Nghiên Cứu Tính Chất Của 2-Mercaptobenzothiazole Trong Hóa Học Hữu Cơ

Luận văn tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp và nghiên cứu tính chất một số amide của 2 mercaptobenzothiazole, điều tra thực trạng, phân tích số liệu, đề

• Tác giả: Nguyễn Mai Anh
• Người hướng dẫn: Thạc Sĩ Hồ Xuân Đậu
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm TP.HCM
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Tính Chất Của 2-Mercaptobenzothiazole Trong Hóa Học Hữu Cơ
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2007
• Địa điểm: Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. PHẦN I: TỔNG QUAN
• 1.1. Benzothiazole
• 1.2. 2-Mercaptobenzothiazole (2-MBT)
• 1.3. Ứng dụng
• 1.3.1. Trong lĩnh vực cao su
• 1.3.2. Trong lĩnh vực y học
• 1.3.3. Trong lĩnh vực nhiếp ảnh và phẩm màu
• 1.3.4. Trong lĩnh vực thuốc thử hữu cơ và phức chất
• 2. PHẦN II: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 2.1. Tổng hợp 2-Mercaptobenzothiazole tinh khiết (A1)
• 2.2. Tổng hợp este etyl (1,3-benzothiazol-2-ylthio)axetat (A2) và các dẫn xuất khác
• 2.3. Tổng hợp 2-hidroxybenzothiazole (2-HBT) (A5)
• 2.4. Tổng hợp este etyl (2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)axetat (A6)
• 2.5. Tổng hợp N-metyl-2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)axetamit (A7)
• 2.6. Tổng hợp N-etyl-2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)axetamit (A8)
• 2.7. Nhiệt độ nóng chảy và tính chất phổ
• 2.7.1. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ('H-NMR)
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về 2 Mercaptobenzothiazole trong hóa học hữu cơ

2-Mercaptobenzothiazole (2-MBT) là một hợp chất quan trọng trong hóa học hữu cơ, được biết đến với nhiều ứng dụng trong công nghiệp và y học. Hợp chất này có cấu trúc dị vòng, bao gồm vòng benzene và thiazole, mang lại nhiều tính chất hóa học đặc trưng. 2-MBT được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1887 và từ đó đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà nghiên cứu. Các dẫn xuất của 2-MBT thể hiện hoạt tính sinh học đáng kể, mở ra nhiều cơ hội ứng dụng trong các lĩnh vực khác nhau.

1.1. Cấu trúc và tính chất hóa học của 2 MBT

Cấu trúc của 2-MBT cho phép nó tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau. Nhân thơm của 2-MBT có khả năng tham gia phản ứng thế electrophin, ưu tiên ở vị trí số 6. Nhóm thiol (-SH) trong cấu trúc cũng thể hiện tính axit yếu, cho phép 2-MBT tương tác với các kim loại và tạo thành các hợp chất mercaptit.

1.2. Lịch sử nghiên cứu và ứng dụng của 2 MBT

Từ khi được tổng hợp lần đầu, 2-MBT đã được nghiên cứu rộng rãi. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất của 2-MBT có khả năng kháng khuẩn và chống ung thư. Các ứng dụng của 2-MBT trong công nghiệp cao su và y học đã được chứng minh qua nhiều công trình nghiên cứu.

II. Vấn đề và thách thức trong nghiên cứu 2 MBT

Mặc dù 2-MBT có nhiều ứng dụng tiềm năng, nhưng việc nghiên cứu và phát triển các dẫn xuất của nó vẫn gặp nhiều thách thức. Một trong những vấn đề chính là tính độc hại của 2-MBT và các dẫn xuất của nó, điều này cần được xem xét kỹ lưỡng trong quá trình phát triển sản phẩm mới. Ngoài ra, việc tổng hợp các dẫn xuất mới với hiệu suất cao cũng là một thách thức lớn.

2.1. Tính độc hại và an toàn của 2 MBT

Nghiên cứu cho thấy 2-MBT có thể gây độc cho một số loại vi khuẩn và tế bào. Do đó, việc đánh giá tính an toàn của 2-MBT và các dẫn xuất của nó là rất quan trọng trước khi ứng dụng trong y học và công nghiệp.

2.2. Khó khăn trong tổng hợp các dẫn xuất mới

Việc tổng hợp các dẫn xuất của 2-MBT thường gặp khó khăn do điều kiện phản ứng phức tạp và yêu cầu về chất lượng sản phẩm. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng cần có các phương pháp tổng hợp mới để cải thiện hiệu suất và độ tinh khiết của các dẫn xuất.

III. Phương pháp tổng hợp 2 Mercaptobenzothiazole

Có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp 2-MBT, mỗi phương pháp đều có ưu và nhược điểm riêng. Một số phương pháp phổ biến bao gồm tổng hợp từ anilin và cacbon disulfide, hoặc từ o-aminothiophenol. Việc lựa chọn phương pháp tổng hợp phù hợp sẽ ảnh hưởng đến hiệu suất và chất lượng của sản phẩm cuối cùng.

3.1. Tổng hợp từ anilin và cacbon disulfide

Phương pháp này được coi là một trong những cách hiệu quả nhất để tổng hợp 2-MBT với hiệu suất cao. Quá trình này diễn ra dưới áp suất và nhiệt độ nhất định, cho phép tạo ra sản phẩm với độ tinh khiết cao.

3.2. Tổng hợp từ o aminothiophenol

Phương pháp này cũng được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu tổng hợp 2-MBT. Tuy nhiên, hiệu suất của phương pháp này thường thấp hơn so với phương pháp tổng hợp từ anilin.

IV. Ứng dụng thực tiễn của 2 Mercaptobenzothiazole

2-MBT và các dẫn xuất của nó có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực khác nhau, từ công nghiệp cao su đến y học. Trong công nghiệp, 2-MBT được sử dụng như một chất xúc tác trong quá trình lưu hóa cao su, giúp cải thiện tính chất của sản phẩm. Trong y học, các dẫn xuất của 2-MBT đã được nghiên cứu và chứng minh có khả năng kháng khuẩn và chống ung thư.

4.1. Ứng dụng trong công nghiệp cao su

2-MBT được sử dụng rộng rãi trong công nghiệp cao su như một chất xúc tác cho quá trình lưu hóa. Sự kết hợp của 2-MBT với các chất khác như kẽm giúp cải thiện tính chất của cao su, làm cho sản phẩm cuối cùng có độ bền cao hơn.

4.2. Ứng dụng trong y học

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất của 2-MBT có khả năng kháng khuẩn và chống ung thư. Điều này mở ra nhiều cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc mới từ 2-MBT và các dẫn xuất của nó.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu 2 Mercaptobenzothiazole

Nghiên cứu về 2-MBT và các dẫn xuất của nó vẫn đang tiếp tục phát triển. Với nhiều ứng dụng tiềm năng trong công nghiệp và y học, 2-MBT hứa hẹn sẽ là một lĩnh vực nghiên cứu hấp dẫn trong tương lai. Tuy nhiên, cần có thêm nhiều nghiên cứu để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của các dẫn xuất mới.

5.1. Tương lai của nghiên cứu 2 MBT

Nghiên cứu về 2-MBT sẽ tiếp tục mở rộng, đặc biệt là trong việc phát triển các dẫn xuất mới với tính năng ưu việt hơn. Các nghiên cứu này sẽ giúp cải thiện hiệu suất và độ an toàn của sản phẩm.

5.2. Định hướng nghiên cứu tiếp theo

Cần tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới và đánh giá tính an toàn của các dẫn xuất của 2-MBT. Điều này sẽ giúp mở rộng ứng dụng của 2-MBT trong nhiều lĩnh vực khác nhau.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Hóa học các hợp chất dị vòng chiếm vị trí trung tâm trong nghiên cứu hóa học hữu cơ hiện đại, thể hiện qua việc số lượng công trình về dị vòng chiếm hơn một nửa tổng số công bố khoa học chuyên ngành hóa hữu cơ trên thế giới. Trong nhóm các hợp chất dị vòng chứa đồng thời nguyên tử nitơ và lưu huỳnh, 2-Mercaptobenzothiazole (viết tắt là 2-MBT) được A. Hofmann tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1887. Từ đó đến nay, 2-MBT cùng các dẫn xuất thế của nó được ứng dụng rộng rãi trong kỹ thuật sản xuất cao su (chất xúc tiến lưu hóa Kaptax, Vulcavit), công nghệ phẩm màu, thuốc thử phân tích hóa lý và đặc biệt là lĩnh vực nông dược, y dược nhờ hoạt tính sinh học đa dạng.

Các nghiên cứu thực nghiệm đã ghi nhận nhiều dẫn xuất của 2-MBT có khả năng kháng khuẩn, diệt nấm và ức chế sự phát triển của vi sinh vật gây hại:

• Dẫn xuất ở vị trí số 2 chứa gốc amino axit hoặc imino thể hiện tính kháng sinh mạnh đối với nấm Fusarium oxysporum; hợp chất 2-(4-aminophenyl)benzothiazole thể hiện khả năng chống khối u in vitro và in vivo; các dẫn xuất 2-phenylaminobenzothiazole, 2-ankylsunfonyl-6-nitrobenzothiazole có hoạt tính điều hòa sinh trưởng thực vật và diệt nấm.
• Dẫn xuất ở vị trí số 3 như 3-axetonitril-2-benzothiazole có tác dụng tăng lượng đường trong củ cải đường; hợp chất 5-cloro-3-[4-(2-axetoetyl)-piperazyl cacbonyl metyl]-2-benzothiazole được ứng dụng làm thuốc chống bỏng.
• Các dẫn xuất chứa nitơ gắn tại vị trí 2 và 3 của khung benzothiazole (như amit, hidrazit, imidoeste, muối amoni bậc 4) sở hữu nhiều đặc tính sinh lý có khả năng điều khiển sự phát triển của thực vật và mang tiềm năng dược tính cao.

Khóa luận cử nhân hóa học của tác giả Nguyễn Mai Anh tập trung thực hiện các mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể sau:

1. Tinh chế 2-mercaptobenzothiazole kỹ thuật để thu nhận 2-MBT tinh khiết (ký hiệu A1); tổng hợp hợp chất trung gian este etyl cloaxetat.
2. Tổng hợp este etyl (1,3-benzothiazol-2-ylthio)axetat (A2) gắn ở vị trí C-2 của vòng benzothiazole.
3. Tổng hợp các dẫn xuất amit bậc hai và bậc ba ở vị trí số 2 gồm 2-(1,3-benzothiazol-2-ylthio)-N-metylaxetamit (A3) và 2-(1,3-benzothiazol-2-ylthio)-N,N-dimetylaxetamit (A4).
4. Tổng hợp dẫn xuất nền 2-hidroxybenzothiazole (2-HBT, ký hiệu A5) bằng phản ứng oxi hóa 2-MBT, sau đó tổng hợp dẫn xuất este etyl (2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)axetat (A6) gắn ở vị trí N-3.
5. Tổng hợp các dẫn xuất amit ở vị trí số 3 gồm N-metyl-2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)axetamit (A7), N-etyl-2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)axetamit (A8) và dẫn xuất 3-(hydroxymetyl)-1,3-benzothiazol-2-one (A9).
6. Khảo sát cấu trúc hóa học và các hằng số vật lý của các sản phẩm tổng hợp được dựa trên nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại (FT-IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$).

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: 2-Mercaptobenzothiazole kỹ thuật, 2-hidroxybenzothiazole cùng các dẫn xuất este, amit thế tại vị trí số 2 (liên kết qua nguyên tử S) và vị trí số 3 (liên kết qua nguyên tử N) của hệ vòng 1,3-benzothiazole.
• Phạm vi không gian và thời gian: Toàn bộ các quy trình tổng hợp và đo đạc nhiệt độ nóng chảy được tiến hành tại Phòng thí nghiệm Hóa Hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP.HCM; đo phổ IR tại Phòng Hóa Lý, Khoa Dược, Trường Đại học Y Dược TP.HCM; đo phổ $^1\text{H-NMR}$ tại Viện Hóa học thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam (Hà Nội); công trình được hoàn thành vào tháng 5 năm 2007.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận dựa trên nền tảng lý thuyết cấu tạo và phản ứng của hóa học các hợp chất dị vòng thơm, cụ thể là dị vòng 1,3-benzothiazole gồm vòng benzen ngưng tụ với vòng thiazole 5 cạnh chứa 2 dị tố N và S. Vòng dị vòng này có cấu trúc không gian gần như đồng phẳng, có tính thơm do cặp electron tự do chưa liên kết của nguyên tử S tham gia liên hợp vào hệ $\pi$, đồng thời thể hiện tính bazơ yếu do cặp electron tự do trên nguyên tử N.

Đối với 2-MBT, phân tử tồn tại trạng thái cân bằng hỗ biến giữa dạng thiol (-SH) và dạng thione (=S). Mặc dù ở trạng thái tự do 2-MBT tồn tại chủ yếu ở dạng thione do tạo liên kết hidro liên phân tử bền, nhưng khi chuyển thành muối mercaptit trong môi trường kiềm, nguyên tử lưu huỳnh ngoại vòng mang điện tích âm (dạng thiolat) có bán kính lớn hơn, độ âm điện nhỏ hơn và độ phân cực hóa cao hơn nitơ nên thể hiện tính nucleophin mạnh hơn, ưu tiên phản ứng thế electrophin tạo liên kết C-S ở vị trí số 2. Ngược lại, ở dẫn xuất 2-oxo (A5), nguyên tử oxy có độ âm điện lớn hơn nhưng bán kính nhỏ nên tính nucleophin kém hơn nguyên tử nitơ nội vòng, dẫn đến phản ứng thế electrophin ưu tiên xảy ra tại vị trí N-3.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm được áp dụng bao gồm:

• Phương pháp tổng hợp hữu cơ cổ điển và cải tiến: Sử dụng các phản ứng thế nucleophin, phản ứng este hóa có bẫy tách nước (Dean-Stark gián tiếp bằng benzen), phản ứng amin phân este trong dung môi phân cực phi proton (1,4-dioxan), phản ứng oxi hóa cắt cầu lưu huỳnh bằng dung dịch $\text{H}_2\text{O}_2$ trong môi trường kiểm soát nhiệt độ nghiêm ngặt, và phản ứng hidroximetyl hóa bằng fomandehyt.
• Phương pháp tinh chế và phân lập: Kỹ thuật lọc nóng, tẩy màu bằng than hoạt tính, kết tinh lại phân đoạn trong các hệ dung môi thích hợp (etanol - nước, rượu - benzen), chiết lỏng - lỏng và chưng cất áp suất thấp.
• Phương pháp xác định cấu trúc và tính chất hóa lý:
  • Xác định nhiệt độ nóng chảy của các hợp chất rắn trên máy đo điểm chảy SMP3 (hãng Bibby).
  • Xác định nhiệt độ sôi của este lỏng trong quá trình chưng cất.
  • Phân tích phổ hồng ngoại (IR) trên máy Shimadzu C với kỹ thuật ép viên nén KBr để định danh các nhóm chức dao động đặc trưng ($\text{C=O}$ este, $\text{C=O}$ xeton, $\text{C=O}$ amit, $\text{N-H}$, $\text{C=S}$, $\text{O-H}$, dao động khung thơm).
  • Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$) trên máy Bruker, sử dụng dung môi DMSO và chất chuẩn nội tetrametylsilan (TMS).

Nội dung chính theo từng chương

Phần I: Tổng quan

Phần tổng quan hệ thống hóa toàn diện các tài liệu lý thuyết và ứng dụng thực tiễn liên quan đến khung cấu trúc benzothiazole và 2-mercaptobenzothiazole:

• Đồng phân và phương pháp tổng hợp benzothiazole: Phân tích 3 dạng đồng phân (1,3-benzothiazole, 1,2-benzothiazole, 2,1-benzothiazole), trong đó giới hạn nghiên cứu tập trung vào 1,3-benzothiazole. Khảo sát các phản ứng tổng hợp kinh điển: ngưng tụ o-aminothiophenol với andehyt, axit cacboxylic hoặc urê; phản ứng Jacobson; và phương pháp điều chế từ phenyl isothioxianat qua trung gian 2-clobenzothiazole.
• Cấu tạo và phản ứng của 2-MBT: Trình bày các phương pháp điều chế 2-MBT từ anilin, $\text{CS}_2$ và lưu huỳnh ở nhiệt độ $280\text{–}290^\circ\text{C}$, áp suất $90\text{–}100\text{ atm}$ (hiệu suất 76%), hoặc từ o-aminothiophenol với $\text{CS}_2$. Phân tích chi tiết dạng cân bằng hỗ biến thiol/thione, phản ứng thế electrophin ưu tiên tại vị trí C-6 trên nhân thơm, phản ứng tạo muối mercaptit và phản ứng oxi hóa nhóm -SH bởi các tác nhân $\text{H}_2\text{O}_2$, $\text{KMnO}_4$, $\text{K}_2\text{Cr}_2\text{O}_7$, $\text{NaClO}$.
• Ứng dụng thực tiễn: Khảo sát vai trò của 2-MBT trong 5 nhóm ngành chính:
  1. Ngành cao su: Làm chất xúc tiến lưu hóa cao su thiên nhiên và tổng hợp qua phức $(2\text{-MBT})_2\text{Zn}$ hoặc phối hợp với $\text{ZnO}$, tetrametylthiuram; các dẫn xuất sunfenamit chống oxi hóa và điều hòa tốc độ tạo liên kết chéo.
  2. Ngành y dược: Hoạt tính kháng khuẩn, diệt nấm, điều hòa sinh trưởng của các dẫn xuất halogen và ankylsunfonyl; tác dụng ức chế đông máu của các dẫn xuất giải phóng NO ($< 10,\mu\text{mol/l}$ kìm hãm $29\text{–}53%$ sự đông tụ trên chuột); nguồn gốc khung thiazole trong phân tử penicilin (phân lập năm 1929 bởi Fleming, thử nghiệm lâm sàng năm 1949), vitamin B1 (thiamin) và sunfathiazole.
  3. Ngành nhiếp ảnh và phẩm màu: Dùng tạo nhũ tương muối bạc halogenua, phẩm màu azo mực in và chất tăng độ nhạy chụp ảnh điện tử.
  4. Lĩnh vực thuốc thử hữu cơ và tạo phức: Tạo phức màu vòng càng phục vụ phân tích trắc quang các ion kim loại $\text{Zn}^{2+}$, $\text{Pb}^{2+}$, $\text{Ba}^{2+}$, $\text{Cd}^{2+}$, $\text{Hg}^{2+}$, $\text{La}^{3+}$, $\text{Cu}^{2+}$ và làm giàu vết vàng ($\text{Au}$) trong mẫu địa chất.
  5. Lĩnh vực nông nghiệp: Điều hòa sinh trưởng thực vật, tăng tích lũy đường trên mía và củ cải đường (nghiên cứu của J.T. D’Amico với liều lượng $0{,}6\text{ kg/ha}$ trước thu hoạch $2\text{–}10$ tuần), và hoạt tính diệt cỏ của các dẫn xuất 3-benzyloxicoacbonylmetyl-2-benzothiazolione.

Phần II: Thực nghiệm

Trình bày chi tiết quy trình thao tác và thông số kỹ thuật để điều chế 9 hợp chất:

• Tổng hợp 2-MBT tinh khiết (A1): Tinh chế từ $100\text{ g}$ 2-MBT kỹ thuật trong $2\text{ lít } \text{H}_2\text{O}$ ở $85\text{–}90^\circ\text{C}$ cùng $80\text{ ml } \text{NH}_3\text{ }26%$ và $4\text{–}4{,}5\text{ ml } \text{H}_2\text{O}2\text{ }30%$, xử lý than hoạt tính nóng, kết tủa lại bằng axit axetic và kết tinh lại trong etanol - nước thu được tinh thể kim màu trắng sáng (hiệu suất $53%$, $T\text{nc} = 180\text{–}182^\circ\text{C}$).
• Tổng hợp este etyl cloaxetat: Este hóa giữa axit monocloaxetic ($50\text{ g}$) và etanol ($80\text{ ml}$) với xúc tác $\text{H}_2\text{SO}_4$ đặc ($2\text{–}8\text{ ml}$) trong benzen ($25\text{ ml}$) có ống bẫy tách nước; sản phẩm thu được ở điểm sôi $143^\circ\text{C}$ với hiệu suất $37%$.
• Tổng hợp este etyl (1,3-benzothiazol-2-ylthio)axetat (A2): Phản ứng giữa A1 ($0{,}02\text{ mol}$) và etyl cloaxetat ($3\text{ ml}$) trong etanol có $\text{KOH}$ ($0{,}02\text{ mol}$), đun khuấy $100\text{–}120^\circ\text{C}$ trong 4 giờ; kết tinh lại trong hệ rượu - nước (4:1) thu tinh thể kim màu trắng (hiệu suất $41%$, $T_\text{nc} = 39\text{–}41^\circ\text{C}$).
• Tổng hợp 2-(1,3-benzothiazol-2-ylthio)-N-metylaxetamit (A3): Amin phân este A2 ($0{,}003\text{ mol}$) bằng metylamin ($0{,}005\text{ mol}$) trong dung môi 1,4-dioxan, đun hồi lưu 15 phút, để nguội 1 giờ 30 phút, kết tinh lại trong rượu - nước (1:2) thu tinh thể kim trắng (hiệu suất $75%$, $T_\text{nc} = 125\text{–}127^\circ\text{C}$).
• Tổng hợp 2-(1,3-benzothiazol-2-ylthio)-N,N-dimetylaxetamit (A4): Tương tự quy trình A3 nhưng thay bằng dimetylamin, kéo dài thời gian hồi lưu lên 6 giờ và bổ sung amin làm 2 lần cách nhau 1 giờ 30 phút ($T_\text{nc} = 99\text{–}101^\circ\text{C}$).
• Tổng hợp 2-hidroxybenzothiazole (A5): Hòa tan 2-MBT trong $\text{KOH}$, nhỏ giọt $66\text{ ml } \text{H}_2\text{O}_2$ trong $4\text{–}6$ giờ ở $48\text{–}52^\circ\text{C}$ tạo muối kali sunfonat, sau đó axit hóa bằng $\text{HCl}$ đến $\text{pH} = 4$ đun đuổi $\text{SO}2$ thu A5 vô định hình ($T\text{nc} = 138\text{–}140^\circ\text{C}$).
• Tổng hợp este etyl (2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)axetat (A6): Phản ứng giữa A5 ($0{,}02\text{ mol}$) với etyl cloaxetat ($3\text{ ml}$) trong etanol/$\text{KOH}$, hồi lưu 4 giờ, thu tinh thể kim trắng (hiệu suất $39%$, $T_\text{nc} = 84\text{–}86^\circ\text{C}$).
• Tổng hợp N-metyl-2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)axetamit (A7): Phản ứng giữa A6 ($0{,}003\text{ mol}$) và metylamin ($0{,}005\text{ mol}$) trong 1,4-dioxan, hồi lưu 15 phút, thu sản phẩm vô định hình màu trắng (hiệu suất $77%$, $T_\text{nc} = 196\text{–}198^\circ\text{C}$).
• Tổng hợp N-etyl-2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)axetamit (A8): Phản ứng giữa A6 ($0{,}003\text{ mol}$) và etylamin ($0{,}005\text{ mol}$) trong 1,4-dioxan, thu tinh thể vảy màu trắng ngà (hiệu suất $72%$, $T_\text{nc} = 186\text{–}188^\circ\text{C}$).
• Tổng hợp 3-(hydroxymetyl)-1,3-benzothiazol-2-one (A9): Phản ứng giữa A5 ($0{,}02\text{ mol}$) với fomandehyt $40%$ ($4{,}5\text{ ml}$) trong etanol ($8\text{ ml}$), đun 1 giờ, làm lạnh nhanh thu sản phẩm vô định hình trắng (hiệu suất $76%$, $T_\text{nc} = 101\text{–}103^\circ\text{C}$).

Phần III: Kết quả và thảo luận

Tập trung biện luận cơ chế phản ứng, các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp và phân tích tính chất phổ học:

• Tối ưu hóa điều kiện phản ứng:
  • Phản ứng este hóa: Benzen đóng vai trò cấu tử lôi cuốn đẳng sôi hơi nước ra khỏi hệ phản ứng, làm chuyển dịch cân bằng este hóa sang chiều thuận; lượng $\text{H}_2\text{SO}_4$ xúc tác phải khống chế ở $5\text{–}10%$ so với rượu để hạn chế phản ứng phụ tạo ete hoặc tách nước tạo anken.
  • Dung môi điều chế amit: Phân tích so sánh 3 hệ điều kiện (không dung môi, dung môi metanol, dung môi 1,4-dioxan). 1,4-Dioxan cho hiệu quả tối ưu do hòa tan tốt este ở nhiệt độ phòng nhưng làm giảm độ tan của amit khi để nguội, giúp sản phẩm kết tinh tự nhiên với độ tinh khiết cao.
  • Khống chế nhiệt độ oxi hóa A5: Nhiệt độ bắt buộc phải duy trì nghiêm ngặt trong khoảng $48\text{–}52^\circ\text{C}$. Dưới $48^\circ\text{C}$ phản ứng không đạt hiệu suất; trên $52^\circ\text{C}$ hoặc khi pH kiềm cao ($\text{pH} = 11\text{–}13$) dung dịch chuyển sang màu đen do phá hủy dị vòng và làm than hóa sản phẩm.
• Biện luận nhiệt độ nóng chảy và liên kết hidro:
  • Nhiệt độ nóng chảy của các hợp chất chứa nhóm -NH- hoặc -OH linh động (A1: $180\text{–}182^\circ\text{C}$; A5: $138\text{–}140^\circ\text{C}$; A7: $196\text{–}198^\circ\text{C}$; A8: $186\text{–}188^\circ\text{C}$) cao hơn nhiều so với các dẫn xuất este tương ứng (A2: $39\text{–}41^\circ\text{C}$; A6: $84\text{–}86^\circ\text{C}$) và amit bậc ba (A4: $99\text{–}101^\circ\text{C}$) do sự hình thành liên kết hidro liên phân tử dạng dimer bền vững.
  • Este A2 có nhiệt độ nóng chảy ($39\text{–}41^\circ\text{C}$) chỉ bằng một nửa so với este A6 ($84\text{–}86^\circ\text{C}$) dù phân tử lượng lớn hơn ($M = 253{,}24$ so với $237{,}27$), nguyên nhân do mạch gắn qua nguyên tử lưu huỳnh ở vị trí C-2 có độ cồng kềnh không gian lớn, làm giảm độ xếp chặt khít của mạng tinh thể.
  • Amit A7 có điểm chảy cao hơn A8 do nhóm etyl ở A8 có kích thước cồng kềnh hơn nhóm metyl ở A7, gây cản trở không gian làm suy yếu khả năng tạo liên kết hidro liên phân tử.
• Phân tích dữ liệu phổ hồng ngoại (IR):
  • A1: Xuất hiện rõ vân dao động hóa trị liên kết $\text{C=S}$ ở $1245{,}6\text{ cm}^{-1}$ và $\text{N-H}$ ở $3111{,}3\text{ cm}^{-1}$, không thấy vân $\text{S-H}$ ($2600\text{–}2550\text{ cm}^{-1}$), chứng minh 2-MBT tồn tại chủ yếu ở dạng thione.
  • A2: Xuất hiện vân $\text{C=O}$ este mạnh ở $1737{,}2\text{ cm}^{-1}$, vân $\text{C-O}$ ở $1033{,}8\text{ cm}^{-1}$ và biến mất hoàn toàn vân $\text{N-H}$.
  • A3: Xuất hiện vân $\text{N-H}$ ở $3305{,}8\text{ cm}^{-1}$, tần số $\text{C=O}$ giảm từ $1737{,}2\text{ cm}^{-1}$ (este) xuống $1652{,}0\text{ cm}^{-1}$ (amit), mất vân $\text{C-O}$.
  • A4: Mất vân $\text{N-H}$, vân $\text{C=O}$ amit ở $1651{,}0\text{ cm}^{-1}$, xuất hiện 2 vân $\text{C-H}$ no gần trùng nhau ở $2854{,}0\text{ cm}^{-1}$ của hai nhóm metyl gắn trên nguyên tử N.
  • A5: Xuất hiện vân $\text{C=O}$ xeton ở $1662{,}5\text{ cm}^{-1}$, biến mất vân $\text{C=S}$ của A1.
  • A6: Thể hiện đồng thời 2 vân cacbonyl: $\text{C=O}$ este ở $1741{,}6\text{ cm}^{-1}$ và $\text{C=O}$ xeton ở $1674{,}8\text{ cm}^{-1}$, xác nhận phản ứng thế xảy ra trên nguyên tử nitơ N-3.
  • A7: Tồn tại vân $\text{N-H}$ amit ở $3321{,}2\text{ cm}^{-1}$, vân $\text{C=O}$ xeton ở $1685{,}3\text{ cm}^{-1}$ và vân $\text{C=O}$ amit dịch chuyển về vùng tần số thấp hơn ($1658\text{ cm}^{-1}$) do hiệu ứng cộng hưởng từ cặp electron tự do trên nguyên tử nitơ.
  • A8: Vân $\text{N-H}$ ở $3255{,}6\text{ cm}^{-1}$, có hiện tượng tách mũi vân $\text{C=O}$ amit ($1669\text{ cm}^{-1}$ và $1649{,}5\text{ cm}^{-1}$) do ảnh hưởng của liên kết hidro hoặc sự cùng tồn tại của hai cấu dạng syn/anti.
  • A9: Xuất hiện vân $\text{O-H}$ ở $3336{,}6\text{ cm}^{-1}$, vân $\text{C=O}$ xeton ở $1651{,}6\text{ cm}^{-1}$.

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã hoàn thành việc tổng hợp, tinh chế và xác lập các đặc trưng hóa lý cho 9 hợp chất thuộc hệ dị vòng benzothiazole. Các số liệu thực nghiệm được tổng hợp trong bảng dưới đây:

Ký hiệu	Tên hóa học hợp chất	Công thức phân tử	Khối lượng mol ($\text{g/mol}$)	Dạng tinh thể và màu sắc	Nhiệt độ nóng chảy thực nghiệm ($^\circ\text{C}$)	Nhiệt độ nóng chảy tài liệu ($^\circ\text{C}$)	Hiệu suất tổng hợp ($%$)
A1	2-Mercaptobenzothiazole tinh khiết	$\text{C}_7\text{H}_5\text{NS}_2$	$167{,}25$	Kim màu trắng sáng	$180\text{–}182$	$181\text{–}183$	$53$
-	Este etyl cloaxetat	$\text{C}_4\text{H}_7\text{O}_2\text{Cl}$	$122{,}55$	Lỏng trong suốt, mùi thơm	$T_\text{sôi} = 143$	$T_\text{sôi} = 143$	$37$
A2	Este etyl (1,3-benzothiazol-2-ylthio)axetat	$\text{C}{11}\text{H}{11}\text{O}_2\text{NS}_2$	$253{,}24$	Kim màu trắng	$39\text{–}41$	Chưa có	$41$
A3	2-(1,3-benzothiazol-2-ylthio)-N-metylaxetamit	$\text{C}{10}\text{H}{10}\text{ON}_2\text{S}_2$	$238{,}32$	Kim màu trắng	$125\text{–}127$	Chưa có	$75$
A4	2-(1,3-benzothiazol-2-ylthio)-N,N-dimetylaxetamit	$\text{C}{11}\text{H}{12}\text{ON}_2\text{S}_2$	-	Chất rắn	$99\text{–}101$	Chưa có	-
A5	2-hidroxybenzothiazole (2-HBT)	$\text{C}_7\text{H}_5\text{ONS}$	$151{,}18$	Tinh thể màu xám/trắng	$138\text{–}140$	-	-
A6	Este etyl (2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)axetat	$\text{C}{11}\text{H}{11}\text{O}_3\text{NS}$	$237{,}27$	Kim màu trắng	$84\text{–}86$	Chưa có	$39$
A7	N-metyl-2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)axetamit	$\text{C}{10}\text{H}{10}\text{O}_2\text{N}_2\text{S}$	$222{,}26$	Vô định hình màu trắng	$196\text{–}198$	Chưa có	$77$
A8	N-etyl-2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)axetamit	$\text{C}{11}\text{H}{12}\text{O}_2\text{N}_2\text{S}$	$236{,}29$	Vảy màu trắng ngà	$186\text{–}188$	Chưa có	$72$
A9	3-(hydroxymetyl)-1,3-benzothiazol-2-one	$\text{C}_8\text{H}_7\text{O}_2\text{NS}$	$181{,}21$	Vô định hình màu trắng	$101\text{–}103$	$101\text{–}104{,}5$	$76$

Các đóng góp và giải pháp kỹ thuật do tác giả đề xuất:

• Cải tiến quy trình tinh chế A1: Sử dụng hệ dung môi etanol - nước để kết tinh lại thay thế cho hệ etanol - benzen - nước, giúp loại bỏ việc phải đun nóng benzen độc hại, đồng thời hạn chế hao hụt sản phẩm qua giai đoạn lọc than hoạt tính khử màu.
• Lựa chọn dung môi 1,4-dioxan trong phản ứng amin phân: Đã chứng minh 1,4-dioxan là dung môi thích hợp nhất so với metanol hoặc phản ứng không dung môi, giúp quá trình phân lập các amit A3, A7, A8 đạt hiệu suất cao ($72\text{–}77%$) nhờ hiện tượng tự kết tinh khi làm nguội.
• Xác lập điều kiện kiểm soát phản ứng oxi hóa A5: Xác định chính xác khoảng nhiệt độ giới hạn $48\text{–}52^\circ\text{C}$ và thời gian nhỏ giọt $\text{H}_2\text{O}_2$ kéo dài $4\text{–}6$ giờ nhằm ngăn chặn hiện tượng phá hủy vòng benzothiazole trong môi trường kiềm mạnh.
• Đóng góp dữ liệu khoa học mới: Cung cấp các thông số hằng số vật lý (nhiệt độ nóng chảy) và dữ liệu phổ hồng ngoại chi tiết cho 5 hợp chất mới chưa từng được công bố trong các tài liệu tham khảo trước đó (A2, A3, A4, A6, A7, A8).

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Do giới hạn về thời gian và điều kiện thực nghiệm, tác giả chưa thể tiến hành các thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học (in vitro và in vivo) trên các sản phẩm amit đã tổng hợp; chưa thực hiện đo phổ khối lượng (MS) để kiểm chứng tuyệt đối cấu trúc khối của hợp chất A2 mà kết luận chủ yếu dựa trên các quy luật lý thuyết thế nucleophin và dữ liệu phổ IR, $^1\text{H-NMR}$.
• Hướng nghiên cứu tiếp: Mở rộng nghiên cứu thử nghiệm hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, kháng nấm hại nông nghiệp như Fusarium oxysporum, điều hòa sinh trưởng cây trồng) của các dẫn xuất amit A3, A4, A7, A8; đo phổ khối lượng (MS) và cấu trúc tinh thể tia X để khẳng định cấu hình không gian chi tiết.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo chuyên ngành hữu ích cho:

• Sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu viên thuộc các ngành Hóa học (chuyên ngành Hóa hữu cơ), Hóa Dược và Dược học đang thực hiện các đề tài về tổng hợp dị vòng chứa lưu huỳnh và nitơ.
• Các nhóm nghiên cứu cần tham khảo quy trình thực nghiệm chi tiết về phản ứng amin phân este bằng amin béo trong dung môi 1,4-dioxan, phương pháp oxi hóa chuyển hóa nhóm thione/thiol thành xeton trên khung dị vòng mà không làm vỡ vòng, cũng như kỹ thuật biện giải phổ hồng ngoại để phân biệt liên kết thế tại dị tố C-2 (qua S) và N-3 (qua N).

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao hợp chất 2-MBT (A1) tồn tại chủ yếu ở dạng thione nhưng phản ứng với este etyl cloaxetat lại ưu tiên thế vào nguyên tử lưu huỳnh ở vị trí C-2 tạo ra A2?

Khi hòa tan trong dung dịch kiềm $\text{KOH}$, 2-MBT chuyển thành anion liên hợp (cacbanion/thiolat) tồn tại ở hai dạng hỗ biến mang điện tích âm trên nguyên tử lưu huỳnh ngoại vòng hoặc nguyên tử nitơ nội vòng. Dạng thiolat mang điện tích trên lưu huỳnh chiếm ưu thế phản ứng vượt trội vì nguyên tử lưu huỳnh có bán kính nguyên tử lớn hơn, độ âm điện nhỏ hơn nguyên tử nitơ nên dễ bị phân cực hóa hơn, tạo ra tính nucleophin mạnh hơn; đồng thời nhóm thiolat nằm ở ngoài vòng nên ít bị cản trở không gian hơn so với nitơ trong vòng.

2. Vì sao phản ứng oxi hóa 2-MBT bằng $\text{H}_2\text{O}_2$ để điều chế 2-hidroxybenzothiazole (A5) bắt buộc phải khống chế nhiệt độ ở $48\text{–}52^\circ\text{C}$?

Phản ứng được tiến hành trong môi trường kiềm mạnh ($\text{KOH}$, $\text{pH} = 11\text{–}13$) với tác nhân oxi hóa mạnh $\text{H}_2\text{O}_2$. Vòng thiazole kém bền trong môi trường kiềm và chất oxi hóa mạnh ở nhiệt độ cao. Nếu nhiệt độ thấp hơn $48^\circ\text{C}$, phản ứng diễn ra chậm và hiệu suất tạo muối kali sunfonat rất thấp; nếu nhiệt độ vượt quá $52^\circ\text{C}$ (hoặc đun đến $60^\circ\text{C}$), vòng dị vòng bị phá hủy dẫn đến dung dịch chuyển sang màu nâu sệt, làm than hóa hoặc nhiễm màu đen xám toàn bộ sản phẩm muối tách ra.

3. Ưu điểm của việc sử dụng dung môi 1,4-dioxan trong các phản ứng tổng hợp dẫn xuất amit (A3, A7, A8) là gì?

1,4-Dioxan có độ phân cực thích hợp, hòa tan hoàn toàn các este ban đầu (A2, A6) ở nhiệt độ phòng, tạo môi trường đồng thể cho phản ứng hồi lưu với các amin. Khi phản ứng kết thúc và để nguội hỗn hợp, độ tan của các hợp chất amit trong 1,4-dioxan giảm mạnh, giúp sản phẩm tự kết tinh tách ra dưới dạng rắn tinh khiết với hiệu suất cao ($72\text{–}77%$), khắc phục hoàn toàn nhược điểm khó tách sản phẩm khi dùng metanol hoặc khi thực hiện phản ứng không dung môi với amin dư.

4. Tại sao nhiệt độ nóng chảy của amit A7 ($196\text{–}198^\circ\text{C}$) lại cao hơn nhiều so với este A6 ($84\text{–}86^\circ\text{C}$) và amit A8 ($186\text{–}188^\circ\text{C}$)?

Hợp chất A7 là amit bậc hai chứa liên kết $\text{N-H}$ linh động nên có khả năng tạo mạng lưới liên kết hidro liên phân tử dạng dimer rất bền vững, làm tăng mạnh nhiệt độ nóng chảy so với este A6 vốn không có liên kết hidro. So với A8, phân tử A7 gắn nhóm metyl nhỏ gọn hơn nhóm etyl của A8, ít bị cản trở không gian hơn nên các phân tử A7 sắp xếp trong mạng tinh thể chặt khít hơn và tạo liên kết hidro liên phân tử thuận lợi hơn.

5. Những dấu hiệu phổ hồng ngoại (IR) chính nào chứng minh phản ứng tạo thành amit A3 từ este A2 đã diễn ra thành công?

Phổ IR của A3 xuất hiện vân dao động hóa trị mới của nhóm $\text{N-H}$ ở tần số $3305{,}8\text{ cm}^{-1}$; đồng thời có sự dịch chuyển giảm tần số mạnh của dao động hóa trị nhóm cacbonyl từ $1737{,}2\text{ cm}^{-1}$ (đặc trưng cho $\text{C=O}$ este ở A2) xuống còn $1652{,}0\text{ cm}^{-1}$ (đặc trưng cho $\text{C=O}$ amit); cùng với đó là sự biến mất hoàn toàn của vân dao động $\text{C-O}$ este ở $1033{,}8\text{ cm}^{-1}$.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Mai Anh đã tổng hợp thành công 9 hợp chất dị vòng thuộc hệ 1,3-benzothiazole, tập trung vào các dẫn xuất este và amit thế ở vị trí C-2 và N-3. Nghiên cứu đã làm sáng tỏ tính chọn lọc vị trí thế của các tác nhân nucleophin, tối ưu hóa điều kiện phản ứng amin phân bằng dung môi 1,4-dioxan và xác lập quy trình kiểm soát nhiệt độ nghiêm ngặt cho phản ứng oxi hóa tạo 2-HBT. Hệ thống dữ liệu thực nghiệm về nhiệt độ nóng chảy và các dải phổ hồng ngoại đặc trưng được thiết lập đầy đủ, cung cấp tài liệu tham khảo có giá trị khoa học cho lĩnh vực tổng hợp hữu cơ các hợp chất dị vòng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ÔÔÔÔÔÒÔÔÒÔÒÔÒÔÒÒỌỒÒÔ TDHFE TDBWEe BO GIÁO DUC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SU PHAM TP.HCM KHOA HÓA ~~ KHOA LUAN TOT NGHIEP CU NHAN HOA HOC Chuyên ngành: Hóa hữu co TONG HOP VÀ NGHIÊN CỨU TÍNH CHAT MỘT SÓ AMIDE CỦA 2-MERCAPTOBENZOTHIAZOLE GVHD : Thạc sĩ Hồ Xuân Đậu XW SVTH : Nguyễn Mai Anh TP.46224 3 2Ã 3 é A S°RQ24 4 6 BB AA ASM 4 Ä 4 d Lời cảm ơn Khóa luận tốt nghiệp hoàn thành, ngoài sự nd lực của bán than, SVTH còn nhận được rất nhiều sự san sẻ giúp đỡ từ gia đình, thay cô và bè bạn. Trước hết, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Thạc sĩ Hỗ Xuân Đậu đã tận tinh hướng dan, động viên, giúp đờ em cả vẻ vật chất và tinh than trong suốt quá trình thực ện hidé tài. Em xin gửi lời cam ơn chân thành đến Thay Nguyễn Tién Công vi sự giúp đờ nhiệt tinh của Thay dành cho tat cả các sinh viên làm dé tài trong thời gian thực nghiệm tại Phòng thí nghiệm Hóa Hữu Cơ. Xin cảm ơn các bạn cùng làm dé tài thực nghiệm đã giúp đờ tôi rất nhiều để hoàn thành khóa luận này.

Lời tri an sâu sắc nhất xin gửi đến gia đình, cảm on bố mẹ đã luôn củng tôi từ những ngày dau tiên để có được thành quả cuối cùng của bốn năm đại học.5Sy? Và cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn đến các Thay Cô của tế Hóa Hữu Cơ nói riêng và khoa Hóa nói chung cùng các bạn sinh viên đã tạo mọi điều kiện cho tôi hoàn thành để tài tốt nghiệp này. Quá trình thực hiện dé tài, có rất nhiều lần thất bại và chuyển hướng, có khó khăn đến những ngày cuối cùng của hạn nộp khóa luận, có niềm vui mỗi khi tống hợp được một chất mới đã giúp tôi học hỏi được thêm rất nhiều điều mới, giúp tôi yêu mến và hứng thủ hơn với môn học mà trước giờ chưa từng là sở trường của bản thân. Nếu được lựa chọn lần nữa, tôi vẫn muốn được làm thực nghiệm hóa hữu cơ. Xin được sẻ chia với lòng biết ơn chân thành nhất đến gia đình, thầy cô, bạn bè và cả những sinh viên các khóa sau này.HCM, ngày 24 tháng 05 năm 2007 Sinh viên thực hiện Nguyễn Mai Anh ree Ve cer eres 8 FF FOSS SC 9 ý ý vở Vẻ đe ee ve € v6 Ê 6€ ee!" MỤC LỤC TT | eee SRO NEN Re RE URNS ee OT ERT SENET TSE Tiên: Tổng eisai a cesta Be = Benz othainmole 2c ácccCtcactiydsgudt&GGGuitiidkGccdixgatiiidsscczaa 4 N= TỔNG Wop t0 00G202G00 1062 GGCSGGG0GECkt0iS0G1246GCGGGtGQiiiSdooljoszccec h Be CĂH OR cá Si 02co0kcGtaxt200)0112G660561G1666x61)10ãy955936644x46101012GÁe84 644246 6 3š TH Gan tu keetdrzaucseicidi10042462810061601/040642688 562 6 Na 0000ĐP OUD sa scesiiencocitesitissstoncsnecenatanavessissiciceprnreecnananciin ieinalinesommnaatine 7 Ne VORB ND co co c0 5000010560616 1x2 p2 tG1G12602:2-26212460,40101640125.2:E0k se 7 1 Crh uwewwawwaeasroaagaaaawaasuvwwwwanuraaaanwwa § NT `.

10 Si8OO aTe ee mee 10 |, | .—————————=— HH 3- Trong lĩnh vực nhiếp ảnh và phẩm màu. 2 5S22zEEZ+ezrrzve 13 4- Trong lĩnh vực thuốc thử hữu cơ và phức chất. se eccczzcczz l4 S Tromp Ni vec ning ng 6 14 TU ier OG ia aaa sscnti bakes 0/771 020100112010)0/100007 000000 00000007 0G GEN TIẾP 17 Wh Giả: iat Nhờ ĐỀN ¡ai các 202cc 22cöc ác G000 i20002A x46 17 I- Tổng hợp 2-Mercaptobenzothiazole tinh khiết (A |).--55<5cS+ 17 6 Tổng BỊ ellie OEY) MORAINE asiiiccccicccnccensiints sini sontincaensennsaron Hritoniecainncan 18 2- Tổng hợp este etyl (1,3-benzothiazol-2-ylthio)axctat (A2).3-benzothiazol-2-ylthio)-N-metylaxetamit (A3). 19 5- Tổng hợp 2-hidroxybenzothiazole (2-HBT) (AS) .---555-5555-52 20 6- Tổng hợp este etyl (2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)axctat (A6).

21 7- Téng hợp N-metyl-2-(2-oxo-1 ,3-benzothiazol-3-yl)axetamit (A7). 21 §- Tông hợp N-etyl-2-(2-oxo-I,3-benzothiazol-3-y])axetamit (A8).-- 22 II- Nhiệt độ nóng chảy và tinh chất phd.cccsescssersssssesesseessneessneessesseensersensessses 23 B= NHLfÔOHÊnNGGHẬV aR 23 ax PMNS Nông ngoại CURR ses css ct ccc casa saa 23 3- Phd cộng hưởng tử hạt nhân ('H-NMR) .cssecsssessesssessseessesssessnessnensneeeneees 23 Phần II: Kết quả và thảo luận.ss55<s5ossssssessssansesssssssssesssssooos 24 B= ăi kính th Bhs c6 ECCCCGE G03 eters caus 25 !- Tổng hợp 2-Mercaptobenzothiazole tinh khiết (A l}.----22- 2 25 6 Tổng Hộp 084 Why) GA, .cocciiiiiioioiiikcikeeooeaoueeee 25 2- Tổng hợp este etyl (1,3-benzothiazol-2-ylthio)axctat (A2). 28 5- Tổng hợp 2-hidroxybenzothiazole (2-HBT) (A5) .:- 555-5555: 29 6- Tổng hợp este ety! (2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl)axetat (A6). 30 7- Tông hợp N-metyl-2-(2-oxo-1 ,3-benzothiazol-3-yl)axetamit (A7).

30 8- Tống hợp N-etyl-2-(2-oxo-1,3-benzothiazol-3-y])axetamit (A8). 32 II- Nhiệt độ nóng chảy và tính chất phỏ. -+-©s=©+eSCEYkzCCY2E7232ecvvrzcrcvree 32 Dm NHẬ OD ĐÔNG CORY bu okneEoCdceeiikiiileeee 32 Sh HH Nông NI (N6 enn Slit 39 3- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ('H-NMR),. 25+ ý 22 cccvveece „48 aee TTT | PP We siecmnessnnstssiecsnnnes isssipcdaonnnnnaiibshnbninnnebieahitiiieiaiimtanabibieisnshbdnestabinadiabastsbnesicibessianniansins TẾ Tee NxaMN._—_—:———————a Nguyễn Mai Anh Khóa luận tốt nghiệp- 2007 TH nan da sa adasasasaasaassssssssaassssssssssesesssssssassasasasnssxsesksssksadssstsssssss= Mé đầu Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung.

tử lâu hóa học các hợp chất dị vòng đã được nghiên cứu ứng dụng trong nhiều lĩnh vực của cuộc sống và ngày càng phát triển một cách mạnh mẽ. Hằng năm số công trình về các hợp chất dị vòng đã chiếm hơn nửa tổng số các công trình về hóa hữu cơ nói chung được công bố trên các tạp chỉ chính thức trên thế giới. Năm 1887, lần đầu tiên A.Hofmann đã tống hợp được hợp chất dị vòng mang tên 2-Mercaptobenzothiazole gọi tắt là 2-MBT. Từ đó đến nay, 2-MBT cùng các dẫn xuất của nó đã được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu và ứng dụng vào thực tiễn ở nhiều lĩnh vực khác nhau.

Một số dẫn xuất của 2-MBT thẻ hiện những hoạt tính sinh học quí giá mang lại nhiều lợi ích trong y được và nông nghiệp. Dẫn xuất ở vị trí số 2: dẫn xuất chứa gốc amino axit hay imino có tinh kháng sinh đặc biệt đối với Fusarium Oxysposum; 2-(4-aminophenyl) benzothiazole invitro và invivo có tác dung chống ung thu: 2-phenylaminobenzothiazole và 2- ankylsunfonyl-6-nitrobenzothiazole giúp kháng khuẩn diệt nam điều hòa sinh trưởng thực vật v. Dẫn xuất ở vị trí số 3: 3-axetonitril-2-benzothiazole làm tăng lượng đường trong củ cai đường; 5-cloro-3[4-(2-axetoetyl)-piperazyl cacbonyl metyl]-2- benzothiazole dùng làm thuốc chống bỏng v. Các nhà nghiên cửu nhận thấy rằng các dẫn xuất ở vị trí 2,3 có chứa nitơ như các amit, các hidrazit, các imidoeste, imidoamit, imidoanhidrit và các muối amoni bậc 4 của 2-MBT có nhiều đặc tinh sinh lý có tác dụng điều khiển sự phát triển của thực vật.

Đó là lý do mà chúng tôi lựa chon để tài: “ Tổng hợp và nghiên cứu tính chất một số amide của 2-Mercaptobenzothiazole”. Mục đích của dé tài là tổng hợp một sé din xuất amit 6 vị trí số 2,3 của 2- MBT. Từ đó có những nghiên cứu sơ bộ vẻ cấu trúc của các hợp chất dựa vào phố hỏng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân ('H-NMR), nhiệt độ nóng chảy. Đây là những dẫn xuất chứa nitơ ở vị trí 2.3 rất có khả năng sẽ thể hiện một số tác dụng tích cực lên các đôi tượng sinh học.

Tuy nhiên, do năng lực va thời gian có hạn. SVTH đã không thé tiến hành những thăm đỏ về hoạt tính sinh học của các sản phẩm amit đã tổng hợp. Đây cũng là một trong những hạn chế của để tài mà SVTH rất mong muốn được nghiên cứu sâu hơn vẻ sau khi có điều kiện. OOOO EEEEEEEEEEEEELELELEEELELELEELLLLELLLELELELL EL LLLELLLLLLLLLLLELLLEBLL LR Nguyễn Mai Anh Khóa luận tốt nphiệp - 2007 SOE OF LEEEBELRELEELEBEEEEBELELEEELELELEL PEELE LELELELELECLLLEEL ELL LELLL LLL LEER Mặc dù hết sức có gang.

khóa luận tốt nghiệp chắc chăn vẫn còn nhiêu thiểu sót, rất mong được sự góp ý. phê bình vả nhận xét của quí thầy cô và các bạn sinh viên. Xin chân thành cảm ơn!. ưng tr hư tư tr tư tư tt, tt th th tư n nh kg t ho ng g kg L.

k6 n ng kg L L an ng. nn BELLE LL “ke. 2 Nguyễn Mai Anh Khoa luận tốt nghiệp - 2007 POFFO LELELPEEEEELEELE da sdadasacdasasasassassssassssassssasssssasssasasassassansasasassandsxsssstesasisssxees Phan I TONG QUAN I- Benzothiazole H- 2-Mercaptobenzothiazole III- Ung dụng NÓ HO HO Ola an na an ad da ad and sa asaaaasdsdasasasaaseasesassasaassrsasasasnsssnssasxsesenssssssxs=sd 3 Ngu yễn Mai Anh Khó a luậ n tốt ngh iệp - 200 7 cor .ưx*ư EEO LOE ELE y Lư B9 t9 29 2 Ung kg .ees Hợp chất benzothiazole có 3 đồng phân: 1 CY3 S Benzothiazole (1,3-Benzothiazolione) 1 Cl s \ Benzo (d) isothiazole (1,2-Benzothiazolione) — | | $2 —4 N 1 Benzo (c) isothiazole (2,1-Benzothiazolione) Trong khuôn khổ dé tài chỉ giới hạn nghiên cứu đồng phân 1,3- Benzothiazol ion e (gọ i tit là ben zot hia zol e) cùn g các dẫn xuấ t ở vị trí 2,3 của vòng thiazole. I- Benzothiazole 1- Tông hợp andeno với he a- Từ o- aminothiop l hit °? COC= + = “|,i + RCHO ——e CHR \ Ce “CO R= H: benzothiazole : R= ankyl, aryl: dong đăng khác của benzothiazole b- Từ o-a min oth iop hen ol với axi t hữ u co hay các dẫn xuấ t khá c cua axi t “” .'JỷlỷẴỷl/Ẵỷ/ẪẴ.Lỷ LƯU IYỷYI“YY“YIY“YYr“Yr“ỶYrYrY.e Nguyễn Mai Anh Khóa luận tốt nghiệp- 2007 Ne Cán ^:ö0iuccabsuccbeclcvadbeuvsczeabovecoobsroool SH SH s CC: 1-00 NH o NH 0 R N 1 Dẫn xuất thường dùng nhất là anhydric axit và clorua axit R= H: benzothiazole R= ankyl, aryl: đồng đăng khác của benzothiazole c- Từ o-aminothiophenol với urê “” Le : + HN—r—NHạ ——e NH, fe) S.

N | H d- Phương agaiJacobson © C a c ead— S l o r e NaOH @ — > x — - Œ x y Y + O e ays an or e- Điều chế 2-clobenzothiazole từ phenyl isothioxianat “*”. “x78 Pa, Š („JSC Đây là một dẫn xuất quan trọng vì khi cho 2-clobenzothiazole phản ứng với NH, thu 2-aminobenzothiazole, với aniline C,H„NH; thu 2-anilinbenzothiazole và với NaHS thu 2-mercaptobenzothiazole.==-========s==s=s=s=ssssimissssssasi=sisimssixsisssiixssxssisasasssxstsxtxstssxsss 5 Nguyễn Mai Anh Khóa luận tốt nghiệp - 2007 LOL k kg kg kg kg kg tg th kg kg g hư rk r. ưu kg uc kg kg g g tt tt h8 g6 6g si skdtsxststsxst sex 2- Cầu tạo Benzothiazole là hợp chất dị vòng có 2 dị tố S và N, gồm vòng benzene và vòng thiazole, gần như đồng phẳng trong không gian. có Benzothiazole có các công thức cộng hướng như sau: ape X2 — 12 ~ G2 Do đó khi phản ứng với các tác nhân electrophin sẽ ưu tiên tắn công vào các vị tri 6,4; đặc biệt là vị trí số 6.

Nguyên tử S con một cặp electron tự do tham gia liên hợp tạo nên tính thom của vòng benzothiazole. N Ss j X N Nguyên tử N còn một cặp electron tự do làm cho benzothiazole có tính bazơ. 3- Tính chất hóa học Tính chất đặc trưng của benzothiazole là phản ứng thế electrophin, ưu tiên thế ở vị tri số 6. Ngay cả đối với 2-phenyl benzothizole, phản ứng thế cũng ưu tiên xdy ra ở vị trí này mà không xảy ra ở gốc phenyl mới thế vio“.

Oy é 4 3 5 iyo ¢ 4 3 Benzothiazole không bên với các tác nhân oxi hỏa mạnh và môi trưởng bazơ mạnh. Sự phá vữ vòng càng tăng cường nếu trên vòng benzen có nhỏm thé rút clectron càng mạnh.