XÁC ĐỊNH VAI TRÒ CỦA HPV VÀ CÁC BIẾN THỂ TRONG UNG THƯ CỔ TỬ CUNG TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

Nghiên cứu vai trò của HPV và các biến thể trong ung thư cổ tử cung tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương. Tìm hiểu sâu hơn về mối liên hệ giữa HPV và ung thư CTC.

• Tác giả: Hoàng Xuân Sơn
• Người hướng dẫn: PGS. Vũ Bá Quyết
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Sản phụ khoa
• Đề tài: Xác Định Vai Trò Của HPV Và Các Biến Thể Trong Ung Thư Cổ Tử Cung Tại Bệnh Viện Phụ Sản Trung Ương
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC HÌNH
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Khái niệm về HPV
• 1.2. Đặc điểm cấu trúc HPV
• 1.3. Chức năng các gen HPV
• 1.4. Dịch tễ học nhiễm HPV
• 1.5. HPV và cơ chế bệnh sinh gây ung thư cổ tử cung
• 1.6. Chẩn đoán nhiễm HPV
• 1.7. Tỷ lệ nhiễm HPV
• 1.7.1. Trên thế giới
• 1.7.2. Tại Việt Nam
• 1.8. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư cổ tử cung
• 1.8.1. Những biểu hiện tổn thương ở cổ tử cung
• 1.8.2. Tổn thương lành tính
• 1.8.3. Các khối u lành tính cổ tử cung
• 1.8.4. Các tổn thương nghi ngờ cổ tử cung
• 1.8.5. Ung thư cổ tử cung
• 1.9. Tỷ lệ mắc ung thư cổ tử cung
• 1.10. Chẩn đoán tiền ung thư và ung thư cổ tử cung
• 1.11. Các yếu liên quan tới ung thư cổ tử cung
• 1.12. Các tuýp HPV và các biến thể trong ung thư cổ tử cung
• 1.13. Các tuýp huyết thanh và phân loại HPV
• 1.14. Các biến thể trong ung thư cổ tử cung
• 1.15. Mối quan hệ giữa các biến thể HPV và sinh bệnh ung thư cổ tử cung
• 1.16. Phân loại biến thể HPV: theo dòng dõi và dòng dõi con
• 1.17. Nhóm alpha-PV ở người với các dòng biến thể
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.4. Phương pháp nghiên cứu
• 2.5. Thiết kế nghiên cứu
• 2.6. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
• 2.7. Cỡ mẫu và kỹ thuật chọn mẫu nghiên cứu
• 2.8. Qui trình nghiên cứu
• 2.9. Biến số, chỉ số nghiên cứu
• 2.10. Phương pháp thu thập số liệu và một số kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu
• 2.11. Tiêu chí chẩn đoán lâm sàng UTCTC
• 2.12. Tiêu chí chẩn đoán cận lâm sàng ung thư cổ tử cung
• 2.13. Nhận định kết quả tế bào học và mô bệnh học
• 2.14. Nhận định kết quả xét nghiệm HPV nguy cơ cao và genotype
• 2.15. Phương pháp xử lí số liệu
• 2.16. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư cổ tử cung
• 3.2. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
• 3.3. Đặc điểm lâm sàng UTCTC
• 3.4. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân UTCTC
• 3.5. Các tuýp HPV và các biến thể trong ung thư cổ tử cung
• 3.6. Genotype của HPV
• 3.7. Mối liên quan giữa các genotype của HPV và các yếu tố nguy cơ
• 3.8. Đặc điểm gen E6, E7 và L1 của HPV16 và HPV18 ở bệnh nhân UTCTC
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu
• 4.2. Tiền sử sản phụ khoa
• 4.3. Lý do vào viện của đối tượng nghiên cứu
• 4.4. Phân bố giai đoạn UTCTC
• 4.5. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu
• 4.6. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu
• 4.7. Đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu
• 4.8. Xác định các tuýp HPV và các biến thể trong ung thư cổ tử cung
• 4.9. Các tuýp và phân bố các tuýp HPV của đối tượng nghiên cứu
• 4.10. Mối liên quan giữa các genotype của HPV và các yếu tố nguy cơ
• 4.11. Đặc điểm gen E6, E7 và L1 của HPV 16 và HPV 18
• 4.12. Những hạn chế của đề tài nghiên cứu
• NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
• DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên cứu Vai trò của HPV trong Ung thư CTC

Ung thư cổ tử cung (UTCTC) là một vấn đề sức khỏe toàn cầu, đặc biệt ở phụ nữ. HPV (Human Papillomavirus) được xác định là nguyên nhân chính gây ra bệnh này. Nghiên cứu tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương tập trung vào việc làm sáng tỏ vai trò của HPV và các biến thể HPV trong sự phát triển của UTCTC. Việc hiểu rõ các chủng HPV phổ biến và cách chúng ảnh hưởng đến tế bào cổ tử cung là rất quan trọng để phát triển các phương pháp tầm soát và điều trị hiệu quả hơn. Nghiên cứu này có ý nghĩa lớn trong việc cải thiện sức khỏe phụ nữ và giảm tỷ lệ mắc UTCTC tại Việt Nam. Dữ liệu dịch tễ học cho thấy nhiễm trùng dai dẳng với HPV nguy cơ cao (HPV16 và HPV18) có thể dẫn đến tăng sản không điển hình và UTCTC.13-16

1.1. Tầm quan trọng của việc nghiên cứu biến thể HPV

Nghiên cứu về biến thể HPV rất quan trọng vì các biến thể khác nhau có thể có khả năng gây ung thư khác nhau. Xác định các biến thể phổ biến tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương giúp các bác sĩ có thể dự đoán nguy cơ mắc UTCTC và đưa ra các biện pháp phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị phù hợp. Việc giải trình tự gen HPV giúp xác định rõ hơn các biến thể và mối liên quan của chúng với các giai đoạn phát triển của UTCTC.

1.2. Mục tiêu của nghiên cứu tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương

Nghiên cứu này tập trung vào việc mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của UTCTC tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương. Đồng thời, nó xác định các loại HPV và biến thể HPV hiện diện trong các mẫu bệnh phẩm. Kết quả này có thể giúp cải thiện các chiến lược tầm soát và điều trị UTCTC, đặc biệt là trong bối cảnh cụ thể của Việt Nam. Nghiên cứu cũng hướng đến cung cấp thêm các dữ liệu về phân nhóm và dưới nhóm của HPV16 và 18, E6, E7 và L1 ở tế bào UTCTC.

II. Thách thức HPV và Ung thư Cổ tử cung tại Việt Nam

Mặc dù có các chương trình tầm soát và tiêm phòng HPV, UTCTC vẫn là một vấn đề sức khỏe đáng lo ngại tại Việt Nam. Tỷ lệ mắc bệnh còn cao và có xu hướng gia tăng. Việc tiếp cận các dịch vụ tầm soát và tiêm phòng còn hạn chế ở một số vùng. Bên cạnh đó, kiến thức về HPV và UTCTC còn hạn chế trong cộng đồng. Nghiên cứu tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương giúp xác định các yếu tố nguy cơ và các chủng HPV phổ biến, từ đó có thể xây dựng các chương trình phòng ngừa và tầm soát hiệu quả hơn. Theo Nguyễn Thị Phương Mai nghiên cứu 188 bệnh nhân ung thư CTC thì tỷ lệ nhiễm HPV là 89,4%.

2.1. Rào cản trong tầm soát và phòng ngừa UTCTC

Một số rào cản chính bao gồm chi phí xét nghiệm HPV, thiếu kiến thức về lợi ích của việc tầm soát, và sự e ngại khi đến khám bệnh. Việc cải thiện nhận thức cộng đồng và tăng cường khả năng tiếp cận các dịch vụ y tế là rất quan trọng để giảm tỷ lệ mắc UTCTC. Các chương trình giáo dục sức khỏe cần tập trung vào việc giải thích rõ ràng về HPV, cách lây truyền và tầm quan trọng của việc tiêm phòng.

2.2. Sự cần thiết của nghiên cứu về các yếu tố nguy cơ

Nghiên cứu về các yếu tố nguy cơ như quan hệ tình dục sớm, nhiều bạn tình, hút thuốc lá và suy giảm miễn dịch có thể giúp xác định những người có nguy cơ cao mắc UTCTC. Từ đó, có thể tập trung các nguồn lực để tầm soát và điều trị cho những đối tượng này. Ngoài ra, cần nghiên cứu sâu hơn về mối liên hệ giữa các yếu tố di truyền và nguy cơ mắc UTCTC.

III. Phương pháp PCR Xác định chính xác HPV và biến thể

Phương pháp PCR (Polymerase Chain Reaction) là một công cụ mạnh mẽ để phát hiện và xác định các loại HPV và biến thể HPV. PCR cho phép nhân bản một đoạn DNA cụ thể, giúp các nhà nghiên cứu có thể phân tích và xác định các chủng HPV khác nhau. Việc sử dụng PCR trong nghiên cứu tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương giúp đảm bảo độ chính xác cao trong việc xác định các chủng HPV liên quan đến UTCTC. Chẩn đoán HPV bằng PCR là phương pháp tin cậy để phát hiện nhiễm HPV và các tuýp nguy cơ cao có thể gây ra UTCTC.

3.1. Ưu điểm của phương pháp PCR trong nghiên cứu HPV

Phương pháp PCR có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, cho phép phát hiện các chủng HPV ngay cả khi chúng có mặt với số lượng rất nhỏ. PCR cũng có thể được sử dụng để xác định nhiều chủng HPV cùng một lúc, giúp tiết kiệm thời gian và chi phí. Ngoài ra, PCR có thể được sử dụng trên nhiều loại mẫu bệnh phẩm khác nhau, bao gồm tế bào cổ tử cung và mô sinh thiết.

3.2. Ứng dụng của PCR trong chẩn đoán lâm sàng UTCTC

Trong chẩn đoán lâm sàng, PCR có thể được sử dụng để xác định xem một phụ nữ có bị nhiễm HPV hay không, và nếu có, thì chủng HPV nào. Thông tin này có thể giúp bác sĩ đưa ra quyết định về việc tầm soát và điều trị UTCTC. PCR cũng có thể được sử dụng để theo dõi hiệu quả điều trị UTCTC và phát hiện tái phát.

IV. Giải trình tự gen HPV Bí quyết phát hiện đột biến liên quan

Giải trình tự gen HPV là một phương pháp tiên tiến cho phép xác định trình tự nucleotide của bộ gen HPV. Thông qua giải trình tự gen, các nhà nghiên cứu có thể phát hiện các đột biến gen HPV và các biến thể HPV khác nhau. Nghiên cứu tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương sử dụng giải trình tự gen để xác định các đột biến và biến thể HPV liên quan đến UTCTC, từ đó có thể hiểu rõ hơn về cơ chế gây bệnh và phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả hơn. Tế bào UTCTC do HPV sinh ra chủ yếu qua gen trung gian E6, E7 và L1.

4.1. Tầm quan trọng của việc phân tích đột biến gen E6 E7 L1

Các gen E6, E7 và L1 đóng vai trò quan trọng trong quá trình gây ung thư của HPV. Các đột biến trong các gen này có thể ảnh hưởng đến khả năng gây ung thư của HPV. Việc phân tích các đột biến trong các gen này có thể giúp xác định các biến thể HPV có nguy cơ gây UTCTC cao hơn.

4.2. Kết quả giải trình tự gen HPV giúp ích gì cho điều trị

Kết quả giải trình tự gen HPV có thể giúp các bác sĩ lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp cho từng bệnh nhân. Ví dụ, một số biến thể HPV có thể đáp ứng tốt hơn với một số loại thuốc nhất định. Thông tin này có thể giúp cải thiện hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ.

V. Ứng dụng Tầm soát HPV cải thiện tiên lượng UTCTC ra sao

Tầm soát ung thư cổ tử cung đóng vai trò quan trọng trong việc phát hiện sớm các tổn thương tiền ung thư và ung thư giai đoạn sớm. Việc tầm soát thường bao gồm xét nghiệm tế bào học cổ tử cung (Pap smear) và xét nghiệm HPV. Nghiên cứu tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tầm soát thường xuyên để cải thiện tiên lượng ung thư cổ tử cung. Điều trị CIN cho phép khỏi bệnh hoàn toàn và bảo tồn được chức năng sinh sản.

5.1. Lợi ích của việc kết hợp Pap smear và xét nghiệm HPV

Việc kết hợp cả hai xét nghiệm giúp tăng độ nhạy và độ đặc hiệu của việc tầm soát. Xét nghiệm HPV có thể phát hiện HPV trước khi có bất kỳ thay đổi tế bào nào, trong khi Pap smear có thể phát hiện các tế bào bất thường. Việc kết hợp hai xét nghiệm giúp phát hiện UTCTC sớm hơn và cải thiện tiên lượng.

5.2. Ảnh hưởng của tầm soát thường xuyên đến tỷ lệ tử vong UTCTC

Tầm soát thường xuyên giúp phát hiện UTCTC ở giai đoạn sớm, khi bệnh có thể được điều trị hiệu quả hơn. Điều này dẫn đến cải thiện tiên lượng và giảm tỷ lệ tử vong do UTCTC. Các chương trình tầm soát quốc gia nên được triển khai rộng rãi để đảm bảo rằng tất cả phụ nữ đều có cơ hội được tầm soát UTCTC.

VI. Tương lai Nghiên cứu HPV mở ra hướng điều trị ung thư CTC

Nghiên cứu về HPV và biến thể HPV đang mở ra những hướng điều trị mới cho UTCTC. Các nhà khoa học đang nghiên cứu các loại thuốc mới có thể nhắm mục tiêu trực tiếp vào HPV và các tế bào ung thư do HPV gây ra. Nghiên cứu tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương đóng góp vào sự hiểu biết sâu sắc hơn về HPV và mở đường cho các phương pháp điều trị UTCTC hiệu quả hơn trong tương lai.

6.1. Triển vọng của liệu pháp nhắm mục tiêu vào HPV

Liệu pháp nhắm mục tiêu vào HPV có tiềm năng điều trị UTCTC mà không gây ra nhiều tác dụng phụ như các phương pháp điều trị truyền thống như hóa trị và xạ trị. Các loại thuốc mới đang được phát triển có thể ức chế sự nhân lên của HPV hoặc tiêu diệt các tế bào ung thư do HPV gây ra.

6.2. Vai trò của vaccine HPV trong tương lai phòng ngừa UTCTC

Vaccine HPV đã chứng minh hiệu quả trong việc phòng ngừa nhiễm HPV và giảm nguy cơ mắc UTCTC. Việc tiêm phòng HPV cho trẻ em gái và trẻ em trai có thể giúp giảm đáng kể tỷ lệ mắc UTCTC trong tương lai. Các nghiên cứu tiếp tục được tiến hành để cải thiện hiệu quả của vaccine HPV và mở rộng phạm vi bảo vệ chống lại các chủng HPV khác nhau.

Trích đoạn nội dung tài liệu

mở đầu tiên trong chuỗi gen của HPV và là một trong các protein gây ung thư chính của HPV. Ba chức năng chính của gen E6 cũng là ba chức năng rất nguy hiểm đối với tế bào vật chủ: + Protein E6 của HPV nhóm “nguy cơ cao” liên kết hoặc không liên kết với protein E7 gây kích thích tế bào chủ phân chia mạnh mẽ và sự phân chia này là mãi mãi, gây bất tử hóa tế bào. Protein E6 có khả năng gây quá sản bằng cách ức chế chu kỳ nghỉ của vòng tế bào do sự phá hủy DNA và gây thúc đẩy sự tiến triển của tế bào. Khả năng gây ung thư của E6 được điều hòa bởi khả năng hoạt động như giá đỡ và điều hòa tương tác protein với protein.

Một số tương tác protein mà được mã hóa trên chuỗi E6 gồm: p53, protein liên quan đến E6 (E6AP), protein gắn với E6 (E6BP), c-myc, p300/CBP, paxillin, protein PDZ, yếu tố điều hòa interferon 3 và đồng phần của Bcl-2 (Bak). 7 + Tương tác với p53 thông qua sự liên kết giữa E6 với E6AP bằng liên kết phối tử, tạo ra thoái triển của p53 (yếu tố giải mã và ức chế ung thư, có vai trò điều hòa chính hoạt động ức chế tổng hợp DNA thông qua chu kỳ nghỉ của vòng tế bào).37 Bình thường, khi có tín hiệu phá hủy tế bào hoặc có sự nhân lên sai của DNA, gen ức chế ung thư p53 được hoạt hóa sẽ chuyển vòng tế bào sang chu kỳ nghỉ hoặc gây chết tế bào theo chương trình (apotosis) thông qua hoạt động giải mã của gen. Hơn nữa, E6 còn có khả năng gắn kết với protein PDZ dẫn đến sự thoái triển của protein PDZ, một protein được bảo tồn trong quá trình tiến hóa, cần thiết cho sự phát triển, kết dính, tăng sinh, biệt hóa và duy trì chu kỳ sống của tế bào. Liên kết với gen ras trong quá trình bất tử hóa tế bào và kích thích sự phát triển của NIH 3T3, đồng thời hoạt hóa promoter E2 của Adenovirus.38-40  Chức năng gen E7: Protein E7 được mã hóa từ gen E7 gồm 98 acid amin, tuy nhỏ hơn protein E6 nhưng cũng có vai trò không kém phần quan trọng trong cơ chế gây ung thư ở tế bào chủ.

Hoạt động chức năng của E7 trong cơ chế gây ung thư do: + Protein E7 có vùng bảo tồn đầu tận cùng N và có địa điểm (domain) gắn Kẽm ở đầu C giúp liên kết chặt chẽ hơn với E6, hỗ trợ nhau trong cơ chế gây bất tử hóa tế bào. + E7 chứa motif gắn protein pocket (LXCXE) giúp E7 gắn kết với các gen ức chế khối u (như pRb) hoặc gắn với 2 protein pocket khác là p107 và p130 làm giải phóng một số lượng lớn yếu tố phiên mã E2F tự do, kích thích quá trình phiên mã, kéo dài tuổi thọ tế bào. Protein E7 của HPV nhóm “nguy cơ cao” cũng như của nhóm “nguy cơ thấp” đều có khả năng gắn kết với protein pocket. Tuy nhiên, sự ưu tiên gắn kết của protein E7 với protein pocket khác nhau giữa hai nhóm HPV.

Ái lực 8 liên kết này ở những tuýp “nguy cơ cao” cao gấp 10 lần so với ở những tuýp “nguy cơ thấp”. Thông thường, pRb bị thủy phân sớm ở chu kỳ của tế bào. Ở giai đoạn phosphorin hóa, pRb ngắn với yếu tố sao chép E2F/DP (phức hợp hoạt hóa sao chép điều khiển sự bộc lộ các gen ở giai đoạn S) gây ức chế quá trình hoạt hóa phức hợp sao chép. Sang giai đoạn G1 muộn, pRb được phosphorine hóa bởi phức hợp cyclin/cdk, giải phóng phức hợp E2E/DP do đó các gen thúc đẩy giai đoạn S được hoạt hóa và giải mã.

Trong trường hợp nhiễm HPV, sự bộc lộ gen E7 không cần quá trình phosphorine hóa pRb để hoạt hóa phức hợp sao chép E2F/DP. Sự kết hợp của E7 với pRb đã được khử phosphorin dẫn đến giải phóng phức hợp E2F/DP từ pRb và hoạt hóa tiếp theo của phức hợp E2F. Do đó, sự bất hoạt E7 của pRb tạo điều kiện cho HPV có khả năng vượt quả sự ức chế pRb trong chu kỳ tế bào.26,37,41-44  Chức năng gen L1 và L2 L1 và L2 là hai vùng gen cấu trúc còn gọi là vùng gen mã hóa muộn cho protein vỏ capsid chính và phụ. Trên kính hiển vi điện tử, vỏ capsid của HPV chứa 72 capsomere có cấu trúc vòng bảy cạnh trên hàng rào dạng lưới 10 icosahedral T=7 với kích thước đường kính khoảng 55nm.

Gen L1 là vùng bảo tồn nhất của vi rút và được dùng để phát hiện cũng như trong phân loại Papillomavirus. Thành phần của vỏ capsid vi rút gồm protein capsid chính L1, và capsid phụ L2. Khi chỉ gen L1 bộc lộ, có thể hình thành các hạt giả vi rút hoặc phân tử giống vi rút (Virus like particles, VLPs), các thành phần này khó phân biệt với vi rút thực sự và đóng vai trò quyết định trong sản xuất vi rút, sản xuất vắc xin. Nếu L2 bộc lộ cùng với L1, nó cũng góp phần tạo ra VLPs, nhưng L2 không cần thiết cho việc hình thành vỏ capsid.

L1 và L2 bộc lộ đặc 9 hiệu trong hầu hết lớp ngoài cùng của tế bào sừng (nơi giải phóng các vi rút mới được hình thành). Mặc dù L2 không đặc biệt cần thiết cho việc hình thành vỏ capsid nhưng có vai trò quan trọng trong chu kỳ sống và trong quá trình xâm nhập của vi rút do L2 có khả năng tạo sự gắn kết giữa thụ thể bề mặt tế bào với actin và với PML, cần thiết cho giai đoạn đầu của quá trình xâm nhiễm. Dịch tễ học nhiễm HPV HPV có ái tính mạnh với biểu mô và nhiễm chọn lọc sang các tế bào biểu mô da và niêm mạc nhưng không gây tình trạng nhiễm vi rút cũng như phá hủy tế bào. Hạt vi rút xâm nhập qua lớp biểu mô thông qua nhiều tổn thương rất nhỏ và lây qua lớp tế bào đáy có khả năng phân chia tế bào.

Nhiễm HPV thường xảy ra qua tiếp xúc trực tiếp ở da và niêm mạc. Tổn thương do HPV thường lành tự nhiên do cơ chế miễn dịch của cơ thể (thường là miễn dịch thông qua trung gian tế bào).3,45 HPV có thể tồn tại ở tế bào trong khoảng thời gian nhất định và có thể có biểu hiện bệnh hoặc không. Bởi vì trong quá trình biểu hiện gen và trong quá trình nhân bản mạnh của vi rút đã xảy ra hiện tượng đứt gãy đoạn gen E2 và gen E6.32,45 Có nhiều cơ chế giải thích sự lẩn trốn của HPV khỏi đáp ứng miễn dịch của vật chủ, gây nhiễm dai dẳng HPV dẫn đến sự biến đổi tế bào. E6 và E7 của HPV nhóm “nguy cơ cao” làm cơ thể suy giảm khả năng sản xuất interferon, cytokine, ức chế đáp ứng miễn dịch tự nhiên tiêu diệt vi rút và điều hòa miễn dịch.

Gen E6 có khả năng gắn vào yếu tố 3 điều hòa interferon (IRF-3) gây ức chế chức năng hoạt hóa của yếu tố này. Đồng thời, gen E7 phản ứng với IRF-1 gây ức chế sự sao chép đối với yếu tố thúc đẩy IFN-1. Mặc dù HPV có khả năng lẩn trốn khỏi cơ chế đáp ứng bảo vệ của cơ thể vật chủ, nhưng hầu hết các trường hợp nhiễm HPV diễn ra ngắn và tổn thương có thể tự hết trong vòng 1 năm hoặc dưới tác động của đáp ứng của hệ miễn dịch 10 cơ thể. Khoảng 91% HPV bị loại bỏ tự nhiên trong năm đầu sau nhiễm, và 70% xảy ra trong năm thứ hai.

Tuy nhiên, một tỷ lệ nhỏ HPV có thể tồn tại dai dẳng ở lớp tế bào đáy và là nguyên nhân dẫn đến sự biến đổi tế bào. HPV và cơ chế bệnh sinh gây ung thư cổ tử cung Có khoảng 40 tuýp HPV lây qua đường sinh dục được phân làm 02 nhóm theo nguy cơ gây UTCTC. Theo Munoz và cộng sự (2003) tổng hợp các nghiên cứu ở 9 quốc gia đã chứng minh được các tuýp gây nguy cơ cao UTCTC là: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59; trong đó HPV16, 18 gây 70% UTCTC. Nhóm nguy cơ thấp: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 45, 53, 54, 55, 66; trong đó HPV6, 11 thường gây các tổn thương nhú lành tính.3 Cơ chế bệnh sinh: Trong các trường hợp nhiễm trùng tồn tại dai dẳng do HPV nguy cơ cao, gen của HPV có thể tích hợp vào bộ gen vật chủ, dẫn đến sự cắt bỏ các gen không cần thiết, có tác dụng điều hòa của vi rút như gen E2, E4, E5, L1 và L2.

Do E2 mã hóa protein ức chế chuyển mã của E6 và E7, E2 mất đi làm cho E6 và E7 trở thành các protein được giải mã chính trong tế bào bị nhiễm. Các protein E6 và E7 làm bất hoạt các gen ức chế khối u p53 và retinoblastoma (Rb) và phá vỡ điều hòa chu trình tế bào. Từ đó các tế bào bị nhiễm HPV nguy cơ cao tạo ra sự mất ổn định bộ gen, có thể dẫn đến sự tiến triển thành ung thư.7,16,27,47 Phần lớn HPV nhiễm vào cơ thể sẽ bị tiêu diệt sau 1 thời gian vài tháng. Chỉ còn lại số ít nhiễm tiềm ẩn có khả năng gây UTCTC.

Khi bị nhiễm, HPV sẽ bám vào bề mặt tế bào biểu mô vẩy và biểu mô trụ của lớp đáy, sau đó HPV sẽ nhân lên gây tổn thương da và niêm mạc sau thời kỳ nung bệnh từ 4-8 tuần. Các tổn thương qua khoảng 3-4 tháng nữa và không lây nhiễm lớp tế bào sâu hơn. HPV tồn tại lâu dài và gây ra những rối loạn sinh sản tế bào, gây tổn thương từ nhẹ đến trung bình rồi nặng và cuối cùng dẫn đến UTCTC. 11 Khi tế bào bất thường chiếm toàn bộ các lớp của biểu mô vảy, gọi là loạn sản nặng, ung thư tại chỗ, sẽ có khả năng phát triển rộng khỏi màng đáy để tấn công vào các lớp sâu hơn, gây xâm lấn tạo nên UTCTC giai đoạn xâm lấn.

Khoảng thời gian cho sự tiến triển thành UTCTC khi tổn thương tại chỗ CTC vào khoảng 10-20 năm. Đây chính là khoảng thời gian thuận lợi cho sàng lọc UTCTC. Nếu phát hiện sớm giai đoạn này có thể điều trị được khỏi hoàn toàn (Hình 1. Quá trình tổn thương tế bào ở cổ tử cung do HPV gây ra 1.

Chẩn đoán nhiễm HPV - Lâm sàng: + Ra khí hư hoặc không + Có u nhú ở bộ phận sinh dục - Cận lâm sàng: + Soi cổ tử cung: * Tổn thương hình khảm. * Tổn thương nhú sùi giữa là mạch máu. + Mô bệnh học: Hình ảnh tổn thương trên mô bệnh học của nhiễm HPV là các condylom. Có 3 loại condylom: 12 * Condylom phẳng.

* Condylom nhọn đỉnh. * Condylom đảo ngược hay u nhú đảo ngược.