ĐẶT VẤN ĐỀ Suy thận là một vấn đề sức khỏe quan trọng và gây tốn kém trong thực hành lâm sàng [35]. Đối tượng bệnh nhân suy thận cần được đặc biệt lưu ý do việc sử dụng thuốc, với liều lượng không được hiệu chỉnh phù hợp trên những bệnh nhân này có thể gây ra độc tính hoặc làm giảm hiệu quả điều trị. Ngược lại, hiệu chỉnh liều thuốc phù hợp sẽ giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị, giảm thiểu độc tính và chi phí điều trị [17]. Các nghiên cứu hồi cứu tiến hành tại một số nước trên thế giới đều cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân suy thận không được hiệu chỉnh liều thuốc phù hợp lên đến hơn 50%.
Trong đó, kháng sinh là nhóm thuốc có tần suất không được hiệu chỉnh liều phù hợp cao nhất [8], [11], [18]. Điều này dấy lên quan ngại, do sử dụng kháng sinh là một trong những nguyên nhân phổ biến gây ra các biến cố bất lợi cho bệnh nhân [20]. Trong khi đó, các biến cố bất lợi này có thể phòng tránh được nếu bệnh nhân sử dụng các kháng sinh đã được hiệu chỉnh liều tùy theo chức năng thận [23]. Kháng sinh là nhóm thuốc được sử dụng rất phổ biến trong điều trị, đặc biệt ở một bệnh viện tuyến cuối như Bệnh viện Bạch Mai, nơi có số lượng bệnh nhân rất lớn cùng nhiều chuyên khoa điều trị.
Trên cơ sở đó, đề tài “Phân tích việc hiệu chỉnh liều kháng sinh cho bệnh nhân suy thận tại bệnh viện Bạch Mai” được thực hiện với hai mục tiêu : 1. Đánh giá việc hiệu chỉnh liều kháng sinh cho bệnh nhân suy thận tại bệnh viện Bạch Mai 2. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến việc hiệu chỉnh liều kháng sinh không phù hợp trong mẫu nghiên cứu Chúng tôi hy vọng kết quả đề tài này có thể phản ánh được những đặc điểm của việc hiệu chỉnh liều kháng sinh cho bệnh nhân suy thận tại Bệnh viện Bạch Mai, từ đó, đưa ra những đề xuất nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và an toàn cho bệnh nhân trong thực hành lâm sàng. Đại cương về suy thận 1.
Khái niệm về suy thận Suy thận mạn (CKD) được định nghĩa là những bất thường về cấu trúc hoặc chức năng thận, tồn tại từ 3 tháng trở lên và gây ảnh hưởng đến sức khỏe. Theo hướng dẫn của Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives (KDOQI) năm 2012, suy thận mạn được phân loại dựa theo nguyên nhân, mức lọc cầu thận (GFR) (G1-G5) và albumin niệu (A1-A3) như trong bảng 1. Trong đó, phần màu xanh thể hiện nguy cơ suy thận thấp, nếu không có dấu hiệu nào khác thì bệnh nhân không bị CKD; phần màu vàng thể hiện nguy cơ trung bình; phần màu cam thể hiện nguy cơ cao và phần màu đỏ thể hiện nguy cơ rất cao [24]. Chẩn đoán CKD theo phân loại GFR và albumin niệu Phân loại theo albumin niệu A1 A2 A3 Binh thường Tăng trung Tăng nặng hoặc tăng nhẹ bình < 30mg/g 30-300mg/g >300mg/g <3mg/mmol 3-30mg/mmol >30mg/mmol G1 Bình thường hoặc cao ≥ 90 G2 Suy giảm nhẹ 60-89 GFR(ml/ph/1.73m2 Suy giảm nhẹ tới Phân loại theo G3a 45-59 trung bình Suy giảm trung bình G3b 30-44 tới nặng G4 Suy giảm nặng 15-29 G5 Suy thận <15 2 Suy thận cấp (AKI) là một hội chứng được biểu hiện bằng sự giảm nhanh và đột ngột của mức lọc cầu thận với thể tích nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ kéo dài trên 6 giờ và có nồng độ creatinin huyết thanh tăng thêm 0,5 mg/dl (44µg/l) hoặc tăng trên 50% so với giá trị ban đầu (trên 130µg/l) ở người trước đó có chức năng thận bình thường [36].
Suy thận cấp được chia thành các giai đoạn dựa trên nồng độ creatinin huyết thanh (SCr) và lượng nước tiểu theo phân loại của KDIGO (2012) được trình bày trong bảng 1. Phân loại suy thận cấp theo KDIGO 2012 Giai SCr Lượng nước tiểu đoạn Giai 1,5-1,9 lần so với mức nền hoặc tăng ≥ 0,3 <0,5 ml/kg/h trong 6- đoạn 1 mg/dL 12h Giai 2,0-2,9 lần so với mức nền <0,5 ml/kg/h trong đoạn 2 ≥12h Giai 3,0 lần so với mức nền hoặc tăng ≥ 4,0 mg/dL <0,3 ml/kg/h trong đoạn 3 hoặc bắt đầu phải thay thế thận, ở bệnh nhân ≥24h hoặc vô niệu <18 tuổi, eGFR <35 ml/phút/1,73 m2 trong ≥ 12h Trước đó, năm 2006, Lameire và cộng sự đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán tổn thương thận cấp (suy thận cấp) áp dụng trong các đơn vị cấp cứu, viết tắt là RIFLE (Risk, Injury, and Failure with the outcome classes Loss and End-stage kidney disease). Tiêu chuẩn này được ADQI (Acute Dialysis Quality Initiative group) khuyến cáo áp dụng. Tiêu chuẩn RIFLE có ưu điểm giúp cho chẩn đoán sớm ngay từ khi xuất hiện nguy cơ suy thận cấp hoặc ở giai đoạn sớm tổn thương thận cấp, tương đối đơn giản và dễ áp dụng [5],[49].
Tiêu chuẩn RIFLE không áp dụng cho bệnh nhân đã có bệnh thận mạn tính và những bệnh nhân đã dùng thuốc lợi tiểu trước đó. Các tiêu chí RIFLE sau đó được sửa đổi bởi Acute Kidney Injury Network (AKIN), trong đó, bổ sung thêm mức tăng creatinin 3 huyết thanh tuyệt đối lên 0,3 mg/dL trong định nghĩa AKI, rút ngắn thời gian tăng nồng độ creatinin huyết thanh từ 7 ngày đến không quá 48 giờ và loại bỏ hai tiêu chí về hậu quả [31]. Các tiêu chuẩn RIFLE và AKIN trong chẩn đoán và phân loại AKI được thể hiện trong bảng 1. Các tiêu chuẩn RIFLE và AKIN trong chẩn đoán và phân loại AKI RIFLE Lượng nước tiểu AKIN Nhóm SCr Giai SCr đoạn Nguy cơ Tăng SCr trên 1,5 Lượng nước tiểu Giai Tăng SCr ≥0,3 mg/dL lần hoặc GFR giảm <0,5 ml/kg/h trong đoạn 1 hoặc tăng SCr >150- >25% trong vòng 7 >6h 200% trong vòng 48h ngày Tổn Tăng SCr trên 2 lần Lượng nước tiểu Giai Tăng SCr > 200-300% thương hoặc GFR giảm <0,5ml/kg/h trong đoạn 2 thận cấp >50% >12h Suy thận Tăng SCr trên 3 Lượng nước tiểu Giai Tăng SCr>300% hoặc cấp lần, hoặc SCr> <0,3ml/kg/h trong đoạn 3 SCr>4 mg/dl kèm theo 4mg/dl (355µmol/l) >12h hoặc vô niệu tăng đột ngột trên 0,5 hoặc GFR giảm >12h mg/dL hoặc có thay thế >75% thận Thận mất Cần thay thế thận chức năng >4 tuần Suy thận Cần thay thế cấp thận>3 tháng 1.
Ảnh hưởng của suy giảm chức năng thận đến các quá trình dược động học Thận là cơ quan thải trừ thuốc quan trọng của cơ thể. Phần lớn các thuốc được đào thải qua thận ở dạng không đổi hoặc ở dạng đã chuyển hóa. Cần lưu ý rằng, suy giảm chức năng thận không chỉ làm thay đổi sự bài xuất thuốc qua thận mà còn ảnh hưởng đến cả các quá trình hấp thu, phân bố và chuyển hóa của thuốc trong cơ thể [50]. 4 Hấp thu thuốc Suy giảm chức năng thận dẫn đến ứ trệ tuần hoàn và cơ thể bị phù làm giảm gradient nồng độ của thuốc tại vị trí tiêm.
Điều đó ảnh hưởng tới hấp thu của thuốc sử dụng theo đường tiêm bắp và tiêm dưới da [1] Với các thuốc dùng qua đường uống, hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa thường không được nghiên cứu chi tiết ở bệnh nhân suy thận. Trong các nghiên cứu dược động học lâm sàng, tốc độ và mức độ hấp thu được đánh giá qua thời gian (Tmax) thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết thanh (Cmax). Tmax tăng nhẹ khi dùng một số thuốc theo đường uống cho bệnh nhân suy thận nặng. Tuy nhiên, điều này không đúng với tất cả các loại thuốc và hậu quả lâm sàng trong hầu hết các trường hợp là không đáng kể.
Tmax tăng ở những bệnh nhân này có thể là do việc chậm tháo rỗng dạ dày hoặc chỉ đơn giản do thời gian bán thải của thuốc bị kéo dài [50]. Phân bố thuốc Việc xác định thể tích phân bố rất quan trọng trong những trường hợp cần sử dụng liều nạp cho bệnh nhân để nhanh chóng đạt được nồng độ điều trị trong huyết thanh. Thể tích phân bố của một số thuốc tăng đáng kể ở những bệnh nhân suy thận. Nguyên nhân của tình trạng này có thể do ứ dịch, giảm nồng độ protein huyết tương hoặc thay đổi liên kết của thuốc với mô.
Trong khi đó, thể tích phân bố của một số thuốc như digoxin, pindolol, ethambutol lại giảm ở những bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối, có thể là do thuốc giảm liên kết với các mô [50]. Tỷ lệ liên kết của nhiều thuốc có bản chất acid với protein huyết tương giảm ở bệnh nhân suy thận do giảm nồng độ albumin trong huyết tương, do tích lũy các chất nội sinh gây ra cạnh tranh với thuốc tại vị trí liên kết trên phân tử albumin hoặc do thay đổi cấu trúc vị trí liên kết. Các thuốc có bản chất base có tỷ lệ liên kết với protein thường không bị ảnh hưởng khi sử dụng cho bệnh nhân 5 suy thận. Tuy nhiên, một số thuốc có thể tăng tỷ lệ liên kết với protein (ví dụ: bepridil, disopyramid) do alpha-1-acid glycoprotein tăng nhiều trong những trường hợp ghép thận hoặc bệnh nhân lọc máu [50].
Chuyển hóa thuốc Một số nghiên cứu đã cho thấy suy giảm chức năng thận có thể ảnh hưởng tới cả các enzym chuyển hóa thuốc. Dowling và cộng sự đã sử dụng test thở erythromycin (erythromycin breath test – EBT) để đánh giá hoạt động của CYP3A ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối (ESRD). Kết quả nghiên cứu cho thấy hoạt tính của CYP3A ở bệnh nhân ESRD thấp hơn 28% so với bệnh nhân khỏe mạnh cùng độ tuổi, mặc dù các bệnh nhân này đã được lọc máu đầy đủ [12]. Dreisbach và cộng sự sử dụng phương pháp định lượng, xác định tỷ lệ nồng độ warfarin S/R để đánh giá hoạt tính của CYP2C9 cũng trên bệnh nhân ESRD.
Kết quả nghiên cứu này cho thấy, hoạt động của CY2C9 ở những bệnh nhân này bị suy giảm nhiều hơn so với các enzym chuyển hóa warfarin khác [14]. Thải trừ thuốc Thải trừ thuốc qua thận phụ thuộc vào quá trình lọc qua cầu thận, bài tiết qua ống thận và tái hấp thu. Khi chức năng lọc qua cầu thận bị suy giảm do suy thận, độ thanh thải của các thuốc thải trừ chủ yếu theo cơ chế này sẽ giảm và làm kéo dài thời gian bán thải của thuốc trong máu. Sự bài tiết của các thuốc được thải trừ qua hệ thống vận chuyển tích cực ở ống thận cũng bị giảm đi khi độ thanh thải creatinin giảm [9].
Suy thận có ảnh hưởng lớn đến các thuốc bài xuất qua thận ở dạng còn hoạt tính, đặc biệt ở một số thuốc có độc tính cao và có khoảng điều trị hẹp như kháng sinh aminoglycosid, vancomycin. Suy giảm chức năng thận dẫn đến làm giảm hệ số thanh thải của thuốc, gây tích lũy, kéo dài t1/2, dẫn tới làm tăng tác dụng và độc tính của thuốc [50].