Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. NHỮNG NÉT KHÁI QUÁT VỀ UNG THƢ, BỆNH UNG THƢ VÀ GEN UNG THƢ 1. Ung thƣ và bệnh ung thƣ Ung thư là sự phân chia một cách bất thường của một nhóm tế bào tạo thành những khối u.
Các khối u này là tập hợp các tế bào có quan hệ di truyền với nhau, chúng có khả năng phân chia không kiểm soát. Chính vì thế, thuật ngữ “ung thư” theo nghĩa hẹp được dùng để chỉ những khối u có khả năng xâm lấn các tổ chức mô xung quanh gồm các tế bào bình thường [4]. Để phân biệt giữa khối u lành và khối u ác tính ta dựa vào khả năng xâm lấn của các tế bào bất thường đối với các tế bào xung quanh nó. Nếu là khối u lành, nó chỉ hình thành nên những tổ chức tế bào có khả năng sinh sản bất thường, khi tiếp xúc với mạch máu hay mạch bạch huyết cũng không có khả năng di chuyển tới một vị trí, một mô hay bất kì một cơ quan nào khác [4].
Ngược lại, nếu là khối u ác tính sẽ có thể di chuyển (di căn) tới bất cứ vị trí nào và tiếp tục tăng sinh mạnh ngay tại vị trí mà chúng chuyển tới. Các u di căn có khả năng gây ra những rối loạn cục bộ chức năng của các mô, thậm chí cả các mô liên đới và có thể dẫn đến tử vong. Các khối u thường phát sinh từ một tế bào ban đầu bị biến đổi di truyền nhất định khiến chúng có khả năng tăng sinh mạnh, được gọi là quá trình phát sinh ung thư hay sự phát sinh ung thư. Các khối u thường bắt nguồn từ những u nhỏ lành tính sau đó chuyển sang trạng thái ác tính và di căn.
Các khối u này có xu hướng tích lũy các biến đổi di truyền và tạo nên các đặc tính mới. Sự tích lũy các gen ung thư ở các tế bào khối u chính là nguồn gốc phát sinh ung thư [4]. Bệnh ung thư được dùng để chỉ một nhóm bệnh đa dạng nào đó ở người. Và trong số đó, một vài bệnh chỉ đơn thuần gây nên những biến đổi nhỏ về sinh lí, còn phần lớn là gây ra những rối loạn sinh lí nghiêm trọng.
Các bệnh ung thư phổ biến ở 3 Học viên Khóa 2010 – 2012 Nguyễn Thị Mai LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Luận văn Cao học Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thị Hồng Vân người trưởng thành là các bệnh như ung thư biểu mô (caxinôm), ung thư mô liên kết (sacôm), ung thư bạch huyết và bạch cầu còn gọi là các khối u dạng lỏng [4]. Các bệnh ung thư đều phát sinh do sự biến đổi các gen tạo nên các alen đột biến. Trong thực tế, sự phát sinh các bệnh ung thư lại liên quan đến nhiều nhân tố.
Nhờ những tiến bộ về khoa học kĩ thuật với các công cụ nghiên cứu và phân tích di truyền hiện đại đã dần làm sáng tỏ cơ chế phát sinh ung thư. Đặc biệt, những nghiên cứu trong khoảng 20 năm trở lại đây đã mang lại những kiến thức thiết thực và nhất quán. Những nghiên cứu này đã hình thành nên các nguyên lý di truyền học ung thư. Tuy nhiên, mãi tới đầu thế kỉ XIX ung thư mới thật sự được ghi nhận [4].
Gen ung thƣ (oncogene) Gen ung thư là một dạng đột biến làm tăng nguy cơ ung thư hoặc làm thúc đẩy quá trình phát sinh ung thư. Ngoài ra, gen ung thư cũng có thể được coi như các dạng alen đặc biệt do các gen bình thường xuất hiện các đột biến [4]. Còn gen gây ung thư được coi là một dạng đặc biệt của gen ung thư. Nếu gen ung thư sinh ra bởi đột biến, thì gen gây ung thư chỉ làm thay đổi chứ không làm mất chức năng sản phẩm của protein mà gen đó tạo ra.
Trong quá trình tăng trưởng, các khối u tích lũy dần các gen ung thư. Sự tích lũy này chủ yếu theo ba con đường sau: 1. Sự tích lũy truyền qua các tế bào dòng sinh dục. Sự tích lũy do đột biến tự phát trong tế bào sôma.
Sự tích lũy đột biến do lây nhiễm virut. Trong đó, gen ung thư dòng sinh dục chiếm tỉ lệ nhỏ (từ 0,1 – 10%) nhưng lại rất đáng kể trong các trường hợp gây ung thư ở người [4]. Còn gen ung thư dòng tế bào sôma đươc gọi là các đột biến sôma. Đột biến sôma dùng để chỉ quá trình phát sinh đột biến cũng như sản phẩm do quá trình đột biến đó tạo ra.
4 Học viên Khóa 2010 – 2012 Nguyễn Thị Mai LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Luận văn Cao học Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thị Hồng Vân Cả hai loại đột biến dòng sinh dục và đột biến sôma đều có thể làm biến đổi một gen bình thường tạo nên dạng alen đột biến. Nhưng không phải tất cả mọi đột biến gen đều dẫn đến phát sinh ung thư. Riêng dạng tích lũy gen ung thư trong cơ thể do nhiễm virut thì ít phổ biến hơn và thường giới hạn trong một số bệnh nhất định (ví dụ virut viêm gan B, C gây ung thư gan, virut HPV gây ung thư cổ tử cung.
Ở dạng phát sinh ung thư này, virut đóng vai trò quan trọng. Nó không chỉ là nhân tố truyền gen ung thư mà còn trực tiếp làm biến đổi môi trường mà ở đó các gen ung thư có thể được nhân lên nhanh chóng và được phát tán rộng rãi. NHỮNG HIỂU BIẾT VỀ UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG 1. Lịch sử nghiên cứu ung thƣ đại trực tràng Ung thư đại trực tràng là bệnh lý khá phổ biến trong các bệnh ung thư có liên quan đến hệ tiêu hóa.
Trong đó, ung thư đại trực tràng không polyp di truyền được xem là hội chứng thường gặp nhất khi nhắc đến ung thư đại trực tràng. Vào cuối thế kỉ XIX (năm 1895), ung thư đại trực tràng được phát hiện bởi Aldred Warthin. Theo quan sát của ông trên một gia đình làm thợ may, có rất nhiều người bị chết bởi ung thư đại trực tràng hoặc ung thư nội mạc tử cung [34]. Tuy nhiên, ông chỉ dừng lại ở việc quan sát mà chưa đi sâu vào nghiên cứu những ghi chép của mình nên đặc tính di truyền của hội chứng này chỉ được biết đến sau những công bố của bác sĩ Henry Lynch.
Theo kết quả của ông cho biết, ở các thế hệ đầu, ung thư dạ dày chiếm ưu thế. Càng về sau, ung thư đại tràng xuất hiện càng nhiều hơn. Sự thay đổi này phản ánh những biến đổi của môi trường có liên quan đến từng giai đoạn phát triển của bệnh ung thư cũng như loại ung thư, đồng thời khẳng định, sự biến đổi môi trường là một trong những nhân tố quan trọng dẫn đến ung thư đại tràng [4]. 5 Học viên Khóa 2010 – 2012 Nguyễn Thị Mai LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Luận văn Cao học Người hướng dẫn: TS.
Nguyễn Thị Hồng Vân Hội chứng Lynch được chia thành hội chứng Lynch I và hội chứng Lynch II để phân biệt các gia đình chỉ có ung thư đại tràng với các gia đình có cả ung thư đại tràng lẫn các loại ung thư khác. Ngày nay, người ta cho rằng, các gia đình có các bệnh ung thư liên quan tới ung thư ruột kết đều được coi là HNPCC [17]. Đến năm 1993, một sai hỏng mới và hiếm gặp trong hệ thống gen MMR của một bệnh nhân mắc ung thư ruột kết được phát hiện đã cung cấp một đầu mối quan trọng trong quá trình nghiên cứu ung thư đại trực tràng di truyền. Nghiên cứu được tiến hành trên những đột biến mất đoạn và đột biến khuếch đại gen nhằm chỉ ra các gen ung thư và gen áp chế khối u mới.
Kết quả, đã tìm thấy các biến đổi sôma về độ dài các trình tự lặp lại được biết đến như các vi vệ tinh [19], [36]. Một nghiên cứu khác cũng tìm thấy những biến đổi liên quan đến sự hình thành khối u ở đoạn đầu ruột kết. Gần đây nhất, người ta đang nỗ lực lập bản đồ cho các vùng bị mất tính dị hợp tử LOH và cũng đã phát hiện được các đột biến ở trình tự vi vệ tinh. Nhờ đó người ta đã khám phá ra bản chất di truyền của ung thư đại trực tràng và khẳng định, hội chứng này do một số gen xảy ra các đột biến khác nhau, được di truyền qua các thế hệ và biểu hiện rõ rệt ở một số dòng họ.
Ngoài ra, tính hỗn tạp của các gen gây ung thư ở các bệnh nhân ung thư ruột kết di truyền cũng được biết đến như là một tác nhân gây khó khăn trong chẩn đoán và phát hiện bệnh [20]. Sơ lƣợc về bệnh ung thƣ đại trực tràng Ung thư đại trực tràng là một loại ung thư biểu mô, chiếm 11,5% tổng số các ca ung thư và chiếm tới 15,2% tổng số các trường hợp tử vong vì ung thư. Loại ung thư này thường liên quan đến chế độ ăn uống và lối sống, gặp nhiều ở các nước phát triển, đặc biệt là các nước phương Tây và đang có xu hướng gia tăng ở các nước đang phát triển [4]. Riêng ở Việt Nam, ung thư đại trực tràng là một trong ba loại ung thư phổ biến hay gặp đối với hệ tiêu hóa.
Do đó, ngày càng có nhiều dự án tập trung những nghiên cứu nhằm tìm ra nguyên nhân chủ yếu dẫn đến tình trạng này. Theo thống kê 6 Học viên Khóa 2010 – 2012 Nguyễn Thị Mai LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Luận văn Cao học Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thị Hồng Vân của Hội Ung thư Thành phố Hồ Chí Minh, ung thư đại trực tràng nằm trong số 5 bệnh ung thư có số người mắc cao nhất. Một khảo sát mới nhất về tình trạng ung thư tại Thành phố Hồ Chí Minh cho thấy, ung thư đại trực tràng xếp thứ 4 ở nam giới (sau ung thư gan, phổi, dạ dày) và xếp thứ 3 ở nữ giới (sau ung thư cổ tử cung và ung thư vú).
Hiện nay, y học chưa biết chính xác nguyên nhân gây ung thư đại trực tràng. Tuy nhiên, có những yếu tố dẫn đến nguy cơ chắc chắn làm dễ mắc bệnh hơn tuổi tác. Vì trên 9% bệnh nhân ung thư đại trực tràng là trên 50 tuổi, có tiền sử bị polyp, viêm loét đại tràng và bệnh Crohn (một loại bệnh do hồi tràng – đoạn cuối ruột non bị tổn thương) trong gia đình có người mắc ung thư đại tràng hay đường ruột.