Phân Tích Đặc Điểm Lâm Sàng và Phác Đồ Điều Trị Nhiễm Khuẩn do Klebsiella pneumoniae

Luận văn thạc sĩ phân tích đặc điểm lâm sàng và phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae, cung cấp kiến thức chuyên sâu.

• Tác giả: Trần Nhật Minh
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Hoàng Anh
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược sĩ
• Đề tài: Phân Tích Đặc Điểm Lâm Sàng và Phác Đồ Điều Trị Nhiễm Khuẩn Do Klebsiella pneumoniae
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: Nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae
• 1.1. Đặc điểm vi sinh và khả năng gây bệnh
• 1.2. Cơ chế gây bệnh
• 1.3. Hiện tượng đề kháng kháng sinh và cơ chế đề kháng kháng sinh
• 2. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đối tượng nghiên cứu
• 3.2. Phương pháp nghiên cứu
• 3.3. Thiết kế nghiên cứu
• 3.4. Quy trình thu thập dữ liệu
• 3.5. Chỉ tiêu nghiên cứu
• 3.6. Một số quy ước trong nghiên cứu
• 3.7. Một số tiêu chí đánh giá
• 3.8. Phương pháp xử lý số liệu
• 4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 4.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn do K.pneumoniae tại khoa HSTC
• 4.2. Đặc điểm vi sinh của nhiễm khuẩn do K.pneumoniae trong mẫu nghiên cứu
• 4.3. Đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do K.pneumoniae trong mẫu nghiên cứu
• 4.4. Hiệu quả điều trị
• 4.5. Khảo sát đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn do K.pneumoniae
• 4.6. Đặc điểm vi sinh của nhiễm khuẩn do K.pneumoniae trong mẫu nghiên cứu
• 4.7. Đặc điểm phác đồ kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do K.pneumoniae
• 4.8. Hiệu quả điều trị
• 4.9. Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu
• 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• CÁC PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nhiễm Khuẩn Klebsiella pneumoniae

Nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae là một trong những vấn đề y tế nghiêm trọng hiện nay. Vi khuẩn này thuộc họ Enterobacteriaceae, có khả năng gây ra nhiều loại nhiễm khuẩn khác nhau, từ viêm phổi đến nhiễm khuẩn huyết. Tình trạng đề kháng kháng sinh ngày càng gia tăng, khiến việc điều trị trở nên khó khăn hơn. Việc hiểu rõ về đặc điểm lâm sàng và vi sinh của Klebsiella pneumoniae là rất cần thiết để cải thiện kết quả điều trị.

1.1. Đặc Điểm Vi Sinh Của Klebsiella pneumoniae

Klebsiella pneumoniae là vi khuẩn Gram âm, có khả năng lên men lactose và tạo ra lớp vỏ polysaccharid dày. Điều này giúp vi khuẩn này có khả năng kháng lại hệ miễn dịch của cơ thể. Vi khuẩn thường cư trú ở đường tiêu hóa, da và vòm họng, nhưng có thể gây nhiễm khuẩn nghiêm trọng khi xâm nhập vào cơ thể.

1.2. Tình Hình Nhiễm Khuẩn Tại Bệnh Viện

Tình trạng nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae tại bệnh viện đang gia tăng đáng báo động. Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn này đã tăng lên, đặc biệt là ở những bệnh nhân có sức khỏe yếu. Việc theo dõi và kiểm soát tình hình nhiễm khuẩn là rất quan trọng.

II. Vấn Đề Đề Kháng Kháng Sinh Của Klebsiella pneumoniae

Đề kháng kháng sinh là một trong những thách thức lớn nhất trong điều trị nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae. Vi khuẩn này có khả năng sản sinh ra nhiều loại enzym kháng thuốc, làm giảm hiệu quả của các loại kháng sinh thông thường. Việc hiểu rõ cơ chế đề kháng sẽ giúp các bác sĩ lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp hơn.

2.1. Cơ Chế Đề Kháng Kháng Sinh

Klebsiella pneumoniae có thể sản sinh enzym beta-lactamase, làm phân hủy các kháng sinh beta-lactam. Ngoài ra, vi khuẩn này còn có khả năng giảm tính thấm của màng tế bào, tạo bơm tống thuốc và thay đổi đích tác dụng của kháng sinh, dẫn đến tình trạng đề kháng cao.

2.2. Tình Hình Đề Kháng Tại Việt Nam

Tại Việt Nam, tỷ lệ Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem đang gia tăng nhanh chóng. Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ này đã tăng từ 30% lên hơn 70% trong vài năm qua. Điều này đặt ra thách thức lớn cho các bác sĩ trong việc điều trị nhiễm khuẩn.

III. Phác Đồ Điều Trị Nhiễm Khuẩn Klebsiella pneumoniae

Việc lựa chọn phác đồ điều trị cho nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae cần dựa trên tình trạng đề kháng của vi khuẩn. Các phác đồ điều trị hiện tại bao gồm nhiều loại kháng sinh khác nhau, từ carbapenem đến colistin. Tuy nhiên, việc sử dụng kháng sinh cần phải được cân nhắc kỹ lưỡng để tránh tình trạng kháng thuốc.

3.1. Các Nhóm Kháng Sinh Chính

Các nhóm kháng sinh chính được sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae bao gồm carbapenem, aminoglycosid và colistin. Mỗi nhóm kháng sinh có cơ chế tác dụng khác nhau và cần được lựa chọn dựa trên kết quả kháng sinh đồ.

3.2. Phác Đồ Điều Trị Đề Xuất

Phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem thường bao gồm sự kết hợp của nhiều loại kháng sinh. Việc kết hợp này nhằm tăng cường hiệu quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ kháng thuốc.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Trong Điều Trị Nhiễm Khuẩn

Kết quả nghiên cứu về nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae có thể giúp cải thiện quy trình điều trị tại các bệnh viện. Việc áp dụng các phác đồ điều trị hiệu quả sẽ giúp giảm tỷ lệ tử vong và cải thiện sức khỏe cho bệnh nhân. Các bác sĩ cần thường xuyên cập nhật thông tin về tình hình đề kháng để điều chỉnh phác đồ điều trị kịp thời.

4.1. Kết Quả Nghiên Cứu Tại Bệnh Viện Bạch Mai

Nghiên cứu tại Bệnh viện Bạch Mai cho thấy tỷ lệ nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem đang gia tăng. Kết quả này nhấn mạnh sự cần thiết phải có các biện pháp kiểm soát nhiễm khuẩn hiệu quả.

4.2. Đề Xuất Giải Pháp Cải Thiện

Để cải thiện tình hình nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae, cần có các biện pháp như tăng cường giám sát, đào tạo nhân viên y tế và áp dụng các quy trình kiểm soát nhiễm khuẩn chặt chẽ.

V. Kết Luận Về Nhiễm Khuẩn Klebsiella pneumoniae

Nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae là một thách thức lớn trong y tế hiện đại. Việc hiểu rõ về đặc điểm lâm sàng, vi sinh và phác đồ điều trị là rất cần thiết để cải thiện kết quả điều trị. Cần có sự hợp tác giữa các chuyên gia y tế để tìm ra giải pháp hiệu quả cho vấn đề này.

5.1. Tương Lai Của Nghiên Cứu

Nghiên cứu về Klebsiella pneumoniae cần được tiếp tục để tìm ra các phương pháp điều trị mới và hiệu quả hơn. Việc phát triển các loại kháng sinh mới cũng là một hướng đi quan trọng.

5.2. Tầm Quan Trọng Của Giáo Dục Y Tế

Giáo dục y tế cho nhân viên y tế và cộng đồng về tình trạng nhiễm khuẩn và đề kháng kháng sinh là rất quan trọng. Điều này sẽ giúp nâng cao nhận thức và cải thiện kết quả điều trị.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong thế kỷ 21, sự gia tăng của các chủng vi khuẩn đề kháng kháng sinh đã trở thành một trong những mối đe dọa khẩn cấp đối với y tế công cộng toàn cầu. Năm 2013, Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ (US CDC) đã xếp vi khuẩn đường ruột kháng carbapenem (Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae - CRE) vào nhóm nguy cơ khẩn cấp. Trong nhóm CRE, Klebsiella pneumoniae là căn nguyên vi khuẩn phổ biến nhất được ghi nhận tại nhiều cơ sở y tế trên toàn thế giới cũng như tại Việt Nam.

Bệnh viện Bạch Mai là bệnh viện đa khoa tuyến cuối hạng đặc biệt, nơi tập trung nhiều bệnh nhân nặng với bệnh cảnh phức tạp. Tại Khoa Hồi sức tích cực (HSTC), các báo cáo vi sinh cho thấy tỷ lệ K. pneumoniae đề kháng carbapenem (CR-KP) có xu hướng tăng nhanh từ khoảng 30% vào năm 2014 lên tới hơn 70% vào năm 2017, trong khi carbapenem vốn là nhóm kháng sinh dự trữ quan trọng nhất để điều trị các ca nhiễm khuẩn nặng đe dọa tính mạng. Việc điều trị các ca bệnh này gặp nhiều khó khăn do thiếu các hướng dẫn điều trị chuẩn hóa và tối ưu.

Đề tài "Phân tích đặc điểm lâm sàng, vi sinh và phác đồ điều trị của nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai" do sinh viên Trần Nhật Minh thực hiện năm 2019 nhằm giải quyết 3 mục tiêu cụ thể:

1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai.
2. Khảo sát đặc điểm vi sinh của nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai.
3. Phân tích đặc điểm phác đồ và hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai.

Nghiên cứu được giới hạn trong phạm vi không gian tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai kết hợp với Trung tâm DI & ADR Quốc gia, thu thập dữ liệu trên các bệnh nhân điều trị nội trú trong khoảng thời gian từ ngày 01/01/2018 đến ngày 31/12/2018.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Nghiên cứu được xây dựng trên hệ thống lý thuyết về vi sinh học, dược lý học và các hướng dẫn thực hành lâm sàng:

• Cơ chế đề kháng kháng sinh của K. pneumoniae: Phân loại enzym beta-lactamase và carbapenemase theo hệ thống Ambler (nhóm A: KPC; nhóm B: metallo-beta-lactamase như NDM, VIM, IMP; nhóm D: OXA-48); cơ chế giảm tính thấm qua màng tế bào do đột biến kênh porin kết hợp sinh ESBL/AmpC; cơ chế bơm tống thuốc hệ RND (Resistance-Nodulation-Cell Division) liên quan đến đề kháng tigecyclin; cơ chế thay đổi đích tác dụng qua đột biến methyltransferase 16S rRNA (kháng aminoglycosid), đột biến gyrA/parC (kháng quinolon), đột biến protein S10-30S ribosom (kháng tigecyclin), đột biến enzym MurA (kháng fosfomycin) và biến đổi lipid A của lipopolysaccharid (kháng colistin).
• Mô hình Dược động học/Dược lực học (PK/PD): Tối ưu hóa chế độ liều carbapenem theo thông số $fT > \text{MIC}$ (truyền kéo dài/liều cao); colistin theo $\text{AUC}/\text{MIC}$ và chế độ liều hiệu chỉnh theo Garonzik (2011/2017); aminoglycosid theo $C_{\max}/\text{MIC}$ (đích 8–10); fosfomycin và tigecyclin liều cao trong phác đồ phối hợp.
• Mô hình phác đồ phối hợp: Khung phác đồ đề xuất của Morrill và cộng sự (2015) và Rodriguez-Baño và cộng sự (2018) cho vi khuẩn đường ruột kháng carbapenem.

Phương pháp nghiên cứu thực tế bao gồm:

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, không can thiệp, theo dõi dọc tiến cứu trên bệnh nhân nội trú từ thời điểm phân lập vi khuẩn K. pneumoniae lần đầu đến khi rời khoa hoặc tử vong.
• Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ: Lựa chọn bệnh nhân nhập khoa trong năm 2018 có nuôi cấy dương tính với K. pneumoniae. Loại trừ các trường hợp nằm viện dưới 48 giờ hoặc không có chẩn đoán nhiễm khuẩn mới tại vị trí lấy bệnh phẩm theo tiêu chuẩn CDC/NHSN 2018.
• Quy chuẩn đánh giá vi sinh: Độ nhạy cảm và nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của imipenem, meropenem, amikacin xác định bằng phương pháp E-test theo tiêu chuẩn CLSI 2018; MIC của colistin xác định bằng phương pháp vi pha loãng trong môi trường lỏng (broth microdilution) theo khuyến cáo chung CLSI/EUCAST 2016 và phiên giải điểm gãy nhạy cảm theo EUCAST 2018 ($\le 2,\mu\text{g/mL}$).
• Đánh giá lâm sàng: Chức năng thận tính bằng độ thanh thải creatinin ($Cl_{Cr}$) theo công thức Cockcroft-Gault; mức độ nặng đánh giá bằng thang điểm APACHE II, suy đa tạng bằng SOFA, bệnh mắc kèm bằng chỉ số Charlson.
• Xử lý số liệu: Quản lý và xử lý dữ liệu bằng phần mềm Microsoft Excel 2016 và IBM SPSS Statistics 23. Kiểm định phân phối chuẩn bằng Kolmogorov-Smirnov hoặc Shapiro-Wilk; biểu diễn biến liên tục dưới dạng trung bình $\pm$ độ lệch chuẩn hoặc trung vị (khoảng tứ phân vị IQR), biến phân loại bằng tần số và tỷ lệ phần trăm.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa các kiến thức y dược học về Klebsiella pneumoniae, bao gồm cấu tạo màng tế bào vi khuẩn Gram âm, các yếu tố độc lực (vỏ nhày polysaccharid ức chế thực bào, fimbriae/pili, hệ thống hấp thu sắt), dịch tễ học đề kháng toàn cầu và tại Việt Nam. Tác giả phân tích chuyên sâu 4 cơ chế đề kháng chính (tiết enzym, giảm tính thấm qua porin, bơm tống thuốc, thay đổi đích tác dụng).

Chương này cũng tổng kết dược lý lâm sàng và dữ liệu PK/PD của 5 nhóm kháng sinh chủ chốt trong điều trị CR-KP (carbapenem, colistin, aminoglycosid, tigecyclin, fosfomycin), đồng thời phân tích chi tiết hai phác đồ điều trị kinh điển của Morrill (2015) và Rodriguez-Baño (2018) với ngưỡng MIC carbapenem cắt ngang để ra quyết định điều trị là $8,\mu\text{g/mL}$ và $16,\mu\text{g/mL}$.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 trình bày quy trình chọn mẫu từ 168 bệnh nhân có xét nghiệm vi sinh dương tính với K. pneumoniae, sau khi loại trừ 77 trường hợp (37 ca điều trị $< 48$ giờ và 40 ca định danh tạp nhiễm/định cư không có nhiễm khuẩn mới), thu được 91 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn với 141 mẫu bệnh phẩm.

Chương này quy định rõ các tiêu chí đánh giá lâm sàng, định nghĩa phác đồ kinh nghiệm ($> 48$ giờ trước khi có kết quả vi sinh), phác đồ sau kháng sinh đồ ($> 48$ giờ sau kết quả vi sinh), và bảng phân liều colistin A (liều thông thường theo tờ hướng dẫn) so sánh với liều B (liều hiệu chỉnh theo PK/PD dựa trên mô hình Garonzik 2011).

Bảng: So sánh hai chế độ phân liều Colistin áp dụng trong nghiên cứu

Tiêu chí	Chế độ liều A (Liều thông thường)	Chế độ liều B (Liều hiệu chỉnh PK/PD)
Liều nạp	2 – 5 MUI (phân tầng theo 4 mức cân nặng $\le 40\text{kg}$ đến $> 70\text{kg}$)	4 – 9 MUI (phân tầng chi tiết theo 7 mức cân nặng $\le 30\text{kg}$ đến $> 70\text{kg}$)
Liều duy trì ($Cl_{Cr} > 80-90\text{ mL/ph}$)	2 MUI mỗi 8 giờ	3 MUI mỗi 8 giờ
Liều duy trì suy thận ($Cl_{Cr} < 15-30\text{ mL/ph}$)	2 MUI mỗi 24 giờ ($Cl_{Cr} < 30$)	2 MUI mỗi 12 giờ ($Cl_{Cr}\text{ 15–30}$) / 3 MUI mỗi 24 giờ ($Cl_{Cr} < 15$)
Lọc máu liên tục (CVVH)	2 MUI mỗi 8 giờ	3 MUI mỗi 8 giờ

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 công bố toàn bộ số liệu thu thập được trên 91 bệnh nhân và 141 chủng vi khuẩn qua 4 nhóm dữ liệu chính:

• Đặc điểm lâm sàng: Bệnh nhân có trung vị tuổi là 59,0; tỷ lệ nam giới chiếm 69,2%; điểm APACHE II trung vị 15,0; điểm SOFA trung vị 6,0; điểm Charlson trung vị 1,0. Bệnh nhân có tiền sử nhập viện trong 90 ngày trước đó chiếm 78,0%; tỷ lệ thở máy là 91,2%; lọc máu liên tục chiếm 45,1% và lọc máu ngắt quãng chiếm 24,2%. Nhiễm khuẩn thường gặp nhất là viêm phổi (75,8%) và nhiễm khuẩn huyết (25,3%). Tỷ lệ đồng nhiễm vi khuẩn khác lên tới 58,2%, trong đó Acinetobacter baumannii chiếm đa số (69,8% các ca đồng nhiễm).
• Đặc điểm vi sinh: Bệnh phẩm hô hấp chiếm tỷ lệ cao nhất (66,7%), kế tiếp là máu (12,8%) và dịch ổ bụng (12,1%). Mức độ nhạy cảm của K. pneumoniae với hầu hết các kháng sinh đều $< 30%$, bao gồm cả nhóm carbapenem. Chỉ có aminoglycosid (amikacin nhạy 82,9%) và colistin (nhạy 90,6% theo tiêu chuẩn EUCAST) giữ được tỷ lệ nhạy cảm cao.
• Đặc điểm phác đồ điều trị: Trong điều trị kinh nghiệm, phác đồ dựa trên carbapenem chiếm 38,5%, phác đồ dựa trên colistin chiếm 30,8%. Khi có kết quả kháng sinh đồ, tỷ lệ sử dụng phác đồ dựa trên colistin tăng lên 50,0% (trong đó 80,0% là phối hợp colistin + carbapenem). Đối với các chủng có MIC carbapenem $> 8,\mu\text{g/mL}$, có đến 85,0% bệnh nhân vẫn được bác sĩ duy trì carbapenem trong phác đồ phối hợp. Chế độ liều colistin B chiếm 93,5% tổng số lượt kê đơn.
• Hiệu quả điều trị: Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng đạt 68,5% (61/89 bệnh nhân); tỷ lệ đáp ứng vi sinh đạt 53,3% (24/45 bệnh nhân được cấy lại). Tổng tỷ lệ tử vong hoặc tiên lượng nặng xin về là 41,8%.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 biện giải kết quả nghiên cứu trong mối tương quan với các công bố quốc tế (Kontopidou 2014, Vardakas 2015, Daikos 2014, Qureshi 2012). Tác giả làm rõ các yếu tố nguy cơ nhiễm CR-KP như thở máy xâm lấn kéo dài, tiền sử sử dụng kháng sinh phổ rộng và thời gian nằm tại ICU trung vị 15 ngày.

Tác giả biện luận về cơ sở lâm sàng của việc duy trì phối hợp carbapenem ngay cả khi vi khuẩn đã kháng thuốc trên in vitro: nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ có carbapenem đạt tỷ lệ tử vong thấp hơn nhóm không có carbapenem (37,3% so với 52,4%), và hiệu quả này thể hiện rõ nhất khi MIC của carbapenem $\le 8,\mu\text{g/mL}$ (tỷ lệ tử vong 22,7% so với 47,1% ở nhóm có MIC $> 8,\mu\text{g/mL}$).

---

Kết quả và đóng góp

Kết quả chính kèm số liệu trong văn bản

Bảng: Tổng hợp các chỉ tiêu lâm sàng, vi sinh và điều trị chính (N = 91)

Nhóm chỉ tiêu	Thông số / Phân loại	Giá trị / Tỷ lệ
Nhân khẩu & Mức độ nặng	Tuổi trung vị (IQR) Nam giới Điểm APACHE II trung vị Điểm SOFA trung vị Thở máy xâm lấn	59,0 (46,0 – 67,0) tuổi 63 bệnh nhân (69,2%) 15,0 (11,0 – 21,0) 6,0 (4,0 – 9,0) 83 bệnh nhân (91,2%)
Vị trí nhiễm khuẩn	Viêm phổi Nhiễm khuẩn huyết Nhiễm khuẩn ổ bụng	69 bệnh nhân (75,8%) 23 bệnh nhân (25,3%) 8 bệnh nhân (8,8%)
Vi sinh & Đề kháng	Tỷ lệ nhạy cảm Colistin ($N=85$) Tỷ lệ nhạy cảm Amikacin ($N=70$) Đồng nhiễm vi khuẩn khác	90,6% ($\text{MIC}{50}=0,38;,\text{MIC}{90}=0,5,\mu\text{g/mL}$) 82,9% ($\text{MIC}{50}=6;,\text{MIC}{90}=256,\mu\text{g/mL}$) 53 bệnh nhân (58,2%)
Phác đồ điều trị	Phác đồ dựa trên Colistin sau KSĐ Duy trì Carbapenem khi MIC $> 8,\mu\text{g/mL}$ Sử dụng chế độ liều Colistin B	40/80 bệnh nhân (50,0%) 17/20 bệnh nhân (85,0%) 43/46 lượt kê đơn (93,5%)
Hiệu quả điều trị	Đáp ứng lâm sàng ($N=89$) Đáp ứng vi sinh ($N=45$) Tử vong hoặc nặng xin về	61 bệnh nhân (68,5%) 24 bệnh nhân (53,3%) 38 bệnh nhân (41,8%)

Bảng: Tỷ lệ tử vong phân tầng theo phác đồ Carbapenem và giá trị MIC

Phân nhóm bệnh nhân	Số lượng (n/N)	Tỷ lệ tử vong (%)
Toàn bộ mẫu nghiên cứu	38/91	41,8%
Phác đồ không chứa Carbapenem	11/21	52,4%
Phác đồ có chứa Carbapenem	22/59	37,3%
- Phân nhóm có MIC $\le 8,\mu\text{g/mL}$	5/22	22,7%
- Phân nhóm có MIC $> 8,\mu\text{g/mL}$	8/17	47,1%

Giải pháp và kiến nghị của tác giả

• Áp dụng thường quy các kỹ thuật xác định giá trị MIC định lượng chính xác (như E-test, vi pha loãng canh thang) đối với carbapenem, colistin và aminoglycosid tại các đơn vị hồi sức tích cực để phục vụ phân tầng điều trị.
• Khuyến cáo sử dụng phác đồ phối hợp kháng sinh có chứa carbapenem liều cao, truyền kéo dài khi chủng K. pneumoniae có giá trị $\text{MIC} \le 8,\mu\text{g/mL}$.
• Tối ưu hóa chế độ liều colistin theo mô hình PK/PD (áp dụng liều nạp và hiệu chỉnh liều duy trì theo độ thanh thải creatinin/lọc máu theo phác đồ B) nhằm tránh thất bại điều trị và giảm thiểu nguy cơ phát sinh chủng kháng colistin.
• Cần kiểm soát chặt chẽ các can thiệp xâm lấn (thời gian thở máy, đặt catheter) và quản lý sử dụng kháng sinh phổ rộng để hạn chế áp lực chọn lọc vi khuẩn đa kháng.

Đóng góp của khóa luận

Khóa luận đã cung cấp bức tranh toàn diện và cập nhật về dữ liệu dịch tễ vi sinh, đặc tính phân bố giá trị MIC định lượng của các chủng K. pneumoniae tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai năm 2018. Công trình đã phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh trên lâm sàng thực tế và chứng minh hiệu quả giảm tỷ lệ tử vong của phác đồ phối hợp chứa carbapenem khi MIC ở ngưỡng $\le 8,\mu\text{g/mL}$, tạo cơ sở khoa học cho công tác dược lâm sàng và xây dựng hướng dẫn sử dụng kháng sinh tại chỗ.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Nghiên cứu được thực hiện theo thiết kế mô tả đơn trung tâm tại một khoa lâm sàng duy nhất (Khoa Hồi sức tích cực), cỡ mẫu phân tích còn giới hạn ($N = 91$). Số lượng bệnh nhân được cấy định danh lại để đánh giá đáp ứng vi sinh chưa cao ($45/91$ ca). Nghiên cứu chưa định danh được chính xác các gen mã hóa enzym carbapenemase (KPC, NDM, OXA-48) do giới hạn xét nghiệm sinh học phân tử thường quy.
• Hướng nghiên cứu tiếp: Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn; triển khai các thử nghiệm đánh giá tác dụng hiệp đồng in vitro của các cặp kháng sinh phối hợp; nghiên cứu sâu về độc tính thận của colistin liều cao và tối ưu hóa giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) đối với aminoglycosid và colistin trên bệnh nhân hồi sức.

---

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu chuyên khảo có giá trị cao cho sinh viên ngành Dược (chuyên ngành Dược lâm sàng), sinh viên Y đa khoa, các bác sĩ hồi sức cấp cứu và dược sĩ lâm sàng đang công tác tại các bệnh viện tuyến tỉnh và trung ương.

Các nội dung có giá trị tham khảo nổi bật bao gồm:

• Bảng quy đổi và hướng dẫn chế độ liều colistin theo mô hình PK/PD (Liều nạp và liều duy trì theo chức năng thận/lọc máu).
• Dữ liệu phân bố MIC thực tế của K. pneumoniae và tương quan mức độ nhạy cảm chéo giữa các nhóm kháng sinh dự trữ.
• Phương pháp luận thu thập và đánh giá dữ liệu dược lâm sàng kết hợp vi sinh theo chuẩn mực quốc tế (CLSI, EUCAST, CDC/NHSN).

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân của khóa luận là gì?

Tác giả loại trừ các bệnh nhân có thời gian nằm điều trị tại Khoa Hồi sức tích cực dưới 48 giờ hoặc bệnh nhân không có chẩn đoán nhiễm khuẩn mới tại vị trí lấy bệnh phẩm đầu tiên phân lập K. pneumoniae (được xác định bởi bác sĩ điều trị dựa trên tiêu chí chẩn đoán nhiễm khuẩn của CDC/NHSN 2018).

2. Hai chế độ liều Colistin (Liều A và Liều B) được định nghĩa và phân chia như thế nào?

Liều A là chế độ liều thông thường dựa trên tờ thông tin sản phẩm (liều nạp tối đa 5 MUI cho người $> 70\text{kg}$; duy trì tối đa 2 MUI mỗi 8 giờ). Liều B là chế độ liều hiệu chỉnh theo PK/PD dựa trên công thức Garonzik 2011 (liều nạp tính theo cân nặng lên tới 9 MUI cho người $> 70\text{kg}$; liều duy trì tối đa 3 MUI mỗi 8 giờ cho $Cl_{Cr} > 80\text{ mL/phút}$ và bệnh nhân lọc máu liên tục CVVH).

3. Tỷ lệ phân lập vi khuẩn đồng nhiễm với K. pneumoniae là bao nhiêu và căn nguyên nào chiếm ưu thế?

Tỷ lệ đồng nhiễm vi khuẩn trong mẫu nghiên cứu là 58,2% (53/91 bệnh nhân). Căn nguyên đồng nhiễm phổ biến nhất là Acinetobacter baumannii, chiếm 69,8% (37/53 ca), tiếp theo là Pseudomonas aeruginosa chiếm 18,9% (10/53 ca).

4. Kết quả điều trị thay đổi như thế nào khi phân tầng theo giá trị MIC của Carbapenem?

Ở nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ phối hợp có carbapenem sau khi có kết quả kháng sinh đồ, những trường hợp nhiễm vi khuẩn có $\text{MIC} \le 8,\mu\text{g/mL}$ ghi nhận tỷ lệ tử vong là 22,7% (5/22 ca), thấp hơn rõ rệt so với nhóm có $\text{MIC} > 8,\mu\text{g/mL}$ với tỷ lệ tử vong lên tới 47,1% (8/17 ca).

5. Phương pháp xét nghiệm nào đã được sử dụng để xác định MIC của Colistin và Carbapenem?

Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của imipenem và meropenem được xác định bằng phương pháp E-test theo chuẩn CLSI 2018. MIC của colistin được xác định bằng phương pháp vi pha loãng trong môi trường lỏng (broth microdilution) theo khuyến cáo chung của CLSI/EUCAST 2016 và đánh giá độ nhạy cảm theo tiêu chuẩn EUCAST 2018.

---

Kết luận

Khóa luận của tác giả Trần Nhật Minh đã phản ánh chi tiết thực trạng nhiễm khuẩn nặng do Klebsiella pneumoniae đa kháng và kháng carbapenem tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai năm 2018, trong đó viêm phổi thở máy và nhiễm khuẩn huyết là hai thể bệnh chủ yếu. Kết quả nghiên cứu khẳng định colistin và aminoglycosid là những kháng sinh còn giữ được tỷ lệ nhạy cảm in vitro cao nhất, đồng thời việc ứng dụng chế độ liều colistin hiệu chỉnh theo PK/PD đã được triển khai trên diện rộng. Đặc biệt, nghiên cứu cung cấp bằng chứng thực tiễn về lợi ích của phác đồ phối hợp chứa carbapenem đối với các chủng có giá trị $\text{MIC} \le 8,\mu\text{g/mL}$, đóng góp cơ sở dữ liệu quan trọng cho các quyết định điều trị của bác sĩ và dược sĩ lâm sàng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. Nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae 1. Đặc điểm vi sinh và khả năng gây bệnh Klebsiella pneumoniae là vi khuẩn Gram âm thuộc họ vi khuẩn đường ruột (Enterobacteriaceae). Họ Enterobacteriaceae Vi khuẩn Gram âm có cấu tạo bao gồm một số bộ phận chính: vỏ nhày, thành tế Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.VN bào, màng tế bào, tế bào chất, vùng nhân (thể nhân), lông, pili,.

Khác với các vi khuẩn Gram dương, thành tế bào của vi khuẩn Gram âm có cấu trúc hai lớp rõ rệt: lớp peptidoglycan mỏng bên trong và cách một lớp không gian chu chất là lớp màng ngoài (outer membrane). Lớp màng ngoài có cấu tạo 2 lớp gồm một lớp phospholipid bên trong kết hợp với một lớp lipopolysaccharid bên ngoài đan xen với các phân tử protein và lipoprotein [6]. Cấu trúc thành tế bào của vi khuẩn Gram âm cũng là một trong những yếu tố độc lực và ảnh hưởng tới khả năng đề kháng kháng sinh của vi khuẩn Gram âm. Họ vi khuẩn đường ruột (Enterobacteriaceae) bao gồm các trực khuẩn Gram âm, hiếu khí hoặc kị khí tùy tiện, lên men glucose và các loại đường khác, khử nitrat thành nitrit, có sinh ra men catalase nhưng không có men oxidase.

Đa số các vi khuẩn trong nhóm này có thể di động nhờ lông quanh thân, không sinh nha bào [2], [10]. Những đại diện của họ vi khuẩn này bao gồm: Escherichia coli, Proteus spp. Các vi khuẩn trong họ Enterobacteriaceae gây nhiễm khuẩn phổ biến ở cả cộng đồng và bệnh viện, trên cả những người khỏe mạnh cũng như người đã có sẵn tình trạng bệnh lý. Đa số các chủng vi khuẩn này phân lập được trong khoa vi sinh, từ các chủng phân lập từ nước tiểu, máu, đường hô hấp, khoang màng bụng cho tới dịch não tủy, hoạt dịch và dịch áp xe.

Những nhiễm khuẩn gây ra bởi các vi khuẩn trong họ vi khuẩn đường ruột có thể xảy ra lẻ tẻ hoặc bùng phát thành đợt dịch [2], [10]. Vi khuẩn Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae là một trong ba loài vi khuẩn trong chi Klebsiella có gây bệnh trên người và là nguyên nhân gây ra 70% những ca nhiễm khuẩn do chi này gây ra. Giống như đa số các vi khuẩn trong chi này, K.pneumoniae là vi khuẩn lên men lactose, tạo ra khuẩn lạc độ nhày cao do tạo ra lớp vỏ polysaccharid phong phú, không 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] di động và không sinh nha bào [6], [10].pneumoniae đa số khu trú ở đường tiêu hóa, trên da và vòm họng [60].pneumoniae là căn nguyên chính gây ra nhiễm khuẩn đường tiết niệu, áp xe gan và viêm phổi ở người khỏe mạnh. Tuy nhiên, từ những năm 1970, dịch tễ nhiễm khuẩn gây ra bởi K.pneumoniae thay đổi mạnh mẽ khi vi khuẩn này xuất hiện trong bệnh viện và trở thành nguyên nhân quan trọng của nhiễm khuẩn bệnh viện trên các bệnh nhân có thể trạng suy yếu bởi tình trạng đa bệnh lý [60], [80].

Bên cạnh viêm phổi Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.VN và nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn bệnh viện gây ra bởi K.pneumoniae bao gồm: nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn vết thương, nhiễm khuẩn nội mạc, nhiễm khuẩn đường mật, nhiễm khuẩn ổ bụng và viêm màng não [10], [60]. Cơ chế gây bệnh Vi khuẩn khi xâm nhập, phát triển và nhân lên trong các mô của cơ thể có thể gây ra nhiễm trùng cho cơ thể vật chủ. Khả năng gây bệnh của vi khuẩn thông qua các yếu tố: 1 - Khả năng bám vào tế bào vật chủ; 2 - Khả năng xâm nhập của vi khuẩn; 3 - Độc tố của vi khuẩn; 4 - Các enzym ngoại bào vi khuẩn tiết ra. Độc tố và các enzym ngoại bào của vi khuẩn có thể làm rối loạn cơ chế điều hòa của cơ thể, làm mất cân bằng nội môi, dẫn đến biểu hiện lâm sàng của các triệu chứng cơ năng và thực thể như sốt, ho, đau, sưng tấy, nổi mẩn.

Hậu quả là làm tổn thương tại chỗ hoặc tổn thương hệ thống khi lan tỏa tới hệ bạch huyết hoặc hệ tuần hoàn [6].pneumoniae, yếu tố độc lực chính đã được mô tả trong y văn là nhờ vỏ nhày polysaccharid. Lớp vỏ rất dày này giúp cho K.pneumoniae có khả năng ức chế quá trình thực bào của bạch cầu đa nhân trung tính. Lớp vỏ nhày còn giúp vi khuẩn hạn chế bị tiêu diệt bởi miễn dịch dịch thể, chủ yếu do ức chế việc hoạt hóa bổ thể, đặc biệt là C3b.pneumoniae cũng tạo ra nhiều loại fimbriae/pili giúp cho vi khuẩn bám vào vật chủ [10]. Ngoài ra, hai cơ chế gây bệnh khác của K.pneumoniae cũng được mô tả, bao gồm: (1) Lớp lipopolysaccharid hoạt hóa C3b ở xa màng tế bào, ức chế quá trình hình thành phức hệ tấn công màng tế bào C5b-C9 do đó ngăn cản phá hủy màng tế bào và tiêu diệt vi khuẩn; (2) Cạnh tranh hấp thu sắt với vật chủ [10].

4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Hiện tượng đề kháng kháng sinh và cơ chế đề kháng kháng sinh Hiện tượng K.pneumoniae đề kháng kháng sinh đặc biệt bùng nổ từ năm 1980. Các cơ chế đề kháng kháng sinh của K.pneumoniae được mô tả trong y văn, bao gồm: Sinh enzym phân hủy kháng sinh; giảm tính thấm của kháng sinh; tạo bơm tống thuốc và thay đổi đích tác dụng của kháng sinh [10]. Sinh enzym phân hủy kháng sinh Vi khuẩn K.pneumoniae có khả năng sinh ra enzym beta-lactamase phổ mở rộng Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.

Các ESBL thuộc lớp A theo phân loại của Ambler, được mã hóa bằng gen trên plasmid, có khả năng phân huỷ các penicilin, cephalosporin từ thế hệ 1 tới thế hệ 4 và aztreonam, trừ carbapenem [85]. Không những tạo ra enzym ESBL phân giải các beta-lactam, K.pneumoniae còn tiết ra các carbapenemase, có khả năng phân hủy các kháng sinh carbapenem. Các carbapenemase rơi vào 3 lớp dựa vào cấu trúc phân tử theo Ambler là lớp A, B và D, trong đó lớp A và D sử dụng serine là vị trí hoạt động trong khi lớp B sử dụng ion kẽm để phân hủy cơ chất [44]. Phân loại các carbapenemase theo Ambler được trình bày ở bảng 1.

Phân loại enzym beta-lactamase theo Ambler Lớp Trung tâm Loại enzym Ví dụ Cơ chất hoạt động A Serin Penicilinase SHV-1 Penicilin, cephalosporin phổ hẹp ESBL Các ESBL Các beta-lactam phổ rộng, aztreonam Carbapenemase Các KPC, Penicilin, cephalosporin, IMI cephamycin, carbapenem B Zn Carbapenemase NDM-1, Penicilin, cephalosporin, IMP, VIM, cephamycin, carbapenem C Serin Cephalosporinase AmpC Các cephalosporin. D Serin Carbapenemase OXA-48 Penicilin, cephalosporin, cephamycin, carbapenem 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Những carbapenemase đáng chú ý trong lớp A bao gồm: Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC), GES, IMI, NMC-A, SFC, SME trong đó KPC là loại carbapenem phổ biến nhất trên thế giới. Các KPC có khả năng phân hủy penicilin, cephalosporin, cephamycin, carbapenem, monobactam, và chỉ bị ức chế một phần bởi acid clavulanic, tazobactam, acid boronic, avibactam [60], [85]. Gen mã hóa cho KPC, blaKPC, đều nằm trên plasmid nên có khả năng lây lan dễ dàng trong họ trực khuẩn đường ruột [44].

Các chủng mang gen blaKPC thường tiếp nhận thêm đề kháng với các Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.VN fluoroquinolon, aminoglycosid và trimethoprim-sulfamethoxazol, tạo ra các chủng K.pneumoniae đa kháng [44], [80], [85]. Các enzym lớp B, metallo-beta-lactamase (MBL), mặc dù là một nhóm enzym phức tạp với các cấu trúc amino acid đa dạng, nhưng có chung 3 tính chất đặc trưng: (1) khả năng phân hủy carbapenem, (2) đề kháng với các chất ức chế beta-lactamase, (3) nhạy cảm với các chất chelat (ví dụ: EDTA) do đặc tính cần ion Zn để phân hủy cơ chất [80].pneumoniae, các enzym chủ yếu trong lớp này là NDM, VIM và IMP, trong đó NDM là loại carbapenemase thường gặp nhất [60], [80].pneumoniae có MBL thường kháng với các penicilin, cephalosporin, carbapenem, nhưng còn nhạy với monobactam và không bị ức chế bởi các chất ức chế beta-lactamase hiện có [60], [44]. Các gen mã hóa VIM, IMP, NDM-1 đều được tìm thấy trên nhiều loại plasmid khác nhau. Các vi khuẩn sinh ra carbapenemase NDM-1 thường có thêm các cơ chế đề kháng khác: các beta-lactamase (AmpC, ESBL, carbapenemase khác), có enzym 16S rRNA methyltransferase giúp đề kháng aminoglgycosid, yếu tố quyết định đề kháng quinolon, các enzym thay đổi cấu trúc macrolid và rifampicin [60].

Loại carbapenemase duy nhất của lớp D được tìm thấy trên K.pneumoniae là OXA-48 và các dẫn xuất [60]. OXA-48 chỉ phân hủy hoàn toàn được penicilin phổ hẹp, tác dụng yếu trên carbapenem và không tác dụng trên cephalosporin phổ mở rộng [44], [60], [80], [85]. Gen blaOXA-48 mã hóa OXA-48 nằm trên plasmid, giúp cho enzym này phát tán giữa các vi khuẩn K.pneumoniae và những vi khuẩn đường ruột khác [80]. Bên cạnh ESBL và carbapenemase, K.pneumoniae còn sản xuất ra các enzym phân hủy các kháng sinh khác, trong đó có các enzym phân hủy fosfomycin.

Ít nhất 10 loại enzym biến đổi fosfomycin đã được phát hiện, trong đó các enzym fosA, fosA3, fosA6 đã được tìm thấy trong các chủng K. 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Giảm tính thấm của kháng sinh Hiện tượng đề kháng carbapenem không phải do một mình carbapenemase gây ra. Những chủng vi khuẩn sinh ESBL hoặc AmpC (một cephalosporinase) kết hợp với việc số lượng kênh porin bị giảm đi cũng dẫn tới đề kháng với carbapenem.

Porin là kênh protein ở màng ngoài giúp vận chuyển các chất thân nước vào trong tế bào, bao gồm cả kháng sinh. Khi xuất hiện đột biến, kênh porin bị mất hoặc thiểu năng, dẫn đến ngăn cản sự khuếch tán kháng sinh carbapenem vào màng tế bào vi khuẩn với tốc độ Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại website CANHGIACDUOC.VN chậm đủ để ESBL và AmpC có thể phân hủy được carbapenem [44],[85],. Vi khuẩn giảm số lượng kênh porin cũng gây giảm tính thấm với fluoroquinolon, làm kháng sinh này không thể tiếp cận được các enzym gyrase hoặc topoisomerase IV bên trong tế bào vốn là đích tác dụng của các kháng sinh nhóm fluoroquinolon. Từ đó xuất hiện đề kháng của K.pneumoniae với quinolon [58].

Tạo bơm tống thuốc Vi khuẩn có thể đề kháng với carbapenem thông qua cơ chế hình thành bơm tống thuốc. Nhiều loại bơm tống thuốc có bản chất đa thành phần, vận chuyển tích cực do đó có thể đẩy được nhiều loại kháng sinh khác nhau. Đây cũng là cơ chế đề kháng các nhóm kháng sinh fluoroquinolon, beta-lactam, tetracyclin, aminoglycosid [10], [85]. Bơm tống thuốc RND (resistance-nodulation-cell division) là loại bơm tống thuốc có cấu trúc phức hợp 3 phần: protein màng ngoài, thành phần ở khoang chu chất và protein màng trong.

Các nghiên cứu chỉ ra việc tăng biểu hiện của bơm tống thuốc này có vai trò vận chuyển kháng sinh tigecyclin ra khỏi tế bào, làm giảm nồng độ nội bào của tigecyclin, giúp cho K.