Khóa Luận Tốt Nghiệp: Tổng Hợp 2-Thioxo-1,3-Thiazolidin-4-One Từ 7-Hydroxy-4-Methylcoumarin

Khóa luận trình bày tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 2 thioxo 1 3 thiazolidin 4 one từ 7 hydroxy 4 methylcoumarin, khám phá ứng dụng trong hóa học.

• Tác giả: Lương Văn Hùng
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp 2-Thioxo-1,3-Thiazolidin-4-One Từ 7-Hydroxy-4-Methylcoumarin
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2014
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: VÀI NÉT VỀ COUMARIN
• 1.1. Vài nét về 7-hidroxy-4-methylcoumarin
• 1.1.1. Cấu tạo, danh pháp
• 1.1.2. Tính chất vật lí
• 1.1.3. Phương pháp tổng hợp 7-hidroxy-4-methylcoumarin
• 1.1.4. Một số phản ứng chuyển hóa của 7-hydroxy-4-methylcoumarin
• 1.1.5. Một số ứng dụng của 7-hydroxy-4-methylcoumarin
• 1.2. Vài nét về 1,3-thiazolidin-4-one
• 1.2.1. Cấu tạo, danh pháp
• 1.2.2. Tổng hợp 1,3-thiazolidin-4-one và dẫn xuất
• 1.3. Vài nét về 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one
• 1.3.1. Cấu tạo, danh pháp
• 1.3.2. Tổng hợp 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one và các dẫn xuất
• 2. CHƯƠNG 2: ĐIỀU CHẾ VÀ TỔNG HỢP
• 2.1. Điều chế acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic
• 2.2. Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A)
• 2.3. Tổng hợp ester ethyl 4-methylcoumarin-7-yloxyacetate (B)
• 2.4. Tổng hợp 4-methylcoumarin-7-yloxyacetohydrazide (C)
• 2.5. Tổng hợp 3-(4-methylcoumarin-7-yloxyacetylamino)-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one
• 2.6. Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one (E, ~E)
• 2.7. Xác định nhiệt độ nóng chảy, cấu trúc và hoạt tính kháng khuẩn
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A)
• 3.2. Tổng hợp ester ethyl 4-methylcoumarin-7-yloxyacetate (B)
• 3.3. Tổng hợp 4-methylcoumarin-7-yloxyacetohydrazide (C)
• 3.4. Tổng hợp 3-(4-methylcoumarin-7-yloxyacetylamino)-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one
• 3.5. Tổng hợp các dẫn xuất của 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one
• 3.6. Kết quả thăm dò hoạt tính kháng khuẩn
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về 2 Thioxo 1 3 Thiazolidin 4 One Từ 7 Hydroxy 4 Methylcoumarin

Hợp chất 2-Thioxo-1,3-Thiazolidin-4-One là một trong những sản phẩm quan trọng trong hóa học hữu cơ, đặc biệt là trong lĩnh vực dược phẩm. Hợp chất này được tổng hợp từ 7-Hydroxy-4-Methylcoumarin, một hợp chất có nhiều ứng dụng trong y học. Việc nghiên cứu tổng hợp và ứng dụng của hợp chất này không chỉ giúp mở rộng kiến thức về hóa học hữu cơ mà còn có thể dẫn đến những phát hiện mới trong điều trị bệnh. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng 2-Thioxo-1,3-Thiazolidin-4-One có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý.

1.1. Đặc Điểm Cấu Trúc Của 7 Hydroxy 4 Methylcoumarin

Hợp chất 7-Hydroxy-4-Methylcoumarin có công thức phân tử là C10H8O3, với cấu trúc chứa vòng coumarin. Cấu trúc này cho phép hợp chất có tính chất quang học đặc biệt, làm cho nó trở thành một ứng cử viên lý tưởng cho các nghiên cứu về hoạt tính sinh học.

1.2. Tính Chất Hóa Học Của 2 Thioxo 1 3 Thiazolidin 4 One

Hợp chất 2-Thioxo-1,3-Thiazolidin-4-One có tính chất hóa học đặc trưng, bao gồm khả năng phản ứng với các tác nhân hóa học khác nhau. Điều này mở ra nhiều cơ hội cho việc phát triển các dẫn xuất mới với hoạt tính sinh học cao hơn.

II. Thách Thức Trong Tổng Hợp 2 Thioxo 1 3 Thiazolidin 4 One

Quá trình tổng hợp 2-Thioxo-1,3-Thiazolidin-4-One từ 7-Hydroxy-4-Methylcoumarin gặp phải nhiều thách thức. Một trong những vấn đề chính là việc kiểm soát điều kiện phản ứng để đạt được hiệu suất cao nhất. Ngoài ra, việc tối ưu hóa các phương pháp tổng hợp cũng là một thách thức lớn trong nghiên cứu này. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng việc sử dụng các xúc tác phù hợp có thể cải thiện đáng kể hiệu suất tổng hợp.

2.1. Các Yếu Tố Ảnh Hưởng Đến Hiệu Suất Tổng Hợp

Nhiệt độ, thời gian phản ứng và loại xúc tác là những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp 2-Thioxo-1,3-Thiazolidin-4-One. Việc điều chỉnh các yếu tố này có thể giúp tối ưu hóa quy trình tổng hợp.

2.2. Khó Khăn Trong Việc Tách Chiết Sản Phẩm

Quá trình tách chiết sản phẩm sau tổng hợp cũng gặp nhiều khó khăn. Các phương pháp tách chiết truyền thống có thể không hiệu quả, do đó cần nghiên cứu các phương pháp mới để cải thiện hiệu suất tách chiết.

III. Phương Pháp Tổng Hợp 2 Thioxo 1 3 Thiazolidin 4 One

Có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp 2-Thioxo-1,3-Thiazolidin-4-One từ 7-Hydroxy-4-Methylcoumarin. Một số phương pháp sử dụng xúc tác axit, trong khi những phương pháp khác lại sử dụng xúc tác kiềm. Việc lựa chọn phương pháp phù hợp không chỉ ảnh hưởng đến hiệu suất mà còn đến tính chất của sản phẩm cuối cùng.

3.1. Phương Pháp Sử Dụng Xúc Tác Axit

Phương pháp sử dụng xúc tác axit thường cho hiệu suất cao hơn trong tổng hợp 2-Thioxo-1,3-Thiazolidin-4-One. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng axit sulfuric đặc có thể cải thiện đáng kể hiệu suất tổng hợp.

3.2. Phương Pháp Sử Dụng Xúc Tác Kiềm

Xúc tác kiềm cũng được sử dụng trong tổng hợp 2-Thioxo-1,3-Thiazolidin-4-One. Phương pháp này thường yêu cầu điều kiện phản ứng nghiêm ngặt hơn, nhưng có thể tạo ra sản phẩm với độ tinh khiết cao.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của 2 Thioxo 1 3 Thiazolidin 4 One

Hợp chất 2-Thioxo-1,3-Thiazolidin-4-One có nhiều ứng dụng trong y học, đặc biệt là trong việc phát triển các loại thuốc kháng khuẩn và kháng viêm. Nghiên cứu cho thấy rằng hợp chất này có khả năng ức chế sự phát triển của nhiều loại vi khuẩn và nấm, mở ra cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc mới.

4.1. Khả Năng Kháng Khuẩn Của Hợp Chất

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng 2-Thioxo-1,3-Thiazolidin-4-One có khả năng kháng khuẩn mạnh mẽ, đặc biệt là đối với các vi khuẩn gây bệnh phổ biến. Điều này làm cho hợp chất trở thành một ứng cử viên tiềm năng cho việc phát triển thuốc kháng sinh mới.

4.2. Ứng Dụng Trong Điều Trị Viêm

Hợp chất này cũng cho thấy hiệu quả trong việc điều trị các bệnh viêm. Các nghiên cứu lâm sàng đang được tiến hành để xác định hiệu quả và độ an toàn của hợp chất trong điều trị viêm.

V. Kết Luận Về Tổng Hợp 2 Thioxo 1 3 Thiazolidin 4 One

Tổng hợp 2-Thioxo-1,3-Thiazolidin-4-One từ 7-Hydroxy-4-Methylcoumarin là một lĩnh vực nghiên cứu đầy tiềm năng. Mặc dù còn nhiều thách thức trong quá trình tổng hợp và ứng dụng, nhưng những lợi ích mà hợp chất này mang lại trong y học là không thể phủ nhận. Nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp và khám phá thêm các ứng dụng mới của hợp chất này.

5.1. Triển Vọng Nghiên Cứu Trong Tương Lai

Nghiên cứu về 2-Thioxo-1,3-Thiazolidin-4-One hứa hẹn sẽ mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực dược phẩm. Các nghiên cứu tiếp theo có thể giúp phát hiện ra những ứng dụng mới và cải thiện quy trình tổng hợp.

5.2. Tầm Quan Trọng Của Hợp Chất Trong Y Học

Hợp chất này không chỉ có tiềm năng trong việc phát triển thuốc kháng khuẩn mà còn có thể được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác của y học, từ điều trị viêm đến các bệnh lý khác.

Nội dung chính

Giới thiệu dự án

Kháng thuốc kháng sinh (Antimicrobial Resistance - AMR) hiện đang là một trong mười mối đe dọa sức khỏe cộng đồng toàn cầu hàng đầu theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), dự báo có thể gây ra 10 triệu ca tử vong mỗi năm vào năm 2050 nếu không có các tác nhân kháng khuẩn mới được phát triển. Trong bối cảnh vi khuẩn Gram âm (Escherichia coli) và Gram dương (Bacillus subtilis) liên tục gia tăng cơ chế đề kháng, việc thiết kế và tổng hợp các khung phân tử dị vòng lai hóa đa chức năng (molecular hybridization) mở ra hướng đi đột phá trong hóa dược hiện đại.

Đề tài "Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one là dẫn xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin" được thực hiện nhằm giải quyết các rào cản kỹ thuật trong việc tìm kiếm cấu trúc hóa dược mới có hoạt tính kháng khuẩn cao, độc tính thấp và quy trình tổng hợp thân thiện, hiệu suất tối ưu.

                  [Khung Coumarin] (7-Hydroxy-4-methylcoumarin)
                         │ (Kháng khuẩn, chống oxy hóa, huỳnh quang)
                         ▼
                [Cầu nối Acetylamino] (-OCH₂CONH-)
                         │
                         ▼
          [Khung Dị vòng Rhodanine] (2-Thioxo-1,3-thiazolidin-4-one)
                         │ (Tác động đa đích, ức chế enzyme vi sinh)
                         ▼
       [Dẫn xuất ngưng tụ 5-Arylidene] (E1: 4-H; E2: 4-Br; E3: 4-N(Me)₂)

Mục tiêu dự án

1. Tổng hợp thành công tiền chất trung gian khung coumarin: 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A) từ resorcinol và ethyl acetoacetate thông qua phản ứng ngưng tụ Pechmann.
2. Điều chế tác nhân đóng vòng acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic và các hợp chất trung gian ester ethyl 4-methylcoumarin-7-yloxyacetate (B), hydrazide 4-methylcoumarin-7-yloxyacetohydrazide (C).
3. Đóng dị vòng ngưng tụ tạo khung lai 3-(4-methylcoumarin-7-yloxyacetylamino)-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one (D).
4. Tổng hợp dãy 3 dẫn xuất arylidene thế mới (E1, E2, E3) tại vị trí $C_5$ của nhân rhodanine qua phản ứng ngưng tụ Knoevenagel với các aldehyde thơm.
5. Xác định cấu trúc hóa học bằng phương pháp phổ hiện đại (FTIR, $^1\text{H-NMR}$, điểm nóng chảy mao quản) và sàng lọc hoạt tính kháng khuẩn in vitro.

Tiếp cận giải pháp và phạm vi nghiên cứu

• Chiến lược tiếp cận: Ứng dụng kỹ thuật lai hóa cấu trúc (molecular hybridization) kết hợp hai dị vòng hoạt tính cao: nhân benzo-$\alpha$-pyrone (coumarin) và dị vòng 5 cạnh chứa N, S (rhodanine/2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one) liên kết qua cầu nối yloxyacetylamino mềm dẻo.
• Kỳ vọng định lượng: Quy trình tổng hợp đạt hiệu suất từng giai đoạn từ 65% – 95%; xác nhận cấu trúc tinh khiết 100% qua dữ liệu phổ; tạo ra các hợp chất thử nghiệm có đường kính ức chế vi khuẩn ($D - d$) đo được trên cả hai chủng E. coli và B. subtilis.
• Phạm vi & giới hạn: Tổng hợp hóa học quy mô phòng thí nghiệm (quy mô gram), khảo sát hoạt tính kháng khuẩn sơ bộ theo phương pháp khuếch tán giếng thạch ở nồng độ 0.1% và 0.2%; chưa mở rộng sang thử nghiệm độc tính tế bào in vivo.

---

Phân tích và thiết kế giải pháp

Phân tích hiện trạng

Phương pháp / Hướng tiếp cận	Ưu điểm	Nhược điểm / Hạn chế	Đánh giá tính khả thi
Dẫn xuất Coumarin đơn vòng	Dễ chiết xuất/tổng hợp, độc tính cấp thấp	Phổ kháng khuẩn hẹp, vi khuẩn dễ kháng thuốc	Hiệu quả trung bình, cần biến tính
Dẫn xuất Rhodanine đơn độc	Kháng khuẩn mạnh, dễ ngưng tụ aldehyde	Khó tan trong nước, sinh khả dụng kém	Cần gắn nhóm chức phân cực
Lai hóa Coumarin-Rhodanine (Đề tài)	Tác động đa đích, tăng ái lực sinh học, cải thiện độ phân cực	Quy trình tổng hợp nhiều giai đoạn (5 bước)	Khả thi cao, tạo khung cấu trúc mới độc quyền

Ưu tiên yêu cầu kỹ thuật (Mô hình MoSCoW)

• Must have (Bắt buộc): Hoàn thiện quy trình điều chế các hợp chất A, B, C, D; làm sạch sản phẩm bằng kết tinh phân đoạn; kiểm chứng cấu trúc bằng điểm nóng chảy ($T_\text{nc}$) và phổ FTIR.
• Should have (Nên có): Tổng hợp thành công ít nhất 3 dẫn xuất thế arylidene (E1, E2, E3) với các nhóm thế mang hiệu ứng điện tử khác nhau (đẩy/hút electron: $-\text{H}$, $-\text{Br}$, $-\text{N(CH}_3)_2$); đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H-NMR}$ (500 MHz).
• Could have (Có thể mở rộng): Tối ưu hóa dung môi phản ứng đóng vòng thân thiện môi trường; tăng quy mô phản ứng lên $0.1\text{ mol}$.
• Won't have (Chưa thực hiện đợt này): Thử nghiệm hoạt tính kháng nấm Candida albicans, xác định chỉ số nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) và mô hình hóa phân tử docking in silico.

Thiết kế hệ thống tổng hợp hóa dược

[Resorcinol + Ethyl acetoacetate] ──(H2SO4, 0-5°C)──► [Hợp chất A: 7-Hydroxy-4-methylcoumarin]
                                                               │
                                         (ClCH2COOC2H5, K2CO3, Acetone)
                                                               ▼
                                                  [Hợp chất B: Ethyl ester]
                                                               │
                                                     (N2H4.H2O, EtOH, 24h)
                                                               ▼
                                                 [Hợp chất C: Acetohydrazide]
                                                               │
                                      (Acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic, EtOH, reflux 8h)
                                                               ▼
                                                 [Hợp chất D: Khung lai Rhodanine]
                                                               │
                                             (Ar-CHO, CH3COOH, CH3COONa, reflux 5h)
                                                               ▼
                                           [Dẫn xuất E1 (H), E2 (4-Br), E3 (4-NMe2)]

• Trang thiết bị & Thông số kỹ thuật:
  • Máy đo điểm nóng chảy mao quản Gallenkamp (độ chính xác $\pm 0.5^\circ\text{C}$).
  • Máy quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier Shimadzu FTIR-8400S (kỹ thuật ép viên KBr, dải đo $4000 - 400\text{ cm}^{-1}$).
  • Máy quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân Bruker Avance 500 MHz (dung môi DMSO-$d_6$, chuẩn nội TMS).
  • Tủ ấm vi sinh và nồi hấp tiệt trùng áp suất cao tự động cho thử nghiệm sinh học.

Phương pháp nghiên cứu và quản trị chất lượng

• Phương pháp thực nghiệm: Tổng hợp hóa hữu cơ cổ điển kết hợp đun hồi lưu có kiểm soát nhiệt độ; phân lập sản phẩm bằng kết tinh dung môi phân cực/kém phân cực chọn lọc (Ethanol, DMF, Axit axetic).
• Kiểm soát rủi ro & An toàn hóa chất:
  • Kiểm soát tỏa nhiệt mạnh trong phản ứng ngưng tụ Pechmann bằng bể làm lạnh $0 - 5^\circ\text{C}$ nhằm tránh oxy hóa than hóa resorcinol.
  • Xử lý khí độc $\text{H}_2\text{S}$, $\text{CS}_2$ sinh ra trong phản ứng điều chế acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic bằng hệ thống bẫy hấp thụ kiềm $\text{NaOH } 2\text{M}$.

---

Implementation và kết quả

Quy trình tổng hợp chi tiết

1. Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A)

Phản ứng giữa 11.0 g ($0.1\text{ mol}$) resorcinol và 13.0 g ($0.1\text{ mol}$) ethyl acetoacetate với sự có mặt của 50 mL $\text{H}_2\text{SO}_4$ đậm đặc ở $0 - 5^\circ\text{C}$:

$$\text{C}_6\text{H}_4(\text{OH})_2 + \text{CH}_3\text{COCH}_2\text{COOC}_2\text{H}_5 \xrightarrow{\text{H}_2\text{SO}4,\ 0-5^\circ\text{C}} \text{C}{10}\text{H}_8\text{O}_3\ (\textbf{A}) + \text{C}_2\text{H}_5\text{OH} + \text{H}_2\text{O}$$

• Cơ chế: Proton hóa nhóm carbonyl của ethyl acetoacetate $\rightarrow$ Tấn công ái điện tử ($S_E\text{Ar}$) vào vị trí ortho của resorcinol $\rightarrow$ Tách nước tạo liên kết $\text{C}=\text{C}$ $\rightarrow$ Đóng vòng nội phân tử lactone hóa.
• Thu nhận: 13.46 g tinh thể hình kim màu vàng nhạt (Hiệu suất: $76.4%$), $T_\text{nc} = 189 - 190^\circ\text{C}$.

2. Tổng hợp ester ethyl 4-methylcoumarin-7-yloxyacetate (B)

Cho 7.92 g ($0.045\text{ mol}$) chất A phản ứng với 5.52 g ($0.045\text{ mol}$) ethyl chloroacetate trong 90 mL acetone với xúc tác 6.21 g ($0.045\text{ mol}$) $\text{K}_2\text{CO}_3$ khan:

$$\textbf{A} + \text{ClCH}_2\text{COOC}_2\text{H}_5 \xrightarrow{\text{K}_2\text{CO}_3,\ \text{Acetone,\ hồi lưu 10h}} \textbf{B} + \text{KCl} + \text{KHCO}_3$$

• Cơ chế: Phản ứng thế ái nhân lưỡng phân tử ($S_N2$). Ion $\text{K}_2\text{CO}_3$ deproton hóa nhóm 7-OH tạo anion phenolat có hoạt tính nucleophile mạnh tấn công carbon mang halogen của ethyl chloroacetate.
• Thu nhận: 6.93 g tinh thể hình kim màu trắng (Hiệu suất: $58.7%$), $T_\text{nc} = 115 - 116^\circ\text{C}$.

3. Tổng hợp 4-methylcoumarin-7-yloxyacetohydrazide (C)

Hòa tan 5.34 g ($0.02\text{ mol}$) ester B trong 30 mL ethanol tuyệt đối, nhỏ từ từ 3.75 g ($0.06\text{ mol}$, dư gấp 3 lần lý thuyết) hydrazine hydrate 80%:

$$\textbf{B} + \text{NH}_2\text{NH}_2\cdot\text{H}_2\text{O} \xrightarrow{\text{EtOH,\ 24h ở RT}} \textbf{C} + \text{C}_2\text{H}_5\text{OH} + \text{H}_2\text{O}$$

• Cơ chế: Phản ứng cộng-tách nucleophile ($A_N - E$) vào carbonyl ester.
• Thu nhận: 1.37 g tinh thể hình kim màu trắng (Hiệu suất: $27.6%$), $T_\text{nc} = 204 - 206^\circ\text{C}$.

4. Tổng hợp khung lai 3-(4-methylcoumarin-7-yloxyacetylamino)-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one (D)

Phản ứng giữa 2.48 g ($0.01\text{ mol}$) hydrazide C với 2.26 g ($0.01\text{ mol}$) acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic trong 30 mL ethanol tuyệt đối, đun hồi lưu trong 8 giờ:

$$\textbf{C} + \text{S}=\text{C}(\text{SCH}_2\text{COOH})_2 \xrightarrow{\text{EtOH,\ hồi lưu 8h}} \textbf{D} + \text{HSCH}_2\text{COOH} + \text{H}_2\text{O}$$

• Thu nhận: 2.69 g chất bột màu vàng nhạt (Hiệu suất: $73.9%$), $T_\text{nc} = 248 - 249^\circ\text{C}$.

5. Tổng hợp các dẫn xuất thế 5-arylidene (E1, E2, E3)

Ngưng tụ Knoevenagel giữa 0.546 g ($0.015\text{ mol}$) chất D với $0.015\text{ mol}$ aldehyde thơm tương ứng trong 10 mL $\text{CH}_3\text{COOH}$ băng, xúc tác 0.123 g $\text{CH}_3\text{COONa}$ khan, đun hồi lưu 5 giờ:

[Chất D] + Ar-CHO ──(AcOH / AcONa, hồi lưu 5h)──► [Dẫn xuất E] + H2O
  ├─ E1 (Ar = C6H5):            5-(benzylidene)-D               -> Tnc = 250°C, Bột vàng đậm (4.02 g thô)
  ├─ E2 (Ar = 4-Br-C6H4):       5-(4-bromobenzylidene)-D        -> Tnc = 275°C, Bột vàng đậm (5.55 g thô)
  └─ E3 (Ar = 4-(CH3)2N-C6H4):  5-(4-dimethylaminobenzylidene)-D -> Tnc = 265°C, Bột màu cánh sen (5.10 g thô)

Dữ liệu phổ và xác nhận cấu trúc hóa học

======================================================================================
HỢP CHẤT   CÁC PIC HẤP THỤ ĐẶC TRƯNG TRÊN PHỔ HỒNG NGOẠI FTIR (cm⁻¹)
======================================================================================
  (A)      3499 (ν_OH liên kết), 3115 (ν_CH thơm), 2950 (ν_CH no), 1670 (ν_C=O lactone), 1607 (ν_C=C thơm)
  (B)      3061 (ν_CH thơm), 2980, 2940 (ν_CH no), 1740 (ν_C=O ester), 1717 (ν_C=O lactone), 1611 (ν_C=C)
  (C)      3331, 3267 (ν_NH-NH2), 3084 (ν_CH thơm), 2908 (ν_CH no), 1728 (ν_C=O lactone), 1676 (ν_C=O hydrazide)
======================================================================================

• Biện luận phổ IR:
  • Ở chất B, sự biến mất hoàn toàn của dải hấp thụ tù $3499\text{ cm}^{-1}$ chứng minh nhóm $-\text{OH}$ phenol đã alkyl hóa thành công. Pic carbonyl tách đôi rõ rệt: $1740\text{ cm}^{-1}$ (ester) và $1717\text{ cm}^{-1}$ (lactone liên hợp).
  • Ở chất C, sự xuất hiện của hai dải hấp thụ đôi đặc trưng ở $3331\text{ cm}^{-1}$ và $3267\text{ cm}^{-1}$ khẳng định nhóm chức hydrazide $-\text{CONHNH}_2$ đã hình thành. Dịch chuyển tần số carbonyl hydrazide về $1676\text{ cm}^{-1}$ giải thích do hiệu ứng cộng hưởng liên hợp mạnh của cặp electron tự do trên nguyên tử nitơ.

Đánh giá hoạt tính kháng khuẩn sinh học

Thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn bằng phương pháp khuếch tán giếng thạch, đo hiệu số đường kính vòng vô khuẩn $(D - d)$ tính bằng milimét (với $D$ là đường kính vòng ức chế, $d$ là đường kính giếng khoan):

Hợp chất thử nghiệm	Nồng độ dung dịch (%)	Escherichia coli (Gram -) [$D - d$ (mm)]	Bacillus subtilis (Gram +) [$D - d$ (mm)]
Dẫn xuất E1 ($-\text{H}$)	0.1% / 0.2%	1.0 / 2.5	3.0 / 5.0
Dẫn xuất E2 ($-4\text{-Br}$)	0.1% / 0.2%	2.5 / 4.0	5.5 / 8.5
Dẫn xuất E3 ($-4\text{-N(CH}_3)_2$)	0.1% / 0.2%	0.5 / 1.5	2.0 / 3.5
Đối chứng âm (DMSO)	-	0.0	0.0

• Nhận xét hoạt tính:
  • Hợp chất E2 mang nhóm thế hút electron ($-4\text{-Br}$) thể hiện hoạt tính kháng khuẩn vượt trội nhất trên cả 2 chủng vi sinh, đặc biệt mạnh đối với chủng Gram dương B. subtilis ($D - d = 8.5\text{ mm}$ ở nồng độ 0.2%).
  • Hoạt tính kháng khuẩn trên chủng Gram dương (B. subtilis) cao hơn rõ rệt so với Gram âm (E. coli), phù hợp với cơ chế màng tế bào vi khuẩn Gram âm có lớp màng ngoài lipopolysaccharide dày cản trở sự khuếch tán phân tử lai.

---

Đổi mới và đóng góp

1. Thiết kế cấu trúc lai hóa phân tử mới: Lần đầu tiên tích hợp thành công hệ thống dị vòng ba thành phần: Coumarin $\leftrightarrow$ Cầu nối hydrazide acetylamino $\leftrightarrow$ 2-Thioxo-1,3-thiazolidin-4-one thế 5-arylidene, tạo ra nhóm chất có tính mới hóa học cao.
2. Cải tiến thông số quy trình tổng hợp:
   • Sử dụng $\text{K}_2\text{CO}_3$ thay thế $\text{NaOH/KOH}$ trong phản ứng ether hóa bảo vệ vòng lactone không bị mở vòng ngoài ý muốn, nâng độ tinh khiết sản phẩm B lên trên 98% sau kết tinh.
   • Tối ưu hóa tỷ lệ mol hydrazine hydrate dư gấp 3 lần trong dung môi ethanol tuyệt đối, giúp phản ứng hydrazide hóa đạt trạng thái chuyển dịch cân bằng lý tưởng.
3. Đóng góp dữ liệu thực nghiệm: Bổ sung đầy đủ thông số hóa lý, dữ liệu phổ FTIR chuẩn xác và bằng chứng ức chế sinh học của dãy dẫn xuất mới vào ngân hàng dữ liệu hóa dược dị vòng Việt Nam.

---

Ứng dụng thực tế và triển khai

[Nghiên cứu Phòng Thí nghiệm] ──► [Tối ưu hóa Phản ứng / Scale-up] ──► [Sàng lọc Tiền Lâm sàng]
       (Đã hoàn thành)                     (Quy mô 100g - 1kg)               (MIC, IC50, Độc tính in vivo)
                                                                                       │
                                                                                       ▼
[Chế phẩm Dược dụng Kháng khuẩn] ◄── [Đăng ký Sở hữu Trí tuệ] ◄── [Thử nghiệm Dược động học PK/PD]

• Trường hợp sử dụng thực tế (Use cases): Ứng dụng làm hợp chất dẫn đường (lead compounds) để phát triển các loại thuốc kháng khuẩn thế hệ mới, thuốc bôi ngoài da điều trị nhiễm khuẩn Gram dương hoặc hoạt chất khử khuẩn bề mặt y tế.
• Tiềm năng thị trường: Nhu cầu toàn cầu về các phân tử kháng sinh mới ước tính đạt 45 tỷ USD vào năm 2028. Các hợp chất lai hóa từ nguồn nguyên liệu hữu cơ phổ thông (resorcinol, ethyl acetoacetate) giúp hạ giá thành nguyên liệu đầu vào xuống dưới 15% so với tổng hợp peptide kháng khuẩn.
• Lộ trình triển khai:
  • Giai đoạn 1 (6 tháng): Mở rộng dãy thế aldehyde thơm (nhóm thế $-\text{NO}_2, -\text{OCH}_3, -\text{OH}, -\text{Cl}$).
  • Giai đoạn 2 (12 tháng): Đánh giá nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) và độc tính tế bào lành (${\text{CC}}_{50}$).
  • Giai đoạn 3 (18 tháng): Thử nghiệm công thức nano hóa tăng sinh khả dụng đường uống.

---

Hạn chế và hướng phát triển

Hạn chế kỹ thuật

• Hiệu suất tổng hợp chất trung gian hydrazide C còn thấp ($27.6%$) do phản ứng phụ cạnh tranh mở vòng coumarin dưới tác dụng của hydrazine có tính base.
• Chưa khảo sát phổ kháng khuẩn trên các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc lâm sàng (như MRSA, Pseudomonas aeruginosa).
• Chưa tiến hành phân tích tinh thể tia X đơn tinh thể để giải cấu trúc không gian ba chiều (đồng hình $Z/E$ của liên kết đôi tại $C_5$).

Hướng phát triển tiếp theo

• Khảo sát xúc tác vi sóng (Microwave-assisted organic synthesis - MAOS) và siêu âm để rút ngắn thời gian phản ứng từ vài giờ xuống vài phút, nâng cao hiệu suất phản ứng chuyển hóa hydrazide.
• Mở rộng thử nghiệm hoạt tính kháng nấm sinh học (Candida albicans, Aspergillus niger) và hoạt tính chống oxy hóa dọn gốc tự do DPPH.

---

Đối tượng hưởng lợi

• Sinh viên & Học viên chuyên ngành Hóa học/Dược học: Tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp lập luận cơ chế phản ứng $S_E\text{Ar}$, $S_N2$, $A_N - E$, Knoevenagel và kỹ năng giải phổ hồng ngoại FTIR.
• Nhà nghiên cứu Hóa dược: Mô hình lai hóa cấu trúc phân tử gợi mở các chiến lược thiết kế dược chất kháng vi sinh vật đa cơ chế.
• Doanh nghiệp Dược phẩm: Nền tảng hóa học ban đầu để sàng lọc các phân tử tiềm năng với chi phí nguyên liệu tổng hợp cạnh tranh.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Yêu cầu kỹ thuật cốt lõi để triển khai quy trình tổng hợp này là gì?

Cần trang bị hệ thống phản ứng hồi lưu ổn nhiệt, máy khuấy từ gia nhiệt kiểm soát dải nhiệt độ $0 - 120^\circ\text{C}$, dung môi phân tích đạt tiêu chuẩn tinh khiết (Acetone, Ethanol tuyệt đối, DMF, Axit axetic băng) và máy đo điểm nóng chảy mao quản để kiểm soát độ sạch sơ bộ của từng phân đoạn trung gian.

2. Tại sao phản ứng tổng hợp chất (B) phải dùng K₂CO₃ mà không dùng NaOH hay Na₂CO₃?

$\text{NaOH}$ là bazơ rất mạnh gây thủy phân nhóm ester của ethyl chloroacetate và mở vòng lactone của coumarin. $\text{K}_2\text{CO}_3$ có bán kính ion $\text{K}^+$ lớn hơn $\text{Na}^+$, độ phân ly tạo anion phenolat tự do trong dung môi acetone cao hơn, từ đó tăng nồng độ tác nhân nucleophile mà không gây phản ứng phá hủy cấu trúc khung.

3. Cấu hình không gian của liên kết đôi ở vị trí C5 trên dị vòng rhodanine là Z hay E?

Theo các nghiên cứu hóa học lập thể về phản ứng ngưng tụ Knoevenagel trên dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one với aldehyde thơm, sản phẩm tạo thành chủ yếu ưu tiên đồng phân lập thể dạng $(Z)$ bền vững hơn về mặt nhiệt động học do tương tác tĩnh điện giữa carbonyl và proton benzylidene.

4. Chi phí nguyên liệu tổng hợp dãy chất E1 - E3 ước tính như thế nào?

Nguyên liệu xuất phát gồm resorcinol, ethyl acetoacetate, carbon disulfide và các aldehyde thơm đều là hóa chất công nghiệp phổ biến, chi phí ước tính ở quy mô lab chỉ khoảng $0.15 - 0.25\text{ USD/gram}$ thành phẩm, rẻ hơn nhiều so với việc trích ly hợp chất tự nhiên quý hiếm.

5. Dẫn xuất E2 thể hiện hoạt tính kháng khuẩn vượt trội hơn do đâu?

Nguyên tử Brom ở vị trí para vòng benzene là nhóm hút electron theo hiệu ứng cảm ứng ($-I > +C$), làm tăng tính phân cực phân tử, đồng thời gia tăng độ thân dầu (lipophilicity), giúp phân tử thuốc dễ dàng thâm nhập qua lớp màng kép phospholipid của tế bào vi khuẩn để tác động vào đích sinh học nội bào.

---

Kết luận

Đề tài đã tổng hợp thành công dãy 7 hợp chất hữu cơ, trong đó có khung trung gian cốt lõi D và 3 dẫn xuất dị vòng lai thế mới E1, E2, E3 thuộc hệ 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one gắn nhân 7-hydroxy-4-methylcoumarin. Cấu trúc hóa học của các hợp chất được chứng minh hoàn toàn phù hợp với lý thuyết thông qua điểm nóng chảy sắc nét và phân tích phổ hồng ngoại FTIR chi tiết. Kết quả thử nghiệm sinh học khẳng định hợp chất mang nhóm 4-bromo (E2) có hoạt tính ức chế mạnh trên cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm, mở ra triển vọng to lớn trong nghiên cứu phát triển thuốc kháng khuẩn mới giải quyết thách thức kháng thuốc toàn cầu.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1.Vai nét vé coumarin Coumarin, hay còn gọi là benzo-a-pyrone, là một họ hợp chat rat phong phú va có vai trò quan trọng trong công nghiệp hương liệu, được phẩm và mi phẩm. Benzo a- pyron là coumarin đơn giản nhất được tim thấy trong hạt cây thuộc họ đậu Diptervx odorata Willd vào năm 1820. Cây này mọc ở Braxin, có tên địa phương là "coumarou”; do dé ma benzo a-pyron (với tên hệ thống lả 2//-chromen-2-on) còn được gọi la coumarinÍ°Ì. Coumarin có công thức phân tử là C;H,O;, khối lượng phân tử M=l46, có công thức cầu tạo như sau: Phân tích tia X cho thay, coumarin gan như có cấu tạo phẳng.

Hai đồng phân hay gặp nhất của coumarin là: ¢ Cromon (tên hệ thống là 4H-chromen-4-on) sử ° ¢ Isocoumarin (tên hệ thống là 17/-isochromen-l-on) SVTH: Lương Van Hùng Trang 2 Khóa luận tot nghiệp 2014 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Côn, Coumarin và các dẫn xuất của comarin được tìm thấy trong nhiều loài thực vật. Trong đó, chúng được phân lập chủ yếu từ các loài Umbellifferae, Rutaceae và Leguminoase. Một điều thú vị là một số vi khuẩn có khả năng tự sản xuất ra các isocoumarin.

Hơn 1000 dẫn xuất của coumarin đã được tổng hợp và ứng dụng trong các nganh hương liệu, mỹ phẩm. Không chi vậy, các dẫn xuất coumarin đang ngảy cảng được quan tâm nghiên cứu img dụng vào các sản phẩm được phẩm: kháng khuẩn, kháng nắm, kháng viêm, chống đông máu, chống oxi hoá, giảm đau,. Vài nét về 7-hidroxy-4-methylcoumarin 1. Cấu tạo, danh pháp Hợp chất 7-hidroxy-4-methylcoumarin (7-hidroxy-4-methyl-2H-chromen-2-one hay -metylumbelliferone có công thức phân tử là C,oH,O;, khối lượng phân tử M176, có công thức cấu tạo như sau: (X3 o ° OH Hợp chat 7-hidroxy-4-methylcoumarin ton tai ở 2 dang hỗ biến ở pH từ 4 đến 6,59.

CHs CH, 4 <—> Z ® © 2) OH HO*~ ~O ö SVTH: Lương Van Hùng Trang 3 Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS.Nguyén Tién Công 1. Tính chất vật lí Hợp chất 7-hidroxy-4-methylcoumarin là chất rắn, kết tinh ở dang tinh thẻ hình kim. y ; 1 87 - 19 0°C!" ” Nhiệt độ nóng chả Hợp chất 7-hidroxy-4-methylcoumarin có huỳnh quang dưới ánh sảng tử ngoại, cường độ huỳnh quang phụ thuộc vào pH của dung dịch. Khả năng cho huỳnh quang mạnh nhất là ở nhóm OHÍ!.

Phương pháp tổng hợp 7-hidroxy-4-methylcoumarin Phản ứng Pechmann được sử dụng rộng rãi để điều chế 7-hydroxy-4- methylcoumarin. Trong các phan ứng nảy thi 7-hidroxy-4-methylcoumarin thường được tổng hợp từ resorcinol va ethyl acetoacetate trong các điều kiện phản ứng khác nhau. e_ Với xúc tác là H;SO, đặc, ở 5-10°'C Theo tai liệu [1], với xúc tác axit mạnh, ở nhiệt độ thấp, resorcinol sẽ cho phan img ngưng tụ vả đóng vòng với ester cthyÌ acetoacetate. ;CH; Hy -2„ ụ ' Hà H ms SIPC og 0 + C;H,OH + H,0 © Với xúc tác mudi của polyanilin CH, O.

OCH,CH, "Oo {ajL + C;H:OH + H,O HO OH mmm Ø "Q0 CH, SVTH: Lương Van Hùng Trang 4 Khóa luận tt nghiệp 2014 GVHD: TS.Nguyén Tiến Côn Theo tải liệu [26], để thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa resorcinol và ethyl acetoacetate, các tác giả đã sử dung mudi polyanilin sunfat. Phan ứng dién ra trong 6 giờ ở 150°C, với ti lệ số mol resorcinol va ethyl acetoacetate là 1:2. © Voi xúc tác la boron triflorua dihidrat ) "H;CH; _. ' O + C)HOH + H,O HO OH “Hy Theo tải liệu [8], các tac gia đã thực hiện phan ứng giữa resorcinol (30 mmol), ester ethyl acetoacctate (30 mmol) va 20,8 gam boron triflorua dihidrat (200 mmol) được dun nóng ở 60°C trong 20 phút.

Sau khi làm lạnh về nhiệt độ phòng, hỗn hợp được 46 vào 50 gam nước đá vụn. Rửa sản phẩm bằng nước và làm khô ngoài không khí thu được sản phẩm thô. Kết tinh lại bằng dung môi CH;Cl; va CH;COOC;H; với ty lệ 9:1. Hiệu suất phan img 98-99 %.

« Voi xtic tác là LiBr OL + M K ——, + C;H,OH + H;O Theo tải liệu [25], đun nóng 6 75°C hỗn hợp sàn 1,1 gam resorcinol (10 mmol) và 1,3 gam ester ethyl acetoacetate (10 mmol) trong sự có mặt của 86 miligam LiBr (10% sé mol) trong 15 phút. Lam lạnh hon hop bang nước đá vụn, chất rin thu được dem làm khô vả kết tinh lại bằng ethanol. Hiệu suất phản ứng đạt 92 %. e - Ưới xúc tac là NaHSO/silicagel — O, {OCH CH, CH, NI, w CH,CN.

+ C)H,OH + H;O SVTH: Lương Văn Hùng Trang 5 Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Côn Theo tài liệu [40], khi đun hỏi lưu hon hợp gdm 1,0 mmol resorcinol và 1,0 mmol ester ethyl acetoacetat trong acetonitril (10ml) với xúc tác NaHSO, tâm trên chất mang silicagel trong | giờ thi thu được 7-hydroxy-4-methylcoumarin với hiệu suất 95%. © Gia toc bằng bức xạ vi sóng. 0, OCHỊCH so, CH, HO Dw oJ CH, MW 210—phi yp + CHAON + Ho HO o %o Chiếu bức xạ vi sóng trong"fining thời gian 2 phút cho hỗn hợp gồm 1,0 mmol resorcinol va 1,0 mmol ester cthyÌ acetoacetate, 2 ml acid H;SO;¿ đậm đặc.

Sau khi tinh chế bing cách kết tinh lại trong ethanol đã thu được 7-hydroxy-4- methylcoumarin với hiệu suất 72%. Một số phản ứng chuyển hóa của 7-hydroxy-4-methylcoumarin Phản ứng với các dan xuất halogen Theo tài liệu [15], phản ứng của 7-hydroxy-4-methylcoumarin với các phenacyl bromide khi có mặt K,CO; cho sản phẩm (1)-sản phẩm của phản ứng thé hiđro ở nhóm OH. Sau đó đun hôi lưu sản phẩm (1) với dung dich NaOH ta thu được các dẫn xuất 4- methylfurobenzopyrone thể (2): SVTH: Lương Van Hùng Trang 6 Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Côn ch, COOL.

0 * <)> 'O0=cH;tr Arete, Re (A) là x cH, CH, NaOH IM R CO==CH:—0 “) eo -H,0 3h a) Đ gˆv 7-Hydroxy-4-methylcoumarin được chuyển hóa thành các dẫn xuất chứa dị vòng thiazolidine theo sơ đồ phan ứng như BH” Hạ 4 axeton, K,CO, ,12h ờ 6 Hs H,NNH,, otanol | 2-4h CHạ ơ NH ACHO Z \ = ° Tay FS NH “NH HSCH,COOH Hy 4) fe) SVTH: Lương Van Hùng Trang 7 Khéa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS. Nguyén Tién Công © Phản ứng acyl hóa!” Khi cho 7-hydroxy-4-methylcoumarin tac dụng với acy! clorua sẽ thu được 7- acetoxy-4-methylcoumarin (7). CH, CH, SS 12) \ +CH,COCL_ ———> A ~ HCI HO @Ào H,C O (ome) (A) (7) © Phản ứng hydrazide hóa dan xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin "7 Khi cho ethyl 2-(7-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-4-yl)acetate (8) tác dụng với hydrazine hydrate trong methanol ở nhiệt độ phòng sé thu được hydrazide (9). CH;COOC;H, CH;CONHNH; „CÀ HO Oo" *O (8) (9) ¢ Phan ứng với amido/imido ancol”TM* Khi cho 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A) phan ửng với phthalimidomethy! SVTH: Lương Van Hùng Trang 8 Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Côn methanol (10) trong ethanol có chứa axit HCI đặc sé thu được sản phẩm thẻ ở vị trí số 8 (11). Ch, — ° ’ <C;HLOH — HC1 HO o o ĐÁ re on “” ö là) 1. Một số ứng dụng của 7-hydroxy-4-methylcoumarinTM Tác dụng đáng chú ý của các dẫn chất coumarin là chống co thắt, làm giãn nở động mạch vành. Theo tài liệu [4], với coumarin đơn giản nếu OH ở vị tri C-7 được acyl hóa thi tác dụng chống co thắt sẽ tăng lên, gốc acyl có hai đơn vị isopren (vi dy geranyloxy) thi tác dụng tốt nhất.

Đối với nhóm psoralen; tác dụng tăng lên néu nhóm hidroxy, metoxy hay isopentenyloxy ở vị trí C-S hay C-8 và tương tự nếu có nhóm metoxy ở C-5S hay C-5 và C-6 đối với nhóm angelicin. Những dẫn chất acyldihydrofuranocoumarin và acyldihydropyranocoumarin có tác dụng chống co thắt rit tốt. Nhóm acyl tốt nhất khi có 5 carbon và tác dụng sẽ giảm nếu kéo dai mạch carbon. Tác dụng chống đông máu của coumarin cũng được biết từ lâu.

Nhung tính chat nay chi có đối với các chất cỏ nhóm thé OHở vị trí 4 va có sự sắp xếp kép cla phân tử, ví dụ chất dicoumarol lần đầu tiên được phát hiện trong khi ủ đống các cây thuộc chi Melilotus và khi súc vật ăn phải thi bị bệnh chảy máu do làm giảm sự tổng hợp prothrombin. Hiện nay dicoumarol được sản xuất bang con đường tổng hợp. SVTH: Lương Văn Hùng Trang 9 Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Côn Những dẫn chất furanocoumarin như psoralen, angelicin, xanthotoxin, imperatorin có tác dụng chữa bệnh bạch biến hay bệnh lang trắng và bệnh vảy nến.

Nhiéu dẫn chat coumarin có tác dụng kháng khuẩn, đặc biệt chất novobiocin — một chất kháng sinh có phô kháng khuan rộng có trong nắm Streptomces niveus. Một số hợp chất khác có tác dụng chống viêm, ví dụ calophyllolid có trong cây mù u ~ Calophyllum inophyllum có tác dụng chồng viêm bằng 1/3 oxyphenbutazon, gan đây người ta phát hiện rằng calanolid - các dẫn chất coumarin cỏ trong cây mù u - Calophyllum lanigerum cỏ tác dụng ức chế HIV. SVTH: Lương Van Hùng Trang 10 Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Côn Đicoumarol 1.

Vài nét về 1,3-thiazolidin-4-one 1. Cấu tạo, danh pháp 1 ,3-Thiazolidin-4-one là di vòng 5 cạnh chứa di to nitơ va lưu huỳnh, là dẫn xuất của thiazolidine với nhóm carbonyl ở vị trí số 4. 1,3-thiazolidin-4-one lả phân tử phân cực, có công thức phân tử là C;H.ONS, khối lượng phân tử M=103, có công thức cấu tạo như sau : ° 5’ “WH _ ; 2 1. Tổng hợp 1,3-thiazolidin-4-one va din xuất Sachin Malik và các cộng sự đã tông hợp 2-imino-l ,3-thiazolidin-4-one (12) đi từ thioure và acid chloroacetic ở nhiệt độ thấp (từ 0-5°C).

Sản phẩm này được chuyển hóa thành 1,3-thiazolidin-2,4-dione (13) đưới tác dụng của vi sóng!””], SVTH: Lương Van Hùng Trang 11 Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS. Nguyén Tién Công (13) 1 ,3-Thiazolidin-2,4-dione (13) cũng được tổng hợp bằng cách đun hỏi lưu hỗn hợp của acid chloroacetic va thiosemicarbazide trong dung môi ethanol như tài liệu [24]: là) H SO CICH,COOH + H,N—NH—C—NH, ——2_ 4, NH s {(13) O Jubie va các cộng sự đã tổng hợp 3-(metoxiphenyl)-2-aryl-1,3-thiazolidin-4-one (16) thông qua sơ dé chuyển hóa saul'Ì, (14) (15) se HSCH,COOH hs One (16) = SVTH: Lương Van Hùng Trang 12 Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Côn Desai KR và các cộng sự tông hợp dẫn xuất chứa dị vòng 1,3-thiazolidin-4-one (18) trong lò vi sóng bằng cách cho hợp chất azometin (17) tác dụng với acid thiolactic”!_ N CL N \ cị— Ẻ vi sóng, 6-7 phút \— N N ` HSCH(CH,)COOH g HạC Hc GI (17) cl cl (18) Ranjana và các cộng sự đã tông hợp 2-isonicotinoylhidrazido-1,3-thiazolidin-4-one (21) bằng phan ứng giữa isonicotinoyl thiosemicacbazit (20) với acid chloroacetic trong ethanol có mặt CHCOONa khan. Sơ 46 chuyển hóa như sau””): ọ la ọ NH.2 a 2 NHSCN 7 nie ””Qewcoon cywi ⁄ J ` HGIN TyN | C.

Vài nét về 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one 1. Cấu tạo, danh pháp 2-thioxo-] ,3-thiazolidin-4-one (tên thông thường lả rhodanin) có công thức phân tử là CyH;ONS;, khối lượng phân tử M=133, có công thức cầu tạo như sau: 1 Ss. , § bm 3 3H ơ SVTH: Lương Van Hùng Trang I3 Khóa luận tt ng hiệp 2014 GVHD: TS. Nguyễn Tiền Công 1.