MỞ ĐẦU Ngày nay, cùng với công cuộc phát triển kinh tế xã hội thì các dịch bệnh ngày càng gia tăng. Vấn đề chăm sóc và bảo vệ sức khỏe cộng đồng ngày càng trở nên cấp thiết đối với mỗi quốc gia, nó đã và đang là một trong những vấn đề nóng trên toàn cầu. Do vậy, nhu cầu sử dụng thuốc để phòng ngừa và chữa trị bệnh trên thế giới ngày càng cao. Hiện nay, các thuốc điều trị bệnh tại các bệnh viện của nước ta phần lớn phải nhập ngoại.
Những năm gần đây ngành y tế Việt Nam đã yêu cầu đẩy mạnh phát triển công nghiệp Hóa dược. Trong đó vấn đề tổng hợp thuốc chữa bệnh được chú trọng quan tâm hàng đầu. Đặc biệt là thuốc chữa bệnh ung thư, kháng sinh, viêm loét dạ dày, tá tràng là những căn bệnh đang có chiều hướng gia tăng số người mắc bệnh ở nước ta. Bệnh viêm loét dạ dày, tá tràng theo y học hiện đại là kết quả của sự mất cân bằng giữa một bên là yếu tố phá hủy niêm mạc dày tá tràng và một bên là yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày, tá tràng.
Bệnh do nhiều nguyên nhân gây ra như: chế độ ăn uống, do thuốc, stress trong đời sống… Bệnh viêm loét dạ dày, tá tràng có thể gây nhiều biến chứng nguy hiểm như: xuất huyết, thủng dạ dày, viêm teo niêm mạc, thậm chí bệnh nặng có thể dẫn tới ung thư dạ dày gây ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống [2]. Đây là một trong những căn bệnh khá phổ biến và có chiều hướng gia tăng trong các nước đang phát triển. Trong xã hội hiện nay, trên thế giới cũng như ở Việt Nam, bệnh chiếm khoảng 30% đứng đầu các bệnh về tiêu hóa [2]. Do đó việc nghiên cứu quy trình tổng hợp để chủ động nguồn nguyên liệu thuốc điều trị là rất cần thiết.
Trong khuôn khổ đề tài,chúng tôi bước đầu tiến hành nghiên cứu quy trình tổng hợp Omeprazole và Lansoprazole, là các thuốc được sử dụng phổ biến trong điều trị loét dạ dày, tá tràng, tại Trung tâm nghiên cứu và phát triển thuốc,Viện Hóa sinh biển – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. 1 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1. GIỚI THIỆU BỆNH VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG 1. Khái niệm Viêm loét dạ dày tá tràng là những bệnh cấp hoặc mãn tính tại niêm mạc đường tiêu hoá do mất cân bằng bảo vệ, do vi khuẩn, tác dụng phụ của thuốc (Piroxicam, Aspirin.), ăn uống, stress, trào ngược các chất bài tiết của tụy, mật, axit mật hoặc do hội chứng Zollinger – Ellison.
Hội chứng Zollingger – Ellison gồm có sự tăng tiết axit của dạ dày, loét dạ dày trầm trọng và các khối u không thuộc tế bào β của tuyến tụy (gọi là u gastrin) [1; 2; 22]. Nguyên nhân gây bệnh [1; 2; 22] Loét dạ dày tá tràng là kết quả của sự mất cân bằng giữa 1 bên là yếu tố phá hủy niêm mạc dạ dày, tá tràng và 1 bên là yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày, tá tràng. - Yếu tố phá hủy niêm mạc: HCl và Pepsine. - Yếu tố bảo vệ niêm mạc: chất nhày, hàng rào niêm mạc dạ dày.
Những nguyên nhân gây hoạt hoá yếu tố phá hủy niêm mạc dạ dày tá tràng có thể kể đến: - Sự căng thẳng thần kinh do các stress tâm lý kéo dài gây nên, mà kết quả sẽ gây tăng tiết HCl và tăng bóp cơ trơn dạ dày. - Sự hiện diện của xoắn khuẩn Helicobacter pylori sẽ hủy hoại tế bào D ở niêm mạc dạ dày, tá tràng (là tế bào tiết Somatostatine có tác dụng ức chế tiết Gastrine) qua đó sẽ gây tăng tiết HCl. Những nguyên nhân làm suy giảm yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày tá tràng - Rượu và các thuốc chống viêm không steroid, ngoài việc thông qua cơ chế tái khuếch tán ion H+ còn ức chế sự tổng hợp Prostagladine, do đó vừa đồng thời làm tăng tiết HCl, vừa hủy hoại tế bào niêm mạc dạ dày tá tràng, cũng như làm giảm sự sinh sản tế bào niêm mạc dạ dày. 2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com - Corticoid và các dẫn xuất của nó qua cơ chế giảm tổng hợp Glucoprotein (một thành phần cơ bản của chất nhày) sẽ làm giảm yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày.
Điều trị bệnh [1; 2] Nguyên tắc điều trị : - Làm lành ổ loét. - Loại bỏ xoắn khuẩn Helicobacter pylori. - Phòng chống tái phát. Thuốc điều trị [1; 2] Nhóm Antacid + Các thuốc thuộc nhóm này bao gồm Mg(OH)2 , Al(OH)3 có tác dụng trung hoà axit trong dịch vị, nâng pH của dạ dày lên gần 4, tạo điều kiện thuận lợi cho tái tạo niêm mạc.
Khi pH dạ dày tăng, hoạt tính của pepsin sẽ giảm (pepsin bị bất hoạt trong dung dịch pH lớn hơn 4) và ngăn ngừa tái phát. Các thuốc này chỉ có tác dụng giảm đau tạm thời. Tác dụng không mong muốn: Chát miệng, buồn nôn, cứng bụng, táo bón. Nguy cơ tăng bazơ máu, sa sút trí tuệ và thiếu máu hồng cầu nhỏ.
- Cơ chế và tác dụng: + Magnesium hydroxide (Mg(OH)2) Mg(OH)2 + 2HCl MgCl2 +2H2O Ở dạ dày, magnesium hydroxide phản ứng nhanh với axit clohydric. Xuống ruột non, Mg2+ tác động với các ion phốt phát (PO43-) và cacbonat (CO32-) tạo thành muối rất ít tan hoặc không tan, do đó tránh được sự hấp thu bazơ. + Aluminum hydroxide (Al(OH)3) Al(OH)3 + 3HCl AlCl3 + 3H2O Ở dạ dày, Aluminum hydroxide phản ứng với axit clohydric. Aluminum hydroxide có tác dụng trung hòa axit yếu nên không gây phản ứng tăng tiết axit hồi ứng.
Xuống ruột nhôm kết hợp với photphat từ thức ăn, tạo photphat nhôm không tan, hầu như không hấp thu. 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com + Sucralfate: Có tác dụng bao phủ ổ loét và gắn kết với Pepsine, ngăn ngừa tái phát. Cần chú ý thuốc gây táo bón và có thể gắn kết với thuốc khác nếu dùng chung. Công thức cấu tạo của Sucralfate + Misoprostol: Có tác dụng tăng tiết bicarbonate (HCO3-) và ức chế tiết HCl, thuốc có hiệu quả trong loét do thuốc chống viêm không steroid (NSAID), thường gây phản ứng phụ là tiêu chảy và co thắt tử cung.
Công thức cấu tạo của Misoprostol 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Thuốc kháng histamin H2 Thuốc kháng histamine H2 được phát hiện vào cuối những năm 70. Do công thức gần giống với histamin, các thuốc kháng histamin H2 tranh chấp với histamine tại receptor H2 và không có tác dụng trên receptor H1. Tuy receptor H2 có ở nhiều mô như thành mạch, khí quản, tim, nhưng thuốc kháng histamine H2 tác dụng chủ yếu tại các receptor H2 ở dạ dày, đây là receptor có vài trò quan trọng trong việc tiết acid dạ dày. Thuốc kháng histamine H2 ngăn cản bài tiết dịch vị tại dạ dày.
Tuy nhiên nhược điểm của nó là tác dụng ngắn. Tác dụng của thuốc kháng histamin H2 phụ thuộc vào liều lượng, thuốc làm giảm tiết cả số lượng và nồng độ HCl trong dịch vị. - Tác dụng không mong muốn Tiêu chảy và các rối loạn tiêu hóa khác, tăng enzym gan, đau đầu, chóng mặt, phát ban. Hiếm gặp viêm tụy cấp, chậm nhịp tim, nghẽn nhĩ thất, lẫn lộn, trầm cảm, ảo giác (đặc biệt ở người già), rối loạn về máu.
- Các thuốc kháng histamine H2: Cimetidin: Hấp thu nhanh khi uống, có tác dụng nâng pH và giảm đau trong 1,5 giờ. Ranitidin: Tác dụng mạnh hơn cimetidin 4- 10 lần, ít gây tác dụng không mong muốn và ít tương tác thuốc hơn cimetidin. Famotidin: Tác dụng mạnh hơn Cimetidin 30 lần. Nizatidin: Tác dụng và liều lượng tương tự ranitidin, ít tác dụng không mong muốn hơn các thuốc kháng histamin H2 khác.
Cimetidin Ranitidin Famotidin Nizatidin 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Công thức cấu tạo của các thuốc nhóm histamine H2 Nhóm thuốc ức chế bơm Proton (H+/K+ ATPase) [1; 2; 18] Nhóm thuốc ức chế bơm proton là thuốc được dùng phổ biến, có tác dụng hiệu quả cao để điều trị bệnh loét dạ dày, tá tràng hiện nay. Các thuốc ức chế bơm proton gồm Omeprazole, Lansoprazole, Pantoprazole, Rabeprazole và Esomeprazole. Chúng ức chế bài tiết axit dịch vị do ức chế hệ thống enzym H+/K+-ATPase (“bơm proton”) của tế bào thành dạ dày.
Các thuốc này là những “tiền thuốc”, không có hoạt tính ở pH trung tính. Ở tế bào thành dạ dày (pH axit), chúng được chuyển thành các chất có hoạt tính. Các thuốc ức chế bơm proton làm giảm bài tiết axit do bất kỳ nguyên nhân gì vì đây là giai đoạn cuối cùng của sự bài tiết axit. Thuốc rất ít ảnh hưởng đến khối lượng dịch vị, sự bài tiết pepsin và yếu tố nội tại của dạ dày.
Thuốc có tác dụng khá dài. Các nghiên cứu trong nhiều năm cho thấy đây là liệu pháp hiệu quả nhất trong điều trị viêm loét dạ dày, tá tràng, hội chứng trào ngược thực quản. Các thuốc ức chế bơm proton điều trị có hiệu quả trong loét dạ dày và tá tràng, gây liền sẹo đến 95% trong vòng 8 tuần, dùng phối hợp với kháng sinh để tiệt trừ vi khuẩn Helicobacter pylori. Công thức cấu tạo của các thuốc nhóm ức chế bơm proton 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Để có tác dụng hiệu quả cao và nhanh nhất trong điều trị bệnh viêm loét dạ dày, tá tràng, y tế thế giới đã đề ra các pháp đồ điều trị kết hợp gồm thuốc ức chế bơm proton nhằm điều trị loét dạ dày, tá tràng với 2 kháng sinh khác để tiêu diệt vi khuẩn Helicobacter pylori.
Phác đồ 3 thuốc được sử dụng khá phổ biến gồm 1 thuốc nhóm ức chế bơm proton (PPI ) phối hợp với 2 kháng sinh, ví dụ như (1 thuốc PPI kết hợp với Amoxicillin 1000 mg và Clarithromycin 500 mg) x 2 lần/ ngày hay (1 thuốc PPI dùng kết hợp với Clarithromycin 500 mg và Metronidazole hoặc Tinidazole 500 mg) x 2 lần/ngày trong đó thuốc PPI có thể sử dụng là Omeprazole 20 mg, Lanzoprazole 30 mg, Pantoprazole 40 mg, Rabeprazole 20 mg, hay Esomeprazole 20 mg (hay 40 mg) [22]. Các thuốc ức chế bơm proton Omeprazole và Lansoprazole 1. Omeprazole Omeprazole là thuốc ức chế bơm proton đầu tiên được phát triển bởi hãng dược phẩm Astra, giới thiệu ra thị trường năm 1988 với biệt dược Losec trong Châu Âu và Prilosec ở Mỹ. Trên lâm sàng, điều trị bệnh viêm loét dạ dày với Omeprazole nhanh chóng có nhiều ưu điểm hơn với các thuốc kháng histamine.
Omeprazole là một trong các thuốc bán có doanh số cao nhất thế giới vào những năm 90 trước khi hết hạn bản quyền vào năm 2003 [18]. Thuốc Omeprazole Tên quốc tế: Omeprazole. Công thức cấu tạo : 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Công thức phân tử : C17H19N3O3S. Tên hóa học: 5-methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)- 1H-benzo[d]imidazole.