ĐẶT VẤN ĐỀ Suy thận là một vấn đề quan trọng và đã trở thành gánh nặng kinh tế trên toàn cầu, ước tính có khoảng 5-10 triệu người chết hàng năm vì bệnh thận [48]. Trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận, dược động học của nhiều loại thuốc thay đổi dẫn đến tác dụng ở liều thông thường của những thuốc đó cũng thay đổi [20], [61]. Nhóm bệnh nhân này nếu không được hiệu chỉnh liều thuốc phù hợp có thể gây ra độc tính hoặc giảm hiệu quả điều trị. Ngược lại, hiệu chỉnh liều thuốc phù hợp sẽ giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị, giảm thiểu độc tính và chi phí điều trị [23].
Nghiên cứu của Hassan thực hiện năm 2021 đã chỉ ra tỉ lệ thuốc không được hiệu chỉnh liều phù hợp trên bệnh nhân suy thận lên đến 59,58%, trong đó các thuốc không được hiệu chỉnh liều nhiều nhất là nhóm kháng sinh (meropenem, cefepim, ciprofloxacin) và rosuvastatin [33]. Để giảm thiểu các vấn đề về hiệu chỉnh liều thuốc trên bệnh nhân suy thận, có nhiều giải pháp cần kết hợp song song như: cập nhật kiến thức về sử dụng thuốc, cung cấp các bản tin thông tin về hiệu chỉnh liều của thuốc cho các bác sĩ điều trị hoặc triển khai hoạt động dược lâm sàng (DLS) tại khoa lâm sàng theo Nghị định 131/NĐ-CP. Tuy nhiên, hạn chế nhân lực dược sĩ tại các Bệnh viện rất khó để triển khai hoạt động DLS về hiệu chỉnh liều thuốc trên phạm vi toàn viện từ khâu giám sát (audit) việc kê đơn có cần hiệu chỉnh liều hay không, đến phản hồi (feedback) cho bác sĩ điều trị khi cần cân nhắc lợi ích và nguy cơ dựa trên cá thể hoá đặc điểm mỗi bệnh nhân trong thực hành lâm sàng. Với mục đích tối ưu kê đơn thuốc và cải thiện hiệu quả điều trị bằng thuốc trên lâm sàng, hệ thống hỗ trợ kê đơn điện tử hay còn gọi hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng trên phần mềm kê đơn (CDSS, Clinical Decision Support System) ngày càng được ứng dụng rộng rãi và chứng minh được những lợi ích cho người bệnh cũng như bác sỹ kê đơn [42], [45].
Tại Việt Nam, trong nhưng năm gần đây đã có nhiều bệnh viện đã triển khai tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng vào phần mềm quản lý bệnh viện giúp quản lý tương tác thuốc – thuốc, giới hạn chỉ định của thuốc, liều dùng, và ghi nhận hiệu quả cao Bệnh viện đa khoa khu vực Tây Nam Nghệ An là Bệnh viện đa khoa hạng 2, trực thuộc Sở y tế nghệ An. Kể từ năm 2018, hoạt động dược lâm sàng đã bước đầu 1 được triển khai. Theo đó, hoạt động dược lâm sàng trên bệnh nhân suy thận mới được triển khai bằng bản tin danh mục thuốc cần hiệu chỉnh liều trên lý thuyết từ năm 2022 với sự hỗ trợ, góp ý của các bác sĩ điều trị tại Bệnh viện. Thêm vào đó, nhân lực làm công tác DLS còn hạn chế, do vậy vẫn có sai sót về kê đơn thuốc và liều thuốc cho đối tượng bệnh nhân này.
Ban giám đốc Bệnh viện mong muốn cài đặt được hệ thống hỗ trợ cảnh báo kê đơn kết hợp với vai trò của dược sĩ lâm sàng trong giám sát sử dụng thuốc sẽ là biện pháp tối ưu để giảm thiểu những sai sót trên, hỗ trợ cho bác sĩ ra quyết định phù hợp trên bệnh nhân suy thận. Trên cơ sở đó, nhóm nghiên cứu thực hiện đề tài “Phân tích thực trạng hiệu chỉnh liều thuốc trên bệnh nhân suy thận tại Bệnh viện đa khoa khu vực Tây Nam Nghệ An” được thực hiện với hai mục tiêu: 1. Khảo sát thực trạng về việc hiệu chỉnh liều thuốc trên bệnh nhân suy thận điều trị nội trú tại Bệnh viện đa khoa khu vực Tây Nam Nghệ An năm 2022. Phân tích hiệu quả của hoạt động dược lâm sàng trong hiệu chỉnh liều thuốc trên bệnh nhân suy thận điều trị nội trú tại Bệnh viện đa khoa khu vực Tây Nam Nghệ An.
Tổng quan về hiệu chỉnh liều thuốc trên bệnh nhân suy thận 1. Khái niệm và phân loại suy thận Rối loạn chức năng thận có thể do một số bệnh mắc kèm như đái tháo đường típ 2, tăng huyết áp và các nguyên nhân khác như vi khuẩn, phản ứng miễn dịch không mong muốn, hóa chất, khối u, sỏi thận, tắc nghẽn đường tiết niệu [32]. Dựa trên nguyên nhân gây bệnh và thời gian của bệnh thận, có thể chia thành tổn thương thận cấp (suy thận cấp) và bệnh thận mạn tính (suy thận mạn): Suy thận cấp (AKI): là sự giảm đột ngột chức năng thận bao gồm cả tổn thương cấu trúc và mất chức năng, chủ yếu gây ra bởi sự thay đổi đột ngột cung lượng tim, tổn thương các nhu mô thận do nhiễm trùng hóa chất, hoặc tắc nghẽn đường tiết niệu. Bệnh nhân suy thận cấp có thể tự hồi phục nếu nguyên nhân gây bệnh cơ bản được điều trị [49].
Suy thận mạn (CKD): phát triển trong thời gian dài, được định nghĩa là bất thường về cấu trúc hoặc chức năng thận, tồn tại trên 3 tháng và gây tác động lên sức khỏe [38]. Theo hướng dẫn của KDIGO 2012 và KDOQI 2002, bệnh thận mạn được phân loại theo nguyên nhân, mức lọc cầu thận (GFR) và albumin niệu để hướng dẫn tầm soát, chẩn đoán, xử trí và tiên lượng bệnh. Các giai đoạn của CKD theo mức lọc cầu thận được đưa ra trong Bảng 1. Phân loại bệnh thận mạn theo mức lọc cầu thận Theo GFR* (ml/ Giai đoạn theo Ý nghĩa KDIGO phút/1.73 m2) KDOQI G1 > 90 Bình thường hoặc cao Giai đoạn 1 CKD G2 60 - 89 Giảm nhẹ Giai đoạn 2 CKD G3a 45 - 59 Giảm nhẹ đến trung bình Giai đoạn 3 CKD G3b 30 - 44 Giảm trung bình đến nặng Giai đoạn 3 CKD G4 15 - 29 Giảm nặng Giai đoạn 4 CKD G5 < 15 Suy thận Giai đoạn 5 CKD * GFR được ước tính bằng phương trình EPI-CKD và nồng độ creatinin huyết thanh chuẩn hóa.
Sự thay đổi các thông số dược động học trên bệnh nhân suy thận Sinh khả dụng (F%): Do tổn thương thận, tuần hoàn máu bị ứ trệ và cơ thể bị phù, trạng thái bệnh lý này ảnh hưởng đến sinh khả dụng của các thuốc dùng theo đường tiêm bắp và tiêm dưới da [2]. Với các thuốc đường uống, ảnh hưởng và cơ chế chưa rõ ràng [55]. Thể tích phân bố (Vd): Sự phân bố lại thuốc trong cơ thể có thể xảy ra ở người suy thận. Sự tăng thể tích chất lỏng ở ngoại bào cộng với tăng nồng độ thuốc tự do (có thể do giảm albumin máu, các acid béo trong cơ thể cạnh tranh với thuốc trong liên kết protein huyết tương) dẫn đến tăng Vd của nhiều thuốc [2], [55].
Tuy nhiên, hầu hết các phương pháp hiệu chỉnh liều cho người suy thận đều giả định rằng thể tích phân bổ của thuốc về cơ bản là không thay đổi [55]. Độ thanh thải qua thận (ClR): Tổn thương thận rất ít ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc tại gan, sự ứ trệ các chất chuyển hóa khi suy thận có thể dẫn tới việc tăng bài xuất qua mật, rồi đổ vào ruột, sau đó một phần được thải ra ngoài theo phân, một phần được enzyme glucuronidase của ruột thủy phân, giải phóng thuốc trở lại dạng tự do và tái hấp thu trở lại vào máu. Quá trình này ảnh hưởng đến độ thanh thải thuốc qua thận làm giảm ClR [2]. Thời gian bán thải (t1/2): Do t1/2 tỉ lệ thuận Vd và tỉ lệ nghịch Cl, nên t1/2 tăng khi bị suy thận.
Hậu quả diện tích dưới đường cong (AUC): AUC = F. Khi liều thuốc không đổi, Cl giảm, AUC tăng gây tích lũy thuốc và gây độc tính. Sự thay đổi các thông số dược động học trên bệnh nhân suy thận được tóm tắt trong bảng 1. Sự thay đổi các thông số dược động học trên bệnh nhân suy thận Giai đoạn dược Thông số dược động học Thay đổi thông số động học Sinh khả dụng (F%) Không bị ảnh hưởng Hấp thu Diện tích dưới đường cong Tăng AUC (AUC) Phân bố Thể tích phân bố (Vd) Thường không đổi Độ thanh thải qua thận Giảm độ thanh thải thuốc qua Chuyển hóa, (ClR) thận thải trừ Thời gian bán thải (t1/2) Kéo dài t1/2 của thuốc 4 1.
Căn cứ hiệu chỉnh liều thuốc trên bệnh nhân suy thận Hệ số thanh thải thuốc toàn phần biểu thị khả năng loại bỏ thuốc ra khỏi huyết thanh, huyết tương của tất cả các cơ quan bài xuất trong cơ thể như: gan, thận, phổi, da, nước bọt, tuyến tiết… Tuy nhiên, gan và thận là hai cơ quan chính để chuyển hóa và bài tiết thuốc. Cl toàn phần ~ Cl thận + Cl gan [2]. Nghiên cứu của Kunin và cộng sự [42] đã chỉ ra việc xác định liều chính xác trên bệnh nhân suy thận là rất khó do mối quan hệ giữa chức năng thận và thời gian bán thải của thuốc được biểu diễn dưới đường cong. Sau đó, Dettli và cộng sự [18], [19] đã đề xuất cách để khắc phục khó khăn này bằng việc phân tích mối quan hệ giữa độ thanh thải thuốc với mức lọc cầu thận và được mô tả về mặt toán học.
Trong mô hình này, giả định thuốc nhanh chóng đạt trạng cái cân bằng ở dịch cơ thể và trong mô. Phương trình biểu diễn mối tương quan: Cl toàn bộ = a*GFR + b, trong đó b là Cl ngoài thận ~ Cl gan. Khi bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận, Cl toàn phần sẽ thay đổi, mức độ thay đổi khác nhau tùy thuộc vào con đường thanh thải của thuốc. Trên bệnh nhân suy thận, quan tâm đến những thuốc thải trừ nhiều qua thận ở dạng còn hoạt tính [2].
Khi đó, Cl toàn bộ ~ a*GFR. Như vậy, căn cứ hiệu chỉnh liều là dựa vào mức độ giảm thanh thải thuốc qua thận thông qua đánh giá mức lọc cầu thận, được đề cập ở phần sau. Tầm quan trọng của việc hiệu chỉnh liều thuốc trên bệnh nhân suy thận Do sự thay đổi các thông số dược động học dẫn đến giảm thanh thải thuốc, tăng tích lũy thuốc, liều thuốc không phù hợp là nguyên nhân chính gây ra biến cố bất lợi (ADE) nghiêm trọng ở bệnh nhân suy thận [36], [53]. Trong một nghiên cứu gồm 900 bệnh nhân bị suy thận, Hug và cộng sự phát hiện 90 ADEs có liên quan đến thuốc thải trừ qua thận hoặc thuốc gây độc cho thận bao gồm: 91% (n = 82/90) có thể phòng ngừa được, 51% (n = 46/90) nghiêm trọng và 4,5% (n = 4/90) đe dọa tính mạng [36], [53].
Bệnh nhân cao tuổi có nguy cơ ADE cao hơn do sự suy giảm chức năng thận, liên quan đến tuổi tác và các yếu tố nguy cơ khác như sử dụng đồng thời nhiều thuốc [36], [53].