Tổng Hợp Dẫn Xuất Cacbonyl a,ß-Không No Của 8-Hidroxiquinolin

Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp một số dẫn xuất cacbonyl không no của 8 hidroxiquinolin, vận dụng lý thuyết vào thực tế, đề xuất giải pháp cụ thể cho

• Tác giả: Nguyễn Văn Tân
• Người hướng dẫn: Thầy Lê Văn Đăng
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm TP Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Dẫn Xuất Cacbonyl a,ß-Không No Của 8-Hidroxiquinolin
• Loại tài liệu: luận văn tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2005
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI NÓI ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: PHƯƠNG PHÁP FOMYL HÓA TRỰC TIẾP NHÂN THƠM
• 1.1. Tổng hợp Vilsmeier
• 1.2. Phản ứng Gattermann - Koch
• 1.2.1. Cơ chế phản ứng
• 1.2.2. Phạm vi ứng dụng
• 1.2.3. Điều kiện tiến hành phản ứng
• 1.2.4. Chất xúc tác và chất hoạt hóa
• 1.2.5. Dung môi
• 1.2.6. Thời gian phản ứng
• 1.2.7. Cơ chế phản ứng
• 1.2.8. Phạm vi ứng dụng
• 1.2.9. Cải tiến của Adams
• 1.2.10. Tác nhân phản ứng
• 1.2.11. Nhiệt độ
• 1.2.12. Dung môi
• 1.3. Phản ứng Reimer - Tiemann
• 1.3.1. Cơ chế phản ứng
• 1.3.2. Phạm vi ứng dụng
• 1.3.3. Dung môi
• 1.4. Fomyl hóa bằng fomyl florua
• 1.4.1. Điều chế fomyl florua
• 1.4.2. Phản ứng fomyl hóa
• 1.4.3. Điều kiện tiến hành phản ứng
• 1.4.4. Dung môi và xúc tác

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Dẫn Xuất Cacbonyl a ß Không No Của 8 Hidroxiquinolin

Dẫn xuất cacbonyl a,ß-không no của 8-hidroxiquinolin đã thu hút sự chú ý trong nghiên cứu hóa học hữu cơ. Các hợp chất này không chỉ có cấu trúc độc đáo mà còn mang lại nhiều ứng dụng trong y dược và hóa học phân tích. Việc tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất này giúp mở rộng hiểu biết về tính chất hóa học và sinh học của chúng. Nghiên cứu này không chỉ nhằm mục đích tổng hợp mà còn để khám phá các ứng dụng tiềm năng trong thực tiễn.

1.1. Định Nghĩa Và Tầm Quan Trọng Của 8 Hidroxiquinolin

8-Hidroxiquinolin là một hợp chất dị vòng quan trọng trong hóa học hữu cơ. Nó có khả năng tạo phức với nhiều ion kim loại, làm cho nó trở thành một chất thử hữu ích trong phân tích hóa học. Các dẫn xuất của nó, đặc biệt là cacbonyl, có tiềm năng lớn trong việc phát triển thuốc và các ứng dụng công nghiệp.

1.2. Lịch Sử Nghiên Cứu Về Dẫn Xuất Cacbonyl

Nghiên cứu về dẫn xuất cacbonyl của 8-hidroxiquinolin đã bắt đầu từ những năm 2000. Các nhà khoa học đã phát hiện ra rằng những hợp chất này có hoạt tính sinh học cao, bao gồm khả năng chống nấm và diệt khuẩn. Điều này đã mở ra nhiều hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực dược phẩm.

II. Vấn Đề Trong Tổng Hợp Dẫn Xuất Cacbonyl a ß Không No

Tổng hợp dẫn xuất cacbonyl a,ß-không no của 8-hidroxiquinolin gặp nhiều thách thức. Các vấn đề chính bao gồm việc chọn lựa phương pháp tổng hợp phù hợp và tối ưu hóa điều kiện phản ứng. Sự phức tạp trong cấu trúc của các hợp chất này cũng làm tăng độ khó trong việc xác định các thông số vật lý và hóa học của chúng.

2.1. Thách Thức Trong Phương Pháp Tổng Hợp

Việc lựa chọn phương pháp tổng hợp là một trong những thách thức lớn nhất. Các phương pháp như Vilsmeier và Gattermann-Koch đều có ưu và nhược điểm riêng. Cần phải cân nhắc kỹ lưỡng để đạt được hiệu suất cao nhất trong tổng hợp.

2.2. Khó Khăn Trong Việc Xác Định Tính Chất

Xác định các thông số vật lý như nhiệt độ nóng chảy và phổ hồng ngoại của các dẫn xuất cacbonyl là một nhiệm vụ không dễ dàng. Sự tương tác giữa các nhóm chức trong phân tử có thể ảnh hưởng đến các đặc tính này, gây khó khăn trong việc phân tích.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Dẫn Xuất Cacbonyl a ß Không No

Có nhiều phương pháp để tổng hợp dẫn xuất cacbonyl a,ß-không no của 8-hidroxiquinolin. Các phương pháp này bao gồm fomyl hóa trực tiếp và phản ứng ngưng tụ aldol. Mỗi phương pháp đều có những ưu điểm và hạn chế riêng, và việc lựa chọn phương pháp phù hợp là rất quan trọng để đạt được sản phẩm mong muốn.

3.1. Phương Pháp Fomyl Hóa

Phương pháp fomyl hóa là một trong những cách hiệu quả nhất để tổng hợp dẫn xuất cacbonyl. Phương pháp này sử dụng các tác nhân fomyl hóa như N,N-dimetylfomamit để gắn nhóm -CHO vào nhân thơm của 8-hidroxiquinolin.

3.2. Phản Ứng Ngưng Tụ Aldol

Phản ứng ngưng tụ aldol là một phương pháp khác để tổng hợp các dẫn xuất cacbonyl. Phương pháp này cho phép tạo ra các hợp chất phức tạp từ các tiền chất đơn giản, mở ra nhiều khả năng trong việc phát triển các dẫn xuất mới.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Dẫn Xuất Cacbonyl a ß Không No

Dẫn xuất cacbonyl a,ß-không no của 8-hidroxiquinolin có nhiều ứng dụng thực tiễn trong y dược và hóa học phân tích. Chúng được sử dụng như các chất thử trong phân tích ion kim loại và có tiềm năng trong việc phát triển thuốc mới. Nghiên cứu về các ứng dụng này đang được tiến hành để khai thác tối đa giá trị của chúng.

4.1. Ứng Dụng Trong Y Dược

Nhiều dẫn xuất cacbonyl của 8-hidroxiquinolin đã được chứng minh có hoạt tính sinh học cao. Chúng có thể được sử dụng trong việc phát triển thuốc chống nấm và diệt khuẩn, mang lại hy vọng cho việc điều trị các bệnh lý khó chữa.

4.2. Ứng Dụng Trong Hóa Học Phân Tích

Các dẫn xuất này cũng được sử dụng rộng rãi trong hóa học phân tích. Chúng có khả năng tạo phức với nhiều ion kim loại, giúp xác định chính xác các thành phần trong mẫu phân tích.

V. Kết Luận Về Nghiên Cứu Dẫn Xuất Cacbonyl a ß Không No

Nghiên cứu về dẫn xuất cacbonyl a,ß-không no của 8-hidroxiquinolin đã mở ra nhiều hướng đi mới trong hóa học hữu cơ. Những thách thức trong tổng hợp và xác định tính chất của chúng cần được giải quyết để khai thác tối đa tiềm năng của các hợp chất này. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều giá trị cho cả khoa học và thực tiễn.

5.1. Triển Vọng Nghiên Cứu Trong Tương Lai

Nghiên cứu về dẫn xuất cacbonyl sẽ tiếp tục được mở rộng, với nhiều phương pháp tổng hợp mới và ứng dụng tiềm năng. Các nhà khoa học đang tìm kiếm cách để tối ưu hóa quy trình tổng hợp và nâng cao hiệu suất của các hợp chất này.

5.2. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu Hóa Học Hữu Cơ

Nghiên cứu hóa học hữu cơ, đặc biệt là các hợp chất dị vòng như 8-hidroxiquinolin, đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển các sản phẩm mới. Điều này không chỉ giúp nâng cao chất lượng cuộc sống mà còn thúc đẩy sự phát triển của ngành công nghiệp hóa chất.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Các hợp chất dị vòng chứa nitơ và oxy chiếm khoảng 60% cấu trúc của các loại dược phẩm hiện đại trên thị trường quốc tế, đặc biệt là nhóm thuốc kháng sinh, kháng nấm và điều trị khối u. Trong số các khung phân tử dị vòng tiêu biểu, 8-hidroxiquinolin và các dẫn xuất thế sở hữu hoạt tính sinh học đa dạng nhờ khả năng tạo phức chelat mạnh mẽ với nhiều ion kim loại chuyển tiếp. Tuy nhiên, việc mở rộng cấu trúc liên hợp nhằm nâng cao hoạt tính sinh lý của khung quinolin vẫn là một thách thức thực nghiệm lớn trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ.

Đề tài tập trung giải quyết bài toán phát triển các dẫn xuất cacbonyl alpha,beta-không no mới từ nguyên liệu ban đầu là 8-hidroxiquinolin thông qua chuỗi phản ứng ngưng tụ chọn lọc. Mục tiêu cụ thể của nghiên cứu bao gồm việc thực hiện phản ứng fomyl hóa trực tiếp tại vị trí carbon số 5 để tạo thành 5-fomyl-8-hidroxiquinolin, sau đó tiến hành ngưng tụ Aldol-Croton với p-metylaxetophenon và p-aminoaxetophenon.

Nghiên cứu được triển khai thực nghiệm toàn diện tại phòng thí nghiệm Hóa Hữu cơ thuộc Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. Toàn bộ quy trình chuyển hóa đã xử lý thành công 50 gam nguyên liệu ban đầu, tổng hợp ra 2 dẫn xuất chalcone dị vòng quinolin mới có khối lượng phân tử lần lượt là 289 gam/mol và 290 gam/mol. Hiệu suất tổng hợp các giai đoạn dao động từ 8,7% đến 40,4%. Kết quả này không chỉ cung cấp quy trình thực nghiệm chuẩn xác để gắn khung liên hợp alpha,beta-không no vào dị vòng quinolin mà còn tạo tiền đề vững chắc cho việc phát triển các hoạt chất diệt khuẩn, kháng nấm và chế tạo thuốc thử phân tích lượng vết ion kim loại trong hóa học môi trường.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng của 3 hệ thống lý thuyết cốt lõi trong hóa học hữu cơ hiện đại:

1. Lý thuyết thế electrophin nhân thơm thông qua phản ứng Reimer-Tiemann: Phản ứng chuyển hóa các phenol hoặc dẫn xuất hidroxiquinolin thành andehit thơm tương ứng bằng cách sử dụng tác nhân diclorocacben (:CCl2). Tiểu phân trung gian này có tính electrophin mạnh do nguyên tử carbon chỉ có 6 electron lớp ngoài cùng, dễ dàng tấn công vào vị trí mang mật độ điện tích âm cao trên nhân thơm.

2. Cơ chế phản ứng ngưng tụ Aldol-Croton hóa (Claisen-Schmidt): Quá trình tạo liên kết carbon-carbon giữa hợp phần chứa nhóm metylen hoạt động và hợp phần chứa nhóm cacbonyl. Liên kết đôi C=O phân cực mạnh với momen lưỡng cực khoảng 2,7 Debye, tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng cộng nucleophin. Giai đoạn đehiđrat hóa tiếp theo loại bỏ một phân tử nước để hình thành hệ thống liên hợp carbonyl alpha,beta-không no bền vững.

3. Lý thuyết quang phổ hồng ngoại (IR): Dựa trên định luật hấp thụ ánh sáng Lambert-Beer và dao động phân tử trong dải số sóng từ 4000 cm-1 đến 650 cm-1. Lý thuyết này cho phép phân biệt rõ vùng nhóm chức (4000 - 1500 cm-1) và vùng dấu ngón tay (dưới 1500 cm-1) để xác định cấu trúc hình học trans của liên kết đôi C=C.

Khái niệm trung tâm trong luận văn bao gồm: anion 8-hidroxiquinolat, hiệu ứng liên hợp dien-on, đồng phân hình học s-cis/s-trans, và thông số lưu giữ sắc ký Rf.

Phương pháp nghiên cứu

Quy trình thực nghiệm sử dụng cỡ mẫu chuẩn gồm 50 gam 8-hidroxiquinolin cho phản ứng fomyl hóa và 0,4 gam 5-fomyl-8-hidroxiquinolin cho mỗi phản ứng ngưng tụ tiếp theo. Phương pháp chọn mẫu hóa chất dựa trên tiêu chuẩn tinh khiết phân tích (PA) nhằm loại bỏ hoàn toàn các tạp chất ảnh hưởng đến tâm phản ứng.

Phương pháp phân tích cấu trúc và kiểm tra độ sạch bao gồm:

• Đo nhiệt độ nóng chảy bằng hệ thống ống Thiele sử dụng môi chất truyền nhiệt glyxerin, kiểm soát dải nhiệt độ từ 100°C đến 250°C.
• Kỹ thuật sắc ký bản mỏng (TLC) pha thuận trên nền silicagel, sử dụng các hệ dung môi giải ly phân cực như benzen - etyl axetat (tỉ lệ 95:5) và clorofom - axeton (tỉ lệ 9:1). Phương pháp này được lựa chọn vì tính linh hoạt, cho phép theo dõi trực tiếp độ tinh khiết qua giá trị Rf đơn vết và độ hoàn thành của phản ứng.
• Phương pháp quang phổ hấp thụ hồng ngoại (IR) đo mẫu ở trạng thái rắn: Đây là công cụ hữu hiệu nhất để định danh các dao động hóa trị của nhóm C=O liên hợp, nhóm O-H có liên kết hydro và dao động biến dạng ngoài mặt phẳng của liên kết =C-H dạng trans tại vùng 960 - 970 cm-1.

Toàn bộ timeline nghiên cứu thực nghiệm được thực hiện đồng bộ trong khoảng thời gian 5 tháng, đảm bảo tính lặp lại của từng mẻ tổng hợp.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Nghiên cứu đã ghi nhận 4 phát hiện thực nghiệm quan trọng:

1. Fomyl hóa thành công vị trí C-5 của 8-hidroxiquinolin: Từ 50 gam nguyên liệu ban đầu, phản ứng Reimer-Tiemann với 175 ml clorofom và 100 gam KOH đã thu được 5,2 gam sản phẩm 5-fomyl-8-hidroxiquinolin tinh khiết dạng tinh thể màu vàng nhạt, đạt hiệu suất phản ứng 8,7% với nhiệt độ nóng chảy chuẩn xác ở 170°C.

2. Tổng hợp thành công dẫn xuất 1-(p-tolyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on: Phản ứng ngưng tụ giữa 0,4 gam 5-fomyl-8-hidroxiquinolin và 0,3 ml p-metylaxetophenon trong môi trường axit HCl 36% ở 50°C trong 1 giờ cho sản phẩm kết tinh hình kim màu vàng với khối lượng 0,27 gam, đạt hiệu suất 40,4% và nhiệt độ nóng chảy ở dải 169,5 - 170°C.

3. Điều chế thành công dẫn xuất 1-(4-aminophenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on: Phản ứng giữa 0,4 gam anđehit dị vòng và 0,32 gam p-aminoaxetophenon trong dung môi cồn ở 60°C trong 2 giờ thu được 0,11 gam tinh thể màu vàng đậm, đạt hiệu suất 16,5%.

4. Xác định cấu hình không gian lập thể: Dữ liệu phổ IR cho thấy vân hấp thụ biến dạng mạnh tại tần số 965 cm-1, khẳng định liên kết đôi C=C hình thành trong cả 2 dẫn xuất chalcone đều tồn tại ở dạng đồng phân hình học trans bền vững về mặt nhiệt động học.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất phản ứng Reimer-Tiemann dừng lại ở mức 8,7% là kết quả phù hợp với các công bố kinh điển đối với nhóm hợp chất phenol dị vòng. Nguyên nhân chính là do sự cạnh tranh gay gắt của phản ứng phụ tạo este octofomic với tỷ lệ hao hụt lên đến khoảng 20%, cùng với hiện tượng nhựa hóa một phần anđehit trong môi trường kiềm đặc ở nhiệt độ 80°C kéo dài suốt 12 giờ.

Đối với phản ứng ngưng tụ tạo dẫn xuất aminophenyl, việc duy trì môi trường axit mạnh với độ pH xấp xỉ 1 là yếu tố quyết định. Trong điều kiện này, nhóm amino (-NH2) bị proton hóa hoàn toàn thành ion amoni (-NH3+), làm mất tính nucleophin và ngăn chặn triệt để phản ứng phụ tạo bazơ Schiff (C=N). Tuy nhiên, chính nhóm -NH3+ tích điện dương lại gây hiệu ứng hút electron mạnh, làm giảm hoạt tính của nhóm metylen, khiến hiệu suất phản ứng đạt 16,5%, thấp hơn đáng kể so với mức 40,4% của dẫn xuất p-tolyl chứa nhóm metyl đẩy electron (+I).

Dữ liệu thực nghiệm của 3 hợp chất tổng hợp có thể được biểu diễn trực quan qua bảng tổng hợp các thông số vật lý (khối lượng phân tử, nhiệt độ nóng chảy, hiệu suất phần trăm) và biểu đồ cột so sánh hiệu suất phản ứng giữa các nhóm thế đẩy/hút electron, giúp làm nổi bật rõ ràng quy luật ảnh hưởng cấu trúc đến khả năng phản ứng.

Đề xuất và khuyến nghị

Để phát triển và ứng dụng hóa học các dẫn xuất của 8-hidroxiquinolin, nghiên cứu đề xuất 4 giải pháp cụ thể:

1. Tối ưu hóa phản ứng fomyl hóa nhân dị vòng: Nhóm nghiên cứu hóa hữu cơ cần thay thế phản ứng Reimer-Tiemann bằng phương pháp Vilsmeier-Haack sử dụng hệ tác nhân N,N-dimetylfomamit (DMF) và photpho oxitriclorua (POCl3), hoặc phương pháp Gross dùng diclorometyl ankyl ete với xúc tác TiCl4. Giải pháp này đặt mục tiêu nâng hiệu suất gắn nhóm -CHO từ 8,7% lên mức trên 65% trong lộ trình 6 tháng.

2. Cải tiến kỹ thuật ngưng tụ Claisen-Schmidt bằng công nghệ xanh: Phòng thí nghiệm hóa dược nên áp dụng kỹ thuật hỗ trợ vi sóng hoặc chiếu xạ siêu âm kết hợp xúc tác base dị thể (như nhựa trao đổi ion bazơ hoặc hydrotalcite). Mục tiêu là rút ngắn thời gian phản ứng từ 2 giờ xuống còn dưới 15 phút, đồng thời tăng hiệu suất tổng hợp dẫn xuất 1-(4-aminophenyl) lên trên 55% trước quý 4 năm tới.

3. Triển khai thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro: Viện nghiên cứu dược liệu cần phối hợp tiến hành đánh giá hoạt tính kháng khuẩn trên 5 chủng vi khuẩn gram âm, gram dương và nấm sợi (đặc biệt là Staphylococcus aureus, Escherichia coli và Candida albicans). Mục tiêu là xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) đạt giá trị dưới 10 microgam/ml trong khung thời gian 12 tháng.

4. Ứng dụng chế tạo thuốc thử tạo phức phân tích: Bộ môn Hóa Phân tích nên khảo sát khả năng chelat hóa của 2 dẫn xuất chalcone mới với 6 ion kim loại chuyển tiếp gồm Cu2+, Zn2+, Fe3+, Ni2+, Al3+ và Pb2+ bằng kỹ thuật trắc quang phổ hấp thụ phân tử UV-Vis, hoàn thiện quy trình phân tích lượng vết trong thời hạn 9 tháng.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Tài liệu này mang lại giá trị học thuật và ứng dụng thực tiễn cao cho 4 nhóm đối tượng chính:

1. Sinh viên và học viên cao học chuyên ngành Hóa Hữu cơ: Tiếp cận quy trình chi tiết về phản ứng thế electrophin nhân thơm, phản ứng ngưng tụ Aldol-Croton, cùng các kỹ năng thực nghiệm nâng cao như kỹ thuật chiết Soxhlet bằng 250 ml benzen và kết tinh phân đoạn.

2. Các nhà nghiên cứu Hóa Dược và Dược lý học: Khai thác cấu trúc phân tử của các chalcone chứa dị vòng quinolin để làm khung dẫn xuất tiềm năng trong thiết kế các phân tử thuốc mới có tác dụng ức chế chọn lọc tế bào vi nấm và vi khuẩn đa kháng thuốc.

3. Kỹ sư và chuyên viên Hóa Phân tích: Sử dụng các dẫn xuất có chứa nhóm hydroxy ở vị trí ortho so với nitơ dị vòng làm chất chỉ thị màu hữu cơ hoặc thuốc thử tạo phức trắc quang có độ nhạy cao để định lượng kim loại nặng ở nồng độ phần triệu (ppm).

4. Giảng viên và cán bộ hướng dẫn thực hành Hóa học: Tham khảo các bước chuẩn bị dung môi, cách tính toán tỷ lệ mol, kỹ thuật chạy sắc ký bản mỏng và phương pháp phân tích phổ hồng ngoại để xây dựng bài giảng chuyên đề và giáo trình thực tập tổng hợp hữu cơ nâng cao.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao phản ứng Reimer-Tiemann tổng hợp 5-fomyl-8-hidroxiquinolin lại đạt hiệu suất thấp 8,7%? Hiệu suất thấp là do tác nhân trung gian diclorocacben dễ bị thủy phân trong môi trường kiềm đặc. Ngoài ra, một lượng nguyên liệu phenol ban đầu phản ứng với clorofom tạo thành este octofomic với tỷ lệ thất thoát khoảng 20%, kết hợp với hiện tượng oxy hóa và nhựa hóa sản phẩm anđehit khi đun nóng kéo dài ở 80°C.

2. Việc khống chế môi trường axit mạnh pH xấp xỉ 1 trong phản ứng với p-aminoaxetophenon có ý nghĩa gì? Môi trường axit mạnh giúp proton hóa hoàn toàn nhóm -NH2 thành cation -NH3+, làm mất tính nucleophin của nhóm này. Nhờ đó, phản ứng phụ tạo hợp chất bazơ Schiff chứa liên kết C=N bị triệt tiêu hoàn toàn, hướng phản ứng diễn ra duy nhất theo cơ chế ngưng tụ Aldol tại vị trí nhóm metyl.

3. Dấu hiệu phổ hồng ngoại nào khẳng định sản phẩm có cấu hình trans? Cấu hình trans của sản phẩm được nhận diện rõ nét qua vân hấp thụ dao động biến dạng ngoài mặt phẳng của liên kết =C-H tại dải số sóng 960 - 970 cm-1 (cực đại ở 965 cm-1). Ngược lại, đồng phân cis thường xuất hiện ở vùng tần số thấp hơn nhiều, dao động trong khoảng 730 - 675 cm-1.

4. Vai trò của kỹ thuật chiết Soxhlet bằng dung môi benzen trong quá trình tinh chế là gì? Chiết Soxhlet với 250 ml benzen giúp hòa tan và trích ly chọn lọc sản phẩm 5-fomyl-8-hidroxiquinolin ra khỏi khối tạp chất vô cơ và các hợp chất polyme nhựa hóa không tan. Quá trình này được thực hiện đun cách thủy để tránh hiện tượng quá nhiệt gây phân hủy và cacbon hóa sản phẩm anđehit.

5. Cấu trúc của 8-hidroxiquinolin có đặc điểm gì giúp tạo phức chelat bền vững với ion kim loại? Phân tử 8-hidroxiquinolin sở hữu đồng thời nguyên tử oxy của nhóm -OH mang tính axit và nguyên tử nitơ của nhân pyridin có cặp electron tự do. Hai tâm phối trí này nằm ở vị trí không gian liền kề, tạo điều kiện thuận lợi để tạo thành các muối nội phức vòng 5 cạnh vô cùng bền vững với nhiều cation kim loại.

Kết luận

• Nghiên cứu đã tổng hợp thành công 5-fomyl-8-hidroxiquinolin từ 8-hidroxiquinolin qua phản ứng Reimer-Tiemann với độ tinh khiết cao, xác định nhiệt độ nóng chảy đạt 170°C. • Điều chế thành công 1-(p-tolyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on với hiệu suất đạt 40,4% và nhiệt độ nóng chảy ở dải 169,5 - 170°C. • Tổng hợp thành công 1-(4-aminophenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on đạt hiệu suất 16,5% nhờ kiểm soát nghiêm ngặt môi trường axit pH xấp xỉ 1. • Chứng minh tường minh cấu trúc lập thể dạng trans của các liên kết đôi mới tạo thành thông qua tín hiệu phổ hồng ngoại đặc trưng tại dải 960 - 970 cm-1. • Xây dựng hoàn chỉnh hệ thống quy trình thực nghiệm kết hợp tối ưu giữa sắc ký bản mỏng, chiết Soxhlet và kết tinh lại phân đoạn cho nhóm dị vòng quinolin.

Đóng góp lớn nhất của luận văn là đã thiết lập cơ sở thực nghiệm vững chắc cho phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt trên khung 8-hidroxiquinolin, mở ra triển vọng tổng hợp hàng loạt hợp chất chalcone dị vòng có hoạt tính sinh học cao. Trong lộ trình 12 tháng tiếp theo, các nghiên cứu mở rộng cần tập trung vào việc thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật và khả năng tạo phức quang phổ để đưa các hợp chất này vào ứng dụng thực tiễn trong ngành hóa dược và phân tích môi trường. Hãy tham khảo chi tiết toàn văn tài liệu để nắm bắt trọn vẹn quy trình công nghệ và các thông số hóa lý chuyên sâu.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 PHƯƠNG PHÁP FOMYL HÓA TRỰC TIẾP NHÂN THƠM Để gắn nhóm —CHO vào nhân thơm có nhiều phương pháp khác nhau, tùy thuộc vào bản chất của nhân thơm, tác nhân fomy! hóa cũng như chất xúc tác. Tổng hợp Vilsmeier [7], [10], [14], [30] Tác nhân fomyl hoá trong tổng hợp Vilsmeier là một amit của axit fomic. Đặc biệt hay dùng là N, N-đimetylfomamit và N-metylfomanilit. N-metylfomanilit có khả năng phản ứng cao hơn một chút so với N, N-đimetylfomamit rẻ tiền hơn.

Chất xúc tác thường dùng là photpho (V) oxitriclorua POC], nn) + CHy-N~CH=O ou> Ru-( Go + CH; asH CoHs 1. Cơ chế phần ứng {15] Chất xúc tác POC]; tạo một phức chất với amit của axit a 9° ` N-C“x0 ——* +POCh \ N © CC 0TNGŒ `". 2 y 4 al im H Phức trên là một tác nhân electrophin tấn công vào nhân thơm: | | RạN +. `Sc—opochel a> RN CH H OPOCI; N— nn )- cá + HO —> Kuw-ÓC )-cheo + —NH + HOPOCI, OPOCI; L.

Phạm vi ứng dụng [21], [22] Phương pháp tổng hợp Vilsmeier có thể áp dụng cho các hợp chất thơm giàu clectron e Các phenol, phenol ete, các dẫn xuất của chúng và các thiopheny! ete. H,C 3 / + (CH3)aN— CHO, POCI, BÀ CH¡O=<<(`——Z ——————— - (CH;);NH Chi C) CH=O Sink niên thie hiện: WUguyén Odn Féin Frang 4 Lugn nàn tất nghi¢g Qiáa oiên butting din: Thdy Li “Dán Dang OCH; OCH - (CH;);NH (90%) CH=0 ws) Of ie CH;),N—CHO, POC! cms CC ))-cheo © Cac hiđrocacbon thơm đa vòng ngưng ty cũng như các dẫn xuất của chúng như: azulen, axenaphtylen, antraxen, piren œŒ `) + ( CH;)N-CHO, POCI, CC) - (CH;)NH O=HC Azulen 1-Fomylazulen e Các đị vòng thom chứa -N- (pirol, inđol,); chứa -O- (furan, benzofuran); chứa -S- (thiophen); -Se- (selenophen) cũng như các dẫn xuất của chúng. —_- enone CH )2N~CHO, POCI (80%) Pham vi ứng dụng của phản ứng còn được mở rộng để dua các chất déng đẳng vinyl của các amit của các axit vào nhân thơm để điểu chế các anđehit không no. + RyN—CH=CH— CHO, POCI; RạN RạN CH=CH-CH=O - RạNH Phản ứng tổng hợp Vilsmeier còn dùng để gấn nhóm —CHO vào nhánh không no của nhân thơm.

b CH; H=CH-CH=O , (À POCO, Ô _+(CH3)2N—CH a - (CH;);NH ae `7 (80%) đi nk vién thuge kiệm: Gguyen Odn Jan Frang 5 uận oán tất sg&¿ệp Gido niên hittng din: Cháu £2 Uda “Đáng Phản ứng Vilsmeier không thành công khi điểu chế các andehit từ benzen, các ankylbenzen, naphtalen. Phản ứng cũng không thực hiện được hoặc cho hiệu suất rất thấp đối với các phenol ete nếu vị trí para đã bị thế.Tac nhân fomyl hóa [42] Các dẫn xuất fomamit thường được dùng làm tác nhân fomyl hóa: dimetylfomamit > N-metylfomanilit > fomanilit > fomamit N-ctylfomanilit và N, N-dietylfomanilit cho cùng kết quả với dẫn xuất metyl. Cũng có thể dùng các tác nhân fomyl hóa khác như N-fomylpiperiđin, N- fomylindol, 2-N-metylanilinoacrolein (CgHs-N(CH;)-CH=CH-CH=O) và 1-(N- metylanilino)-1 ,3-pentadien-5-al (CgHs-N(CH;)-CH=CH-CH=CH-CH=0).4, Xúc tác Trong phần lớn các phản ứng thực hiện theo phương pháp Vilsmeier dùng POCI, làm chất xúc tác, có thể dùng xúc tác khác là photgen COCI, (nhất là ở trong kỹ thuật), POBr;, thionyl clorua SOCI;, ngoài ra AICI; cũng được sử dụng nhưng trong trường hợp này AICI; tạo phản ứng phụ với fomamit. Dung môi Trong trường hợp các chất phản ứng có thể hòa tan vào nhau thì nói chung không cần đung môi.

Dung môi ding trong phản ứng tổng hợp Vilsmeier thường là benzen, clobenzen hoặc ø-điclobenzen hoặc một lượng dư của N, N-đimetylfomamit. Nhiệt độ Đối với các hợp chất thơm hoạt động thì phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ phòng, trong trường hợp khác thì thực hiện ở nhiệt độ cao hơn nhưng hiếm khi thực hiện ở nhiệt độ cao hơn 80-95°C (vì có thể xãy ra sự chuyển vị nội phân tử). Fomyl hóa Gattermann ~ Koch [7], [11], [29], (30] Phản ứng Gattermann-Koch là phản ứng đưa trực tiếp nhóm ~CHO vào nhân thơm mà tác nhân fomyl hóa là fomy! clorua. Phần ứng là sự tương tác của hỗn hợp khí CO và khí hidroclorua HCI với hiđrocacbon thơm khi có mặt AICI; và Cu¿C]ạ.

CO no ———rv n+ ©) ree Ope: ee CH=O + HCl 1. Cơ chế phan ứng Dưới ảnh hưởng của xúc tác Cu;C]; sẽ tạo thành fomyl clorua từ hỗn hợp khí CO và HCI: CO + , HCl —————*> H~C—CI CuCl, i Fomyl clorua khi có mặt của AICI, sẽ tác dụng với nhãn thơm theo phản ứng Friedel - Crafts: Sink vién thực kiệm: ⁄2(guuỗn Van Tan Trang 6 Lugn odn tốt nghiệp Gide oiên hiténg dẳn: Thdy £2 “ăn Dang H~C~Cl + AICI, Fg]faci " + [aici,]° Ont ©, Om 1. Pham vi ứng dụng Phương pháp Gattermann — Koch là một phương pháp thuận lợi để điều chế các anđehit thơm đơn giản. e Với dẫn xuất một lan thế của benzen như: alkylbenzen, biphenyl, florobenzen, clorobenzen thì nhóm -CHO sẽ thế vào vị trí para (bromobenzen và iođobenzen thì không phản ứng).

Ví dụ: CHy _CO+HC! CHy CHzO Cu,Cl,, AICI, « Với dẫn xuất 2 lắn thế của benzen như ø- và m-xilen thì nhóm —CHO vào vị trí para còn p-xilen thì có sự déng phân hóa. Hạ Hy CO + HCI CHạ Cu;Cl, AICI, CH; cu, —CO*HC! __. os, CHO Cu,Cl,, AICI, © Với dẫn xuất xuất 3 lần thé của benzen như: aaa hay diisopropyltoluen thì cho các anđehit tương ứng ma không có sự đồng phân. CH; CH; « (CÔ _ CO+HCL „ cá } ene Cu,Cl,, AICI, CH; CH, ¢ Naphtalen bị fomyl hóa khi dùng HF + BF, làm xúc tác.

HzO OG1Dnày không áp dụng ©fomyl hóa các phenol, các phenol ete ở áp HCI _ +HCI _ CO+ HEB, BF, suất thường (do Cu;Cl; không tan trong hỗn hợp phản ứng); các hợp chất dị vòng (do bị polime hóa); các diankylaminobenzen (do điankylbenzanđehit tao thành tham gia phản ứng ngưng tụ). Những cải tiến của phương pháp Sinh ciên (lực kiện: Uguyén Udn Fan Trang 7 Lugn nản tốt mgkiệp Gido ciên hướng dẫn: Thay £2 Van Dang Gresham va Tabet đã thay thé AICI, và HCl bằng BF; va HF khan, trong nhiều trường hợp phan ứng xãy ra nhanh hơn so với phản ứng Gattermann — Koch với ti lệ số mol CO: HE: BF, = I: 1: 1. Woods và Dix đã thay thế xúc tác AICI, và Cu;Cl; bằng axit trifloroaxetic để fomyl hóa các hợp chất dị vòng với tỉ lệ HCI: CO = 1: 1. Bảng 1: Một số anđehit tổng hợp bằng phương pháp Gattermann - Koch Benzen Benzanđehit CO, HCI, AICI, Cu;Clạ CO, HF, BF; Toluen 4-CHO-Toluen CO, HCI, AIC, CuạCl› CO, HF, BF, Meuly đã kết hợp phản ứng anky! hóa và fomyl hóa, khi cho benzen phản ứng với isopropyl clorua (hay propen) và CO + HCI thu được p-isopropylbenzanđehit (CH,);CHC! + CO + HCI „ (cự.

cụ4O» (is Cu;Cl;, AICI, 1.4, Điều kiện tiến hành phản ứng Phản ứng Gattermann-Koch được tiến hành trong 2 hệ thống điểu kiện: © Ở áp suất khí quyển, nhiệt độ từ 25-30°C. e Ở áp suất 100-250 atm, nhiệt độ từ 25-30°C. Chất xúc tác và chất hoạt hóa Vai trò của chất xúc tác: Tham gia vào sự hình thành cation fomy!l. © HCI + CO + AICI, HCỞ AICI, (CuCOfAICÍ+ HCI HCỞ AICI, + CuCl © Các chất xúc tác thường dùng: AICh, AIBry, All; và các axit Lewis như FeCl, SnCl,, TíC,, SbCl; trong đó khả nang xúc tác của AIBr; > All, > AICI; > FeCl:.

Lượng chất xúc tác cẩn để điểu chế anđehit với hiệu suất cao phụ thuộc vào bản chất hiđrocacbon thơm đem fomy! hóa. Thường người ta dùng | mol AICI; cho | mol hiđrocacbon thơm. Chất hoạt hóa thường được dùng là Cu;Cl; và Cu;Bz;, vai trò của chất hoạt hóa là kết hợp với chất xúc tác tạo nên phức có khả năng hấp thụ khí CO. Sink oién thực kiện: ⁄À(guuên Udn Fan Frang 8 Lugn odn tất ngkiệp Gido ciên kướng din: hầu £2 Oda Dang CuCl, + 2AIC]y ———* 2Cÿ AlCl, Cu AICI, + CO ———> [{CuCO] AIC, @ 9 © © 9 eo 9 HCI + [CuCO] AICl¿ ———*HCO AICl, + CuCl 1.

Dung môi Trong nhiều trường người ta dùng chính hợp chất thom làm dung môi nếu chất thơm là chất lỏng.Trong các trường hợp khác thì dùng benzen, nitrobenzen làm dung môi. Thời gian phản ứng Cho dòng hiđroclorua khô và cacbonoxit qua hỗn hợp hiđrocacbon thơm + AICI; + Cu;Cl; trong vài giờ. Trong thời gian phản ứng cẩn phải khuấy mạnh hỗn hợp phản ứng để có thể làm tăng bể mặt tiếp xúc tướng. Trung gian phản ứng là clorua iminium, thủy phân thành anđehit bởi axit vô cơ.

H,O/H ° 4® + HCN + HCI ———> mar CaNic Oe CH=0 Benzen .iminium Benzanđchit HO HO © + HCN + HCI + HO 1. Cơ chế phản ứng AICI;, ZnCl; tHO HO CHzO + NH,Cl Cơ chế phản ứng này không được rõ rệt lấm. Tác nhân electrophin có thé là một lon trung gian tương tự như cation fomy!: +AICl, Š+ 8. H—C=N + HCI HC—NH == HC*='NH- - -AICI; Cl CI ðt Š" CH=NH + HC——NH--- AICI, —,+(@) Cl -[ AICI, H Ou NH [aren] ¬ @@ H;OM® \ “AT - AICI; O TC VU - a, NH,CI 1.

Phạm vi ứng dụng Sinh niên thực kiện: Aguyén “ân Fan Trang 9 Lugn odn tất nghiệp Gido ciên kuớng dẫn: Thdy L2 Udn Dang Farbwerke Baeyer va Hinkel đã thành công khi ứng dụng phương pháp Gattermann để điều chế các andehit tương ứng từ các hiđrocacbon thơm như: toluen, các xilen, mesitylen, benzen, antranxen, biphenyl, naphtalen, axenaphtylen. Trong phản ứng Gattecman nhóm —CHO bao giờ cũng vào vị trí para đối với nhóm thế có tác dụng hoạt hóa, và chỉ vào vị trí ortho khi nào vị tri para đã bị chiếm. 1) +HCN + HCI, AICI, @{*%-a= + NH,CI 2) + H;O/H® Gattermann đã tổng hợp các anđehit tương ứng từ phenol, polyphenol, phenol ete va polyphenol ete của benzen và naphtalen. 2) + H;O/H ® Fischer đã thành công khi ứng dụng phản ứng Gattermann đối với pirol, thiophen, inđol, furan, azulen, benzofuran, đibenzofuran cũng như các dẫn xuất của chúng.

Cải tiến của Adams Để tránh việc sử dụng trực tiếp HCN là một axit rất độc, Roger Adams đã thay HCN bằng Zn(CN); và axit HCI để phát sinh axit HCN ngay trong bình phản ứng và ZnC]; tạo thành đóng vai trò chất xúc tác cho phản ứng. Zn(CN), + HCl ——>HCN + ZnCl, Zn(CN); được diéu chế từ NaCN và ZaCh, trong dung môi rượu-nước. 2NaCN + ZnCh ==—=*#Zn(CN); + 2NaCl 1. Tác nhân phan ứng Phương pháp Gattermann có thể sử dụng các hệ thống tác nhân sau tùy theo bản chất của chất phản ứng.

HCI + HCN + AICl› HCl + Zn(CN); + AICI HCl + HCN +2nCl; HC] + NaCN (KCN) + AICI; HCI + Zn(CN); I.Nhiệt độ Hầu như trong tất cả các trường hợp phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ phòng. Dung môi Sinh niên tực kiện: Hguyén Odn Fan Frang 10 FE Phản ứng thường được tiến hành trong các dung môi như: benzen, clorofom, tetracloroetan, o-diclorobenzen, ete và clorobenzen.4, Phan ứng Reimer - Tiemann [7], [9], { 10], { 18] Sự tương tấc của phenol với clorofom và NaOH (hoặc KOH) dư sé tạo thành o- và p-hidroxiandehit thom, mang tên gọi là phản ứng Reimer - Tiemann.