Nghiên cứu tổng hợp choline alfoscerate: Phương pháp và kết quả

Tài liệu nghiên cứu Kl hup nghiên cứu một số phản ứng tổng hợp choline alfoscerate, tổng hợp lý thuyết và thực hành, cung cấp kiến thức chuyên sâu về .

• Tác giả: Nguyễn Thị Hạnh
• Người hướng dẫn: TS. Đào Nguyệt Sương Huyền
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược sĩ
• Đề tài: Nghiên Cứu Một Số Phản Ứng Tổng Hợp Choline Alfoscerate
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. DANH MỤC
• 1.1. DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
• 1.2. DANH MỤC CÁC BẢNG
• 1.3. DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
• 2. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 3. TỔNG QUAN VỀ CHOLIN ALFOSCERAT
• 3.1. Cấu trúc hóa học
• 3.2. Dược động học
• 3.3. Dược lý và cơ chế tác dụng
• 3.4. Liều lượng và tính an toàn
• 3.5. Các phương pháp tổng hợp cholin alfoscerat
• 3.5.1. Bán tổng hợp từ các acyl phospholipid tự nhiên
• 3.5.2. Các phương pháp tổng hợp hóa học
• 3.5.2.1. Phương pháp tổng hợp theo hướng I
• 3.5.2.2. Phương pháp tổng hợp theo hướng II
• 3.5.2.3. Phương pháp tổng hợp của Jong Moon Park và cộng sự
• 4. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 4.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
• 4.2. Nội dung nghiên cứu
• 4.3. Phương pháp nghiên cứu
• 5. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 5.1. Thực nghiệm, kết quả
• 5.1.1. Tổng hợp sản phẩm cholin alfoscerat dạng muối (cholin alfoscerat thô)
• 5.1.2. Tinh chế sản phẩm
• 5.1.3. Xác định cấu trúc các chất bằng phương pháp phổ
• 5.1.3.1. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR)
• 5.1.3.2. Kết quả phân tích phổ khối lượng (MS)
• 5.1.3.3. Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
• 5.2. Bàn luận về các phản ứng tổng hợp
• 5.2.1. Bàn luận về con đường tổng hợp cholin alfoscerat
• 5.2.2. Bàn luận về kết quả phân tích phổ
• 6. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• 1. DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
• 2. DANH MỤC CÁC BẢNG
• 3. DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu choline alfoscerate Khám phá tiềm năng

Choline alfoscerate, một dẫn xuất của phosphatidylcholin, đã thu hút sự chú ý trong nghiên cứu y học nhờ vào tác dụng tích cực của nó đối với khả năng nhận thức và trí nhớ. Nghiên cứu cho thấy hợp chất này có thể cải thiện tình trạng sa sút trí tuệ và hỗ trợ phục hồi sau chấn thương não. Tuy nhiên, việc tổng hợp và ứng dụng choline alfoscerate vẫn còn nhiều thách thức cần được giải quyết.

1.1. Choline alfoscerate Đặc điểm và cấu trúc hóa học

Choline alfoscerate có công thức hóa học là C8H18NO4P, với cấu trúc hóa học đặc trưng. Hợp chất này dễ dàng tan trong nước và có khả năng hấp thụ nhanh chóng vào cơ thể, giúp cải thiện chức năng não bộ.

1.2. Tác dụng của choline alfoscerate trong y học

Choline alfoscerate đã được chứng minh có tác dụng tích cực trong việc cải thiện trí nhớ và khả năng nhận thức. Nghiên cứu cho thấy hợp chất này có thể hỗ trợ điều trị bệnh Alzheimer và các tình trạng sa sút trí tuệ khác.

II. Thách thức trong nghiên cứu choline alfoscerate Những vấn đề cần giải quyết

Mặc dù choline alfoscerate có nhiều tiềm năng, nhưng việc nghiên cứu và ứng dụng nó trong y học vẫn gặp phải nhiều thách thức. Các vấn đề như hiệu suất tổng hợp thấp và độ tinh khiết của sản phẩm là những yếu tố cần được cải thiện.

2.1. Vấn đề về hiệu suất tổng hợp choline alfoscerate

Hiệu suất tổng hợp choline alfoscerate từ các nguồn tự nhiên thường thấp, điều này làm giảm khả năng sản xuất công nghiệp. Các phương pháp hiện tại cần được cải tiến để tăng cường hiệu suất.

2.2. Độ tinh khiết và chất lượng sản phẩm

Độ tinh khiết của choline alfoscerate là một yếu tố quan trọng trong nghiên cứu. Các tạp chất có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị, do đó cần có các phương pháp tinh chế hiệu quả hơn.

III. Phương pháp tổng hợp choline alfoscerate Hướng dẫn chi tiết

Có nhiều phương pháp tổng hợp choline alfoscerate, bao gồm cả phương pháp hóa học và bán tổng hợp. Mỗi phương pháp đều có ưu và nhược điểm riêng, cần được xem xét kỹ lưỡng để chọn lựa phương pháp phù hợp nhất.

3.1. Phương pháp bán tổng hợp từ phospholipid tự nhiên

Phương pháp này sử dụng lecithin từ đậu nành hoặc lòng đỏ trứng làm nguyên liệu. Tuy nhiên, hiệu suất thu hồi thường thấp và quá trình tinh chế phức tạp.

3.2. Phương pháp tổng hợp hóa học Ưu điểm và nhược điểm

Phương pháp tổng hợp hóa học cho phép sản xuất choline alfoscerate với độ tinh khiết cao hơn. Tuy nhiên, chi phí nguyên liệu và điều kiện phản ứng phức tạp có thể là rào cản cho sản xuất công nghiệp.

IV. Kết quả nghiên cứu choline alfoscerate Những phát hiện quan trọng

Nghiên cứu về choline alfoscerate đã cho thấy nhiều kết quả tích cực trong việc cải thiện chức năng não bộ. Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh hiệu quả của hợp chất này trong việc điều trị các bệnh lý liên quan đến suy giảm trí nhớ.

4.1. Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng

Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra rằng choline alfoscerate có thể cải thiện đáng kể khả năng nhận thức và trí nhớ ở người cao tuổi, đặc biệt là những người mắc bệnh Alzheimer.

4.2. Ứng dụng thực tiễn trong điều trị

Choline alfoscerate đã được sử dụng trong nhiều sản phẩm dược phẩm và cho thấy hiệu quả trong việc hỗ trợ điều trị các bệnh lý thần kinh, mở ra hướng đi mới trong y học.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu choline alfoscerate

Nghiên cứu về choline alfoscerate vẫn đang tiếp tục phát triển, với nhiều tiềm năng chưa được khai thác. Việc cải thiện các phương pháp tổng hợp và nâng cao chất lượng sản phẩm sẽ là chìa khóa cho sự thành công trong tương lai.

5.1. Triển vọng nghiên cứu trong tương lai

Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp và nâng cao hiệu suất thu hồi choline alfoscerate, nhằm đáp ứng nhu cầu ngày càng tăng trong y học.

5.2. Tầm quan trọng của choline alfoscerate trong y học hiện đại

Choline alfoscerate có thể trở thành một trong những giải pháp quan trọng trong điều trị các bệnh lý thần kinh, góp phần nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYÊN THỊ HẠNH NGHIÊN CỨU MỘT SÕ PHẢN ÚNG TÔNG HỢP CHOLIN ALFOSCERAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ HÀ NỘI - 2022 BỘYTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÃ NỘI NGUYÊN THỊ HẠNH MÃ SINH VIÊN: 1701170 NGHIÊN CỨU MỘT SỐ PHẢN ỨNG TỔNG HỢP CHOLIN ALFOSCERAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ Người hướng dẫn: 1. Đào Nguyệt Sương Huyền 2. Phạm Thị Hiền Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp dược Trườngơ Đại • Dược • học • Hà Nội • HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Z07 đầu tiên, tỏi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến TS. Đào Nguyệt Sương Huyền, ThS.

Phạm Thị Hiền và PGS. Nguyễn Vản Hải - những người đã định hướng, đồng hành cùng tôi, tận tình giúp đỡ và cho tôi những nhận xét quỷ báu, tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành khóa luận này. Tôi xin trân trọng cảm ơn GS. Nguyễn Đình Luyện, TS.

Nguyễn Văn Giang, NCS. Bùi Thị Thanh Châm, DS. Từ' Thị Thu Trang đã luôn quan tâm, động viên, chia sẻ những kinh nghiệm quỷ báu trong suôt quá trình tôi thực hiện khóa luận. Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến toàn thể các thầy cô giảo Trường Đại học Dược Hà Nội, những người thầy nhiệt huyết, yêu nghề, luôn tận tâm với sinh viên.

Tôi cũng gửi lời cảm ơn đến các đơn vị: Bộ môn Công nghiệp dược, Viện Hóa Học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ, Khoa Hóa - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội đã hồ trợ, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận. Đặc biệt, tôi gửi lời cảm ơn sâu săc tới các bạn K72 và các em K73 cùng thực hiện nghiên cứu tại phòng thỉ nghiêm Tống hợp hóa dược đã kề vai sát cảnh, hỗ trợ và giúp đỡ hêt mình, luôn ủng hộ và động viên tôi vượt qua mọi khó khẫn. Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình, bạn bè và những người thân yêu đã luôn ở bên cạnh cô vủ, động viên và là chỗ dựa vững chắc cho tôi trong cuộc sống. Để hoàn thành khóa luận này, tôi đã trải qua khoảng thời gian chẫm chỉ và nồ lực hết mình, luôn luôn kiên trì và cố gang học tập, trau dồi.

Tuy nhiên, do thời gian nghiên cứu ngắn hạn, kiến thức của bản thân còn nhiều hạn chế nên chắc hẳn khóa luận này vẫn còn nhiều thiếu sót. Tôi rất mong nhận được sự góp ý và nhận xét quỷ báu từ thầy cô và các bạn để khóa luận của tỏi được hoàn thiện hơn. Tôỉ xỉn chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 18 tháng 6 năm 2022 Sinh viên Nguyễn Thị Hạnh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẲT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ, sơ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐÈ. Tổng quan về cholin alfoscerat.

Cấu trúc hóa học. Dược động học. Dược lý và cơ chế tác dụng. Liều lượng và tính an toàn.

Các phương pháp tổng họp cholin alfoscerat. Bán tống họp từ các acyl phospholipid tự nhiên. Các phương pháp tổng họp hóa học. Lựa chọn hướng nghiên cứu.

ĐỔI TƯỌNG, NỘI DƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu. Nguyên vật liệu, thiết bị. Nội dung nghiên cứu. Tổng họp hóa học.

Kiểm tra độ tinh khiết của các chất tổng họp được. Khảo sát một số thông số ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng. Phương pháp nghiên cứu. Tổng họp hóa học.

Kiểm tra độ tinh khiết của các chất tổng hợp được. Khẳng định cấu trúc các chất tổng hợp được bằng phương pháp phổ. THỤC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN. Thực nghiệm, kết quả.

Tổng hợp sản phẩm cholin alfoscerat dạng muối (cholin alíồscerat thô). Tinh chế sản phẩm. Xác định cấu trúc các chất bằng phương pháp phổ. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR).

Kết quả phân tích phổ khối lượng (MS). Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR). Bàn luận về các phản ứng tổng hợp. Bàn luận về con đường tổng hợp cholin alíồscerat.

Bàn luận về kết quả phân tích phổ. 34 KÉT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ. 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 13C-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (Carbon 13 nuclear magnetic resonance) ^-NMR Phố cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton nuclear magnetic resonance) Bn Benzyl c Nồng độ dung dịch DCM Dicloromethan dd Dung dịch dmhc Dung môi hữu co DPPC1 Diphenylphosphoryl clorid dvC Don vi Carbon ESI Phương pháp ion hóa phun bụi điện tử (Electrospray ionization) GPC-HC1 Glycerophosphorylcholin clorid GPC-KC1 Kali glycerophosphorylcholin clorid GPC-NaCl Natri glycerophosphorylcholin clorid IPA Isopropanol IR Phổ hồng ngoại (Infrared) J Hằng số tương tác M Khối lượng phân tử (Molecular weight) m/z Tỷ số giữa khối lượng và điện tích của các ion MeOH Methanol MS Phổ khối lượng (Mass spectrometry) NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear magnetic resonance) PC-Ca Calci phosphorylcholin clorid PC-H Phosphorylcholin clorid PC-K Kali phosphorylcholin clorid PC-Na Natri phosphorylcholin clorid PPA Acid polyphosphoric pyr Pyridin R/ Hệ số lưu giữ (Retention factor) SKLM Sắc ký lớp mỏng STT Số thứ tự a-GPC Cholin alfoscerat (a-Glycerophosphorylcholin) Ỗ Độ dịch chuyển hóa học DANH MỤC CÁC BẢNG Hình 1. Công thức cấu tạo của cholin alfoscerat.

Sơ đồ tổng hợp GPC từ hồn hợp phospholipid. Sơ đồ tổng hợp GPC từ lecithin. Sơ đồ phân tích cấu trúc của ct-GPC. Sơ đồ tổng hợp a-GPC theo hướng II.

Sơ đồ tổng hợp ct-GPC theo hướng II với (S)-l,2-isopropyliden glycerol. Sơ đồ tổng họp a-GPC theo hướng II với (R)-glycidol. Sơ đồ tổng họp a-GPC theo hướng II với (S)-glycidol. Sơ đồ tổng họp a-GPC theo hướng III với epiclorohydrin.

Sơ đồ tổng họp a-GPC theo hướng III với (R)-glycidol. Sơ đồ tổng họp a-GPC theo hướng III với 3-MCPD. Sơ đồ phản ứng tổng họp PC-Na. Sơ đồ phản ứng tổng họp sản phẩm thô GPC-NaCl.

Sơ đồ phản ứng tổng hợp PC-K. Sơ đồ phản ứng tổng họp sản phẩm thô GPC-KC1. Sơ đồ phản ứng tổng họp PC-H. Sơ đồ phản ứng tổng họp GPC-NaCl từ PC-H.

Sơ đồ phản ứng tổng hợp GPC-KC1 từ PC-H. Sơ đồ phản ứng trao đổi ion của GPC-NaCl với nhựa Lewatit và Dowex. Phản ứng giữa PC-Ca và muối M2CO3. Cơ chế phản ứng thế tạo sản phẩm thô GPC-MC1.

Sự giải tởa điện tích của o trong phân tử tác nhân Nui. Khả năng tạo sản phẩm phụ trieste. Khả năng tạo sản phẩm phụ do thủy phân este phosphat. Sự hình thành tác nhân nucleophin Nui.

Cơ chế thủy phân 3-MCPD thành glycerol trong môi trường kiềm. Cơ chế hình thành glycidol và các phản ứng liên quan. Sự hình thành và giải tỏa điện tích trên tác nhân Nu3. Phổ 'H-NMR của cholin alfoscerat thô GPC-NaCl lẫn tạp (phổ giãn).

Sơ đồ các con đường tổng họp PC-Ca.33 DANH MỤC HÌNH VẼ, sơ ĐÒ Bảng 1. Phần trăm khối lượng (m) các nguyên tố trong cholin alfoscerat. Danh mục các dung môi, hóa chất. Danh mục các dụng cụ, thiết bị.

Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol PC-H : 3-MCPD đến hiệu suất phản ứng thế. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol PC-H : NaOH đến hiệu suất phản ứng thế. Ket quả xử lý hỗn hợp phản ứng thu cholin alfoscerat thô. Kết quả phố IR của các chất.

Kết quả phố MS của các chất. Kết quả phổ ’H-NMR của các chất. Kết quả phố 13C-NMR của các chất. Thời gian và hiệu suât tông hợp cholin alfoscerat thô theo các con đường .32 ĐẶT VẤN ĐÈ Sự lào hóa của hệ thần kinh theo thời gian sè dẫn đến những biến đổi và rối loạn chức năng trong cơ thể.

Một trong nhừng vấn đề được quan tâm nhất hiện nay là tình trạng sa sút trí tuệ với trọng tâm là bệnh Alzheimer. Trên thế giới hiện đang có 47 triệu người bị sa sút trí tuệ, con số này dự kiến sẽ tăng gấp ba lần vào năm 2050 [6]. Sa sút trí tuệ là gánh nặng với sức khoe cộng đồng, làm tăng chi phí y tế cho cả cá nhân và xã hội. Chi phí trọn đời để chăm sóc cho một bệnh nhân bị sa sút trí tuệ cao hơn gần 200.

Bệnh Alzheimer là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ 5 trên thế giới. Nghiên cứu về bệnh Alzheimer, người ta nhận thấy việc thiếu hụt các chất dẫn truyền thần kinh, giảm hoạt động của acetylcholin liên quan mật thiết đến tình trạng bệnh. Sử dụng các tiền chất của acetylcholin như cholin, lecithin là phương pháp tiếp cặn đầu tiên trong điều trị nhưng không cho những kết quả cải thiện rõ rệt [28]. Cholin alfoscerat được xếp vào nhóm này và đã có mặt trên thị trường dược phấm từ năm 1987, tuy nhiên sự quan tâm của giới khoa học về họp chất này giảm sút kể từ khi có mặt nhóm thuốc ức chế cholinesterase (donepezil, galantamin, rivastigmin và tacrin) với các tác dụng rõ rệt.

Ke từ năm 2010, họp chất này được chú ý trở lại. ít nhất 23 thử nghiệm lâm sàng đã được tiến hành, tất cả đều cho kết quả tích cực và có ý nghĩa về mặt lâm sàng về khả năng cải thiện sự tập trung, ghi nhớ, khả năng nhận thức [4], [15], [29]. Cholin alfoscerat cho thấy tiềm năng bảo vệ thần kinh mạnh mẽ, ngăn ngừa sự khởi phát của Alzheimer và chứng sa sút trí tuệ [8], [9], [18]. Ngoài cải thiện bệnh Alzheimer, cholin alfoscerat được chứng minh có thể hồi phục não sau đột quỵ và sau phẫu thuật chấn thương sọ não [18].

Một số biệt dược tiêu biểu đang lưu hành trên thị trường là: Brezal, Delecit, Gĩiatilin. Cholin alfoscerat đã được nghiên cứu tông hợp ở châu Âu, Trung Quốc, Hàn Quốc. Tại Việt Nam, Công ty Mediplantex là một trong những công ty dược phẩm đầu tiên ra mắt các biệt dược với thành phần cholin alfoscerat và được sử dụng rộng rãi. Tuy nhiên đến nay, trong nước chưa có công bố nghiên cứu tổng hợp rõ ràng nào về hợp chất này.

Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: "Nghiên cứu một số phản ứng tổng hựp choline alfoscerate" với mục tiêu: 1. Điều chế một số chất trung gian trong con đường tổng hợp cholin alfoscerat. Tổng hợp được cholin alfoscerat dạng muối (cholin alfoscerat thô) ở quy mô phòng thí nghiệm. Tông quan vê cholin alfoscerat Cholin alfoscerat là một dẫn xuất của phosphatidylcholin, có tác dụng tăng cường trí nhớ và nhận thức, cải thiện tình trạng thoái hóa thần kinh và sa sút trí tuệ.

Cấu trúc hóa học • Công thức hóa học: HO H o H(X ^(R) % ó''° CH Cholin alfoscerat (a-GPC) Hình 1. Công thức cấu tạo của cholin alfoscerat • Công thức phân tử: CxIƯoNOôP. • Tên khoa học: [(2Ẫ)-2,3-dihydroxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphat. • Tên khác: L-ư-glycerophosphorylcholin, L-ư-glycerylphosphorylcholin, sn- glycero-3-phosphocholin.

• Khối lượng phân tử: 257,22 đvC. Phần trăm khối lượng (m) các nguyên tố trong cholin alfoscerat Nguyên tố c H N 0 p %m 31,36 7,84 5,45 37,32 12,04 1. Tính chất lý hóa • Cảm quan: tinh thể màu trắng, rất dễ hút ẩm [32]. • Nhiệt độ nóng chảy: 142,5 - 143 °C [32].

• Nhiệt độ thiêu kết: 141 °C [32]. • Tính tan: tan tốt trong nước [32].