Chương 1. Tổng quan về sử dụng thuốc trên phụ nữ có thai và điều trị một số bệnh lý sản phụ khoa thường gặp 1. Đặc điểm dược động học của thuốc ở phụ nữ có thai và ảnh hưởng của thuốc đối với thai nhi 1. Đặc điểm dược động học của thuốc ở phụ nữ có thai Thông thường, chúng ta mong đợi rằng hiệu quả, liều lượng tối ưu và bất kỳ tác dụng có hại ngắn hạn nào của thuốc sẽ được xác định trong giai đoạn thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng của quá trình phát triển thuốc.
Tuy nhiên do phụ nữ có thai là đối tượng loại trừ trong các thử nghiệm lâm sàng do lo ngại về nguy cơ gây quái thai hoặc tác dụng khác đối với thai nhi. Do đó, thông tin an toàn của các thuốc được sử dụng trong thai kỳ thường không đầy đủ. Trong thời kỳ mang thai, thể tích huyết tương của phụ nữ tăng 30-50% và cung lượng tim và mức lọc cầu thận cũng tăng theo tỷ lệ tương tự. Những yếu tố này góp phần làm giảm nồng độ trong máu của một số thuốc (đặc biệt là những thuốc thải trừ qua thận) ở phụ nữ có thai và có thể làm giảm hiệu quả điều trị.
Ngoài ra, có sự gia tăng chất béo trong cơ thể khi mang thai; làm tăng khối lượng phân phối của thuốc tan trong lipid. Nồng độ albumin huyết tương giảm trong thời kỳ mang thai làm tăng thể tích phân phối đối với các thuốc liên kết với protein cao, ví dụ như thuốc chống co giật, ngược lại, các thuốc ở dạng tự do được đào thải ra ngoài nhanh hơn qua thận và gan [3]. Bên cạnh đó, việc sử dụng đồng thời các loại thuốc thông thường khác trong thai kỳ như thuốc kháng axit, sắt và vitamin cũng có thể liên kết và làm mất hoạt tính của một số loại thuốc. Tiêm bắp hấp thu thuốc thường nhanh hơn do tăng lưu lượng máu; giúp tăng cường hấp thu và rút ngắn thời gian khởi phát tác dụng.
Cuối cùng là estrogen và progesterone làm thay đổi hoạt 3 động của enzym gan; có thể làm tăng tích lũy thuốc hoặc giảm thải trừ một số thuốc [18], [31]. Sử dụng thuốc trên đối tượng phụ nữ có thai có các đặc điểm đặc trưng do những thay đổi sinh lý trong thai kỳ ảnh hưởng đáng kể đến dược lực học hoặc dược động học của thuốc [29] (Bảng 1.1 Thay đổi dược động học ở phụ nữ có thai Tăng Giảm Đặc điểm Giải thích lên bớt Trọng lượng cơ thể X Liều lượng phụ thuộc vào trọng lượng Thành phần chất béo X trong cơ thể Tốc độ tháo rỗng dạ dày X Thời gian làm rỗng dạ dày kéo dài Tổng lượng nước cơ thể X Tăng thể tích máu và các thay đổi liên Dịch ngoại bào X quan trong nhiều giá trị xét nghiệm máu Nhịp tim, thể tích tống X máu và cung lượng tim Chức năng thận X Tăng độ thanh thải ở thận Nồng độ albumin và liên Có thể làm thay đổi tính khả dụng sinh X kết với protein lý của một số loại thuốc Tăng hoạt động của CYP2D6. Các thay Hoạt động của enzym gan X* đổi có thể làm thay đổi cơ bản sự chuyển hóa của thuốc. * Con đường CYP450; Xanthine oxidase; N-acetyl transferase 1.
Ảnh hưởng của thuốc đối với thai nhi Các thuốc dùng cho người mẹ khi mang thai có thể ảnh hưởng trực tiếp lên thai nhi do thuốc có thể qua nhau thai vào vòng tuần hoàn của thai, hoặc có thể ảnh hưởng gián tiếp lên thai nhi thông qua ảnh hưởng lên tuần hoàn của người mẹ [3], [38]. An toàn của thuốc được ưu tiên cao nhất trong điều trị cho phụ nữ có thai, vì bất kỳ ảnh hưởng nào đến sự phát triển của thai nhi sẽ không thể hiện rõ ngay lập tức và tác hại sau đó có thể để lại hậu quả bất lợi suốt đời. Thuốc có 4 thể gây tác động trực tiếp lên thai nhi gây tổn thương hoặc phát triển không bình thường dẫn đến dị tật bẩm sinh hoặc tử vong. Đồng thời cũng có thể làm thay đổi chức năng của nhau thai thông thường bằng cách co thắt các mạch máu và làm giảm lượng máu cung cấp oxy và chất dinh dưỡng cho thai nhi từ người mẹ, do đó dẫn đến em bé nhẹ cân và kém phát triển.
Bên cạnh đó, việc sử dụng một số thuốc có thể khiến cơ tử cung của người mẹ co bóp mạnh; gián tiếp làm tổn thương thai nhi do giảm cung cấp máu hoặc gây ra chuyển dạ và sinh non [31]. Thuốc ảnh hưởng đến thai nhi như thế nào phụ thuộc vào giai đoạn phát triển của thai nhi, đặc điểm độc tính và liều lượng của thuốc. Trong đó, liều lượng của thuốc trong cơ thể thai nhi bị ảnh hưởng bởi liều dùng cho người mẹ, sự phân bố của thuốc trong dòng máu mẹ, chức năng nhau thai, tình trạng di truyền và sinh lý của mẹ và thai nhi cũng như việc tiếp xúc với các loại thuốc, hóa chất hoặc các mối nguy môi trường khác. Để thuốc có thể gây quái thai hoặc tác dụng dược lý đối với thai nhi, thuốc phải truyền từ tuần hoàn mẹ sang tuần hoàn thai qua nhau thai bằng cách khuếch tán.
Tốc độ truyền phụ thuộc vào tính chất hóa học, khả năng liên kết với protein, chênh lệch pH, độ hòa tan trong lipid và trọng lượng phân tử của thuốc. Trong thời kỳ mang thai, albumin huyết tương của mẹ giảm trong khi albumin của thai nhi lại tăng lên. Do đó, nồng độ thuốc tự do tăng lên sẽ đi qua nhau thai để đến thai nhi. pH của thai nhi có tính axit cao hơn một chút so với pH của mẹ và do đó các bazơ yếu có nhiều khả năng đi qua nhau thai hơn [21].
Thuốc tan trong lipid vừa phải có thể dễ dàng khuếch tán qua màng nhau. Thuốc có trọng lượng phân tử thấp (<500 g/ mol) khuếch tán tự do qua nhau thai. Thuốc có trọng lượng phân tử cao hơn (từ 500-1000 g/ mol) đi qua ít dễ dàng hơn, trong khi một số thuốc có trọng lượng phân tử cao (>1000 g/ mol) không qua màng nhau thai [31]. Các nhóm thuốc thường dùng trong thai kỳ Trong thời kỳ mang thai, việc sử dụng thuốc cần rất hạn chế song đôi khi là rất cần thiết để điều trị bệnh hoặc điều trị các triệu chứng liên quan đến thai nghén.
Theo nghiên cứu hồi cứu ở Pháp năm 2004 [22] các thuốc thường dùng khi mang thai gồm có Sắt (74,9%), Thuốc dùng cho da liễu (63,0%), Thuốc giảm đau (62,3%), Thuốc tác động lên hệ tiêu hóa (6,4%) Các kết quả nghiên cứu tại Na Uy [15] và tại Hà Lan [12] được thể hiện ở bảng 1. 2 Các nhóm thuốc thường dùng trong thai kỳ STT Nhóm thuốc Nhu cầu khi mang thai Theo nghiên cứu của Engeland và cộng sự tiến hành tại Na Uy từ năm 2004 đến năm 2006 1 nhóm A (đường tiêu hóa và chuyển Tăng trên 50% so với trước hóa) khi mang thai 2 nhóm B (máu và cơ quan tạo máu) Tăng cao khi mang thai 3 nhóm C (hệ thống tim mạch) Gia tăng kê đơn cho PNCT ba tháng giữa và ba tháng cuối 4 nhóm J (thuốc kháng khuẩn) Gia tăng, trong đó 80% được sử dụng nhóm penicilin 5 nhóm D (da liễu), nhóm G (hệ thống Giảm khi người phụ nữ mang sinh dục và hormon giới tính), nhóm H thai (hormon hệ thống trừ hormon sinh dục và insulin), nhóm L (tác nhân chống ung thư và miễn dịch), nhóm M (hệ thống cơ xương khớp), nhóm N (hệ thống thần kinh) và nhóm R (hệ thống hô hấp) 6 STT Nhóm thuốc Nhu cầu khi mang thai Theo nghiên cứu của Bakker và cộng sự tại Hà Lan năm 2006 1 Nhóm thuốc điều trị bệnh mạn tính : Giảm trong khi mang thai (trừ thuốc điều trị đái tháo đường, thuốc thuốc điều trị đái tháo đường có điều trị rối loạn tuyến giáp, thuốc chống xu hướng tăng lên trong quá động kinh, thuốc chống loạn thần, thuốc trình mang thai). chống trầm cảm và thuốc điều trị hen. 2 Nhóm thuốc dùng không thường xuyên Giảm khi mang thai (trừ kháng hoặc dùng trong thời gian ngắn bao sinh toàn thân, giảm số đơn kê gồm: thuốc chống co thắt và kháng kháng sinh trong ba tháng đầu cholinergic; thuốc chống tiêu chảy và thai kỳ và tăng số đơn kê kháng chống viêm, chống nhiễm trùng ruột; sinh trong ba tháng giữa và ba thuốc chống nấm da; thuốc làm mềm và tháng cuối thai kỳ).
bảo vệ da; kháng sinh và hóa trị liệu sử dụng trong da liễu; chế phẩm điều trị mụn trứng cá; kháng sinh toàn thân; thuốc giảm đau, hạ sốt; thuốc giải lo âu; thuốc ngủ và an thần; chống kí sinh trùng và côn trùng; kháng histamin toàn thân; thuốc dùng cho tai, mắt, mũi và họng. 3 Nhóm thuốc liên quan đến thai kì bao Tăng lên trong quá trình mang gồm: antacid, chống nôn, nhuận tràng, thai. Cụ thể acid folic và dẫn các chế phẩm sắt, acid folic và dẫn chất, chất, thuốc chống nôn được kê thuốc chống nhiễm khuẩn và khử trùng nhiều nhất trong ba tháng đầu phụ khoa thai kỳ, các chế phẩm sắt, antacid, kháng khuẩn phụ khoa được kê nhiều trong ba tháng giữa và ba tháng cuối 7 1. Tính an toàn của thuốc sử dụng trên phụ nữ có thai Có nhiều cách phân loại thuốc dùng cho phụ nữ có thai.
Nguyên tắc chung của mọi cách phân loại đều dựa trên nguy cơ đối với thai nhi khi sử dụng cho người mẹ. Có hai cách phân loại thường dùng là hệ thống phân loại của Mỹ [13] và hệ thống phân loại của Úc [37] 1. Hệ thống phân loại của Mỹ Vào năm 1979, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm đã phát triển một hệ thống xác định nguy cơ gây quái thai của thuốc bằng cách xem xét chất lượng dữ liệu từ các nghiên cứu trên động vật và con người. FDA phân loại các loại thuốc khác nhau được sử dụng trong thai kỳ thành năm loại, loại A, B, C, D và X.
Loại A được coi là loại an toàn nhất và loại X tuyệt đối chống chỉ định trong thai kỳ [13] Hầu hết các thông tin về an toàn sử dụng thuốc trong thai kỳ đều bắt nguồn từ các nghiên cứu trên động vật, các nghiên cứu không đối chứng và theo dõi sau khi đưa ra thị trường. Do đó, hệ thống phân loại của FDA có thể nhầm lẫn và khó áp dụng thông tin sẵn có cho các quyết định lâm sàng. Vào tháng 12 năm 2014, FDA đã phản hồi bằng cách yêu cầu loại bỏ các nhóm A, B, C, D, và X khi mang thai khỏi nhãn của tất cả các loại thuốc. Thay vì phân loại, FDA yêu cầu trên nhãn này cung cấp thông tin về thuốc cụ thể theo một định dạng nhất quán.