ĐẶT VẤN ĐỀ Việc xác nhận Helicobacter pylori (H. pylori) là nguyên nhân của bệnh loét dạ dày tá tràng đã tạo ra một sự thay đổi lớn [150]. Từ một bệnh được cho là rối loạn tâm thể, viêm dạ dày và loét dạ dày tá tràng được xác định là bệnh nhiễm trùng và chữa được bằng kháng sinh, mặc dù vẫn còn trở ngại là đề kháng kháng sinh ngày càng gia tăng [97], [150]. Hơn nữa, tổ chức nghiên cứu ung thư thế giới đã xếp vi khuẩn H.
pylori vào các tác nhân gây ung thư nhóm I từ năm 1994. pylori có ý nghĩa vô cùng quan trọng trong việc phòng và điều trị các bệnh loét dạ dày tá tràng và ung thư dạ dày [103]. Điều trị tiệt trừ H. pylori phổ biến nhất hiện nay là phác đồ 3 thuốc chuẩn [143].
Tuy nhiên hiệu quả của phác đồ này ngày càng giảm do vi khuẩn đề kháng với kháng sinh [74]. Tình hình đề kháng kháng sinh của H. pylori ngày càng gia tăng trên toàn thế giới, đặc biệt là clarithromycin, một kháng sinh chủ lực trong điều trị tiệt trừ H. Chẩn đoán sớm đề kháng kháng sinh có thể giảm nguy cơ thất bại trong điều trị [250].
Hơn nữa tỷ lệ đề kháng clarithomycin ở một địa phương có ý nghĩa quan trọng trong việc chọn lựa phác đồ điều trị H. Trên invitro phát hiện đề kháng kháng sinh của H. pylori được thực hiện bằng cách xác định đề kháng kiểu hình hay đề kháng kiểu gen của vi khuẩn [233]. Phát hiện đề kháng bằng kiểu hình cần phải nuôi cấy vi khuẩn.
Việc nuôi cấy H. pylori khó thực hiện thường quy trên lâm sàng vì vi khuẩn phát triển chậm và yêu cầu điều kiện môi trường nghiêm ngặt [233]. Hơn nữa, cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn chủ yếu là do các đột biến gen nên các phương pháp xác định kiểu gen là những thay thế thích hợp [167]. Xác định kiểu gen đề kháng kháng sinh chủ yếu bằng các phương pháp sinh học phân tử.
Có nhiều phương pháp sinh học phân tử phát hiện đề kháng kháng sinh của H. pylori, trong đó PCR-RFLP (polymerase chain reaction - restriction fragment length polymophism, phản 1 ứng khuếch đại chuỗi gen- đa hình chiều dài cắt đoạn hạn chế) là một điển hình và đã được áp dụng trong nhiều nghiên cứu trên thế giới. Tại Việt Nam, phương pháp PCR-RFLP mới được áp dụng tại Trường Đại học Y Dược Huế và có kết quả bước đầu khả quan [29]. Áp dụng một phương pháp phân tử mới như PCR-RFLP để phát hiện đề kháng clarithromycin nhằm phục vụ cho nghiên cứu và điều trị là một nhu cầu cần thiết và qua đó đánh giá tình hình đề kháng clarithromycin tại địa phương góp phần cho việc chọn lựa phác đồ theo kinh nghiệm trong điều trị H.
Ngoài việc chẩn đoán sớm đề kháng kháng sinh, để khắc phục tình trạng phác đồ 3 thuốc chuẩn ngày càng kém hiệu quả, việc áp dụng nhiều phác đồ khác cũng đang được nghiên cứu [252]. Trong đó phác đồ nối tiếp khi mới ra đời tỏ ra có hiệu quả cao và được nghiên cứu nhiều [85]. Tuy nhiên về sau nhận ra phác đồ nối tiếp cũng có một số điểm hạn chế [136], [261]. Người ta đưa ra những cải tiến của phác đồ nối tiếp [252].
Những nghiên cứu áp dụng phác đồ nối tiếp cải tiến cho thấy kết quả cao hơn và khắc phục một số điểm hạn chế của phác đồ nối tiếp ban đầu [99], [262]. Phác đồ nối tiếp cải tiến có levofloxacin là một phác đồ mới và những nghiên cứu đầu tiên cho thấy có kết quả cao, dung nạp tốt [180], [189]. Phác đồ nối tiếp RA-RLT (5 ngày đầu dùng rabeprazol và amoxicillin, 5 ngày tiếp theo dùng rabeprazol, levofloxacin và tinidazol) là một phác đồ nối tiếp cải tiến có levofloxacin. Ở nước ngoài đã có một số nghiên cứu áp dụng phác đồ này và cho kết quả khả quan [77], [189].
Ở Việt Nam hiện chưa có nhiều nghiên cứu về phác đồ nối tiếp cải tiến. Chúng tôi chỉ tìm thấy một nghiên cứu áp dụng phác đồ nối tiếp RA-RLT [20]. Xuất phát từ nhu cầu khảo sát tình hình đề kháng clarithromycin ở một địa phương nhằm lựa chọn phác đồ điều trị lần đầu theo khuyến cáo của đồng thuận Maastricht V [142] và áp dụng một phương pháp phát hiện đề kháng mới, đồng thời đánh giá hiệu quả của một phác đồ mới là phác đồ nối tiếp cải 2 tiến có levofloxacin RA-RLT trong thực hành lâm sàng trước tình hình đề kháng sinh đang gia tăng rất nhanh trên toàn thế giới, chúng tôi tiến hành đề tài ―Nghiên cứu tỷ lệ kháng clarithromycin của H. pylori bằng phương pháp PCR- RFLP và kết quả điều trị của phác đồ nối tiếp cải tiến RA-RLT ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn‖ Mục tiêu nghiên cứu 1.
Xác định tỷ lệ đột biến gen đề kháng clarithromycin của H. pylori bằng phương pháp PCR-RFLP ở các bệnh nhân viêm dạ dày mạn có H. pylori (+) tại Quảng Ngãi. Đánh giá kết quả tiệt trừ H.
pylori ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn nói chung và ở nhóm có đột biến gen đề kháng clarithromycin bằng phác đồ nối tiếp cải tiến RA-RLT 10 ngày. 3 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Dịch tễ học 1. Tỷ lệ hiện mắc Nhiễm H.
pylori là một nhiễm trùng phổ biến trên toàn thế giới, khoảng 50% dân số thế giới bị nhiễm [23].Tỷ lệ nhiễm khác nhau trong mỗi nước và giữa các nước, tỷ lệ nhiễm cao hơn ở những người có điều kiện kinh tế xã hội thấp [157]. Tỷ lệ nhiễm trong cộng đồng ở một số nước có xu hướng giảm do cải thiện điều kiện kinh tế xã hội và điều trị tiệt trừ H. pylori, chủ yếu ở các nước phát triển [75]. Ở các nước phát triển, tỷ lệ nhiễm < 40%, các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy tỷ lệ nhiễm khác nhau giữa các nhóm sắc tộc, quần thể, lứa tuổi [174].
Tỷ lệ nhiễm ở Hoa Kỳ 7,5% (2010) [208], Úc 15,1% (2008) [160], [208]. Tỷ lệ nhiễm trong cộng đồng ở một số nước phát triển, đang có xu hướng giảm. Xu hướng giảm này là do kinh tế phát triển nhanh, điều kiện vệ sinh được cải thiện, sử dụng kháng sinh và thuốc ức chế bơm proton rộng rãi [125]. Tại Nhật Bản tỷ lệ nhiễm năm 1974, 1984 và 1994 lần lượt là 72,7%, 54,6% và 39,3% [81].
Nghiên cứu của Shiota S. và cs cho thấy tỷ lệ nhiễm ở Nhật Bản giảm theo thời gian ở mọi lứa tuổi (biểu đồ 1. Tỷ lệ nhiễm H. pylori đang giảm dần ở nhật bản (Nguồn: Shiota S., Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2013) [203] 4 Ở các nước đang phát triển, tỷ lệ nhiễm trung bình 80-90%, các nghiên cứu có xu hướng phân tích về các điều kiện kinh tế xã hội có liên quan đến nhiễm H.
Tại Việt Nam, một phân tích tổng hợp gồm 184 nghiên cứu về tỷ lệ nhiễm H. pylori nhiều nơi trên thế giới đã ước đoán tỷ lệ nhiễm trong dân số khoảng 70,3% [96]. Theo Tạ Long tỷ lệ nhiễm H. pylori rất cao trong dân số, khoảng 70% ở miền Bắc và 50% ở miền Nam [130].
Nguyễn Lâm Tùng và cs nghiên cứu trên mẫu 270 bệnh nhân nội soi tại hai trung tâm nội soi lớn tại Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh, kết quả tỷ lệ H. pylori dương tính là 65,6% [166] 1. Tỷ lệ mới mắc Tỷ lệ mới mắc ở người lớn thấp hơn trẻ em. và cs nghiên cứu trên một mẫu 341 người gồm những nhà dịch tễ học cho thấy tỷ lệ mới mắc là 0,49%/năm [173].
Một nghiên cứu khác cho thấy tỷ lệ mới mắc trung bình ở người lớn 2,4%/năm [55]. Nghiên cứu của Muhsen và cs (2010) tỷ lệ mới mắc ở trẻ em hàng năm là 5% [162]. Nguồn lây Cho đến nay nguồn lây của H. pylori vẫn còn đang bàn luận.
Một số nghiên cứu cho rằng động vật là nguồn lây, một số khác cho rằng nước là nguồn lây. Tuy nhiên, theo Lehour và cs người là nguồn lây duy nhất [117]. Bằng chứng là tỷ lệ nhiễm H. pylori tăng ở các đối tượng sống gần gũi nhau trong một số quần thể [110].
Việc lây truyền của H. pylori chủ yếu xảy ra trong gia đình. Nguy cơ tương đối của một đứa trẻ bị nhiễm H. pylori lớn hơn khoảng 8 lần nếu người mẹ bị nhiễm và lớn hơn khoảng 4 lần nếu người cha bị nhiễm [174].
Một số nghiên cứu đã chúng minh sự lây truyền từ mẹ sang con [113], [140]. Số thành viên trong gia đình càng nhiều càng dễ lây bệnh [90]. Có mối liên quan giữa tình trạng nhiễm của một người với tình trạng 5 nhiễm của vợ hoặc chồng của họ, nguy cơ lây nhiễm ngày càng tăng với số năm mà vợ chồng đã chung sống với nhau [52]. Mặc dù phần lớn các nghiên cứu ủng hộ quan điểm lây truyền H.
pylori xảy ra trong gia đình, ở một số nước nguồn gốc của nhiễm H. pylori có thể nằm bên ngoài gia đình [195]. Đường lây Đường lây truyền của vi khuẩn vẫn chưa rõ ràng. Lây truyền giữa con người với nhau là con đường chính, mặc dù lây truyền qua môi trường như nước uống bị nhiễm khuẩn vẫn có thể xảy ra [75].
†Đường truyền dạ dày- miệng Sự hiện diện của H. pylori trong dịch dạ dày lên đến 58 % số bệnh nhân nhiễm H. pylori làm tăng khả năng cho rằng dịch dạ dày trào ngược là một phương tiện mang vi khuẩn truyền bệnh., đường truyền dạ dày miệng là đường truyền quan trọng ở trẻ em [41]. Chất nôn là một phương tiện truyền bệnh quan trọng [118].
†Đường truyền miệng -miệng Sự hiện diện của H. pylori trong khoang miệng là bằng chứng gián tiếp ủng hộ đường truyền miệng - miệng. Krajden và cs phân lập được H. pylori từ các mảng bám răng của 1 trong 29 bệnh nhân đã được sinh thiết dạ dày dương tính với H.
pylori của chủng phân lập từ dạ dày và chủng phân lập từ mảng bám răng của bệnh nhân này cho thấy 1 trong 3 chủng phân lập từ mảng bám răng là không thể phân biệt với mẫu phân lập từ dạ dày [201]. Vi khuẩn trong khoang miệng có thể lây nhiễm và gây tái nhiễm ở dạ dày [183]. † Đường truyền phân-miệng Mặc dù có một số bằng chứng H. pylori có thể đi qua ruột, tuy nhiên vi khuẩn này khó thích ứng với môi trường này vì chúng rất nhạy cảm với những tác động của dịch mật, do đó sự tồn tại của vi khuẩn H.
pylori sau khi đi qua đường ruột khó có thể xảy ra [70]. 6 Nhiều nỗ lực nuôi cấy H. pylori từ phân phần lớn không thành công. Một số nghiên cứu phân lập được H.
pylori trong phân [126], [224]. Tuy nhiên bằng chứng xác nhận các vi khuẩn H.