Chương 1.1 Tổng quan về bệnh COVID-19 1.1 Tổng quan về virus SARS-CoV-2 Hội chứng hô hấp cấp tính (COVID-19) do virus SARS-CoV-2 gây ra. Đây là virus RNA sợi dương thuộc họ Coronaviridae, phân họ Coronavirinae và bộ Nidovirales [16]. Cấu tạo của SARS-CoV-2 gồm một RNA sợi đơn dương. RNA của SARS-CoV-2 có độ dài khoảng 29.9 kb, đây là virus có bộ gen lớn nhất trong các loài virus RNA.
Bộ gen bao gồm các vùng 5’UTR, khung đọc mở và cuối cùng là đuôi poly A. Hai phần đầu của cấu trúc bộ gen là các khung đọc mở mã hóa cho mười sáu protein phi cấu trúc. Phần cuối của bộ gen mã hóa các protein cấu trúc gồm protein gai, protein vỏ, protein màng, protein nucleocapsid. RNA được bao ngoài bởi một lớp capsid được tạo thành từ protein nucleocapsid.
Bao ngoài lớp capsid này là một lớp bao khác được liên kết bởi ba protein cấu trúc: protein màng, protein gai và protein vỏ [69]. Quá trình xâm nhập vào cơ thể người của SARS-CoV-2 thông qua hai cơ chế là cơ chế hòa màng hoặc cơ chế thực bào trong đó cơ chế hòa màng là cơ chế chính giúp SARS-CoV-2 xâm nhập vào cơ thể. Protein spike có trên bề mặt tế bào chính là chìa khóa giúp virus xâm nhập vào tế bào thông qua thụ thể enzyme chuyển đổi angiotensin 2. Sau khi spike protein liên kết với thụ thể ACE2 trên bề mặt tế bào, spike protein sẽ thay đổi hình dạng, cấu trúc không gian và làm lộ ra vị trí cắt S1/S2.
Lúc này TMPRSS2 – một serine protease trên màng tế bào chủ sẽ cắt protein S thành 2 tiểu đơn vị S1 và S2. Các peptid dung hợp có trên tiểu đơn vị S2 sẽ giúp hòa màng virus và màng của tế bào vật chủ và giải phóng bộ gen virus vào tế bào. Ngoài ra SARS-CoV-2 còn xâm nhập vào tế bào vật chủ thông qua con đường thực bào. Khi không có sự hiện diện của các protease ngoại bào và protease màng, virus không thể hòa màng của chúng và màng tế bào chủ với nhau, chúng đi vào tế bào chất bằng các bong bóng làm bằng tế bào chủ (endosome).
Trong endosome, cathepsin L một loại enzyme hoạt động ở pH thấp có trong tế bào chủ đã phân cắt protein S tại vị trí S2’ và quá trình hòa màng diễn ra từ đó giúp giải phóng bộ gen của virus vào tế bào vật chủ. Sau khi RNA của virus được giải phóng chúng sẽ sử dụng ribosome của cơ thể vật chủ để dịch mã thành các protein sao chép. Khung đọc mở 1a và 1b được dịch mã thành các polyprotein. Các polyprotein này sau đó được phân cắt nhờ các protease của tế bào vật chủ và virus thành các protein phi cấu trúc, bao gồm RNA polymerase phụ thuộc RNA và helicase, để xúc tác sự sao chép bộ gen của virus và tổng hợp 3 Luan van protein.
ORFs còn lại mã hóa cho các protein phụ và cấu trúc. Sau khi lắp ráp thêm, các virion trưởng thành được vận chuyển đến bề mặt tế bào trong các túi và được giải phóng bằng quá trình xuất bào [51, 63].2 Triệu chứng và chẩn đoán nhiễm COVID-19 Theo tổ chức y tế thế giới (WHO), các triệu chứng của COVID-19 rất đa dạng. Những trường hợp nhẹ thường bị sốt, ho, mệt mỏi. Trường hợp trung bình có thể khó thở hoặc viêm phổi nhẹ.
Trong khi trường hợp nặng có thể bị viêm phổi nặng, suy các cơ quan khác và có thể tử vong. Những người từ 60 tuổi trở lên, người mang thai và những người có các vấn đề y tế tiềm ẩn như huyết áp, các vấn đề về tim phổi, tiểu đường, béo phì hoặc ung thư có nguy cơ mắc bệnh nặng cao hơn. Tuy nhiên, bất kỳ ai cũng có thể bị bệnh COVID-19 và trở thành bệnh nặng hoặc tử vong ở mọi lứa tuổi [50]. Để xác định virus SARS-CoV-2 có thể thực hiện qua ba phương pháp: nuôi cấy virus, xét nghiệm miễn dịch học và thử nghiệm kiểm tra acid nucleic.
Việc nuôi cấy virus SARS-CoV-2 rất hữu ích để phân lập và xác định đặc tính của virus; nhưng về cơ bản, việc nuôi cấy tế bào để phân lập virus không được khuyến khích cho mục đích chẩn đoán. Xét nghiệm miễn dịch học bao gồm xét nghiệm kháng nguyên và kháng thể. Việc xét nghiệm kháng thể thường không được sử dụng trong chẩn đoán nhiễm COVID-19 mà thường được dùng để đánh giá khả năng đáp ứng miễn dịch của những người đã từng nhiễm SARS-CoV-2 hoặc đã được tiêm vaccine. Đối với xét nghiệm kháng nguyên, đây là xét nghiệm miễn dịch phát hiện sự hiện diện của một kháng nguyên virus cụ thể, cho biết được tình trạng nhiễm virus hiện tại.
Các xét nghiệm kháng nguyên cho kết quả nhanh chóng và có thể dễ thực hiện tại điểm y tế hoặc tại nhà, tuy nhiên xét nghiệm kháng nguyên thường kém nhạy hơn so với thử nghiệm kiểm tra acid nucleic. Xét nghiệm acid nucleic có thể kiểm tra sự xuất hiện của vật chất di truyền của virus với lượng rất nhỏ thông qua việc khuếch đại, tạo ra nhiều bản sao của vật chất di truyền. Việc kiểm tra khuếch đại acid nucleic có thể sử dụng nhiều phương pháp khác nhau như: RT-PCR hoặc khuếch đại đẳng nhiệt [6, 28].3 Vaccine và thuốc được sử dụng trong điều trị COVID-19 Veklury (remdesivir) là thuốc kháng virus đầu tiên được FDA chấp thuận vào ngày 22 tháng 10 năm 2020. Thuốc được sử dụng cho bệnh nhân người lớn, trẻ em từ 12 tuổi trở lên và nặng ít nhất 40kg để điều trị COVID-19 cần nhập viện.
Đối với 4 Luan van nhóm đối tượng bệnh nhi nhập viện có cân nặng từ 3,5 đến dưới 40kg hoặc bệnh nhi dưới 12 tuổi nặng ít nhất 3,5kg tính an toàn và hiệu quả của thuốc vẫn đang được đánh giá [44]. Remdesivir là một tiền chất tương tự adenosine nucleotide được dùng theo đường tĩnh mạch. Sau khi vào cơ thể thuốc được chuyển thành chất chuyển hóa nucleoside triphosphate có hoạt tính được tích hợp vào chuỗi RNA của virus mới sinh trong tế bào vật chủ. Thuốc làm chấm dứt quá trình tổng hợp RNA của virus bằng cách ức chế enzyme RNA polymerase phụ thuộc RNA [22].
Kháng thể đơn dòng cũng được nhiều nhà khoa học nghiên cứu để điều trị SARS-CoV-2. Cho đến hiện nay đã có 3 sản phẩm kháng thể đơn dòng được cấp Giấy phép sử dụng khẩn cấp từ Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) để điều trị COVID-19 mức độ nhẹ đến trung bình ở những bệnh nhân không nhập viện và đã được xét nghiệm chẩn đoán mắc SARS-CoV-2 và có dấu hiệu nhiễm trùng có nguy cơ cáo tiến triển thành bệnh nặng và/hoặc nhập viện. Kháng thể bamlanivimab được dùng kết hợp với kháng thể etesevimab được chỉ định để dự phòng sau phơi nhiễm đối với COVID-19 ở người lớn và bệnh nhi có nguy cơ tiến triển thành COVID-19 nặng kể cả nhập viện hoặc tử vong. Đây là những kháng thể đơn dòng trung hòa liên kết với các epitopes khác nhau nhưng chồng lên nhau của S protein receptor-binding domain (RBD) của SARS-CoV-2.
Việc sử dụng Casirivimab kết hợp với Imdevimab cũng đã được FDA cấp giấy phép sử dụng khẩn cấp. Đây là các kháng thể đơn dòng tái tổ hợp của người liên kết với các epitopes không thay đổi của S protein RBD của SARS-CoV-2. Kháng thể đơn dòng sotrovimab được xác định vào năm 2003 từ 1 người sống sót sau SARS-CoV cũng cho thấy hiệu quả điều trị SARS-CoV-2 khi nó nhằm mục tiêu vào một epitope trong RBB của S protein được bảo tồn giữa SARS-CoV và SARS-CoV-2 [33, 46]. Trước diễn biến phức tạp của đại dịch SARS-CoV-2 việc nghiên cứu và phát triển vaccine sớm là một điều rất cần thiết.
Tổ chức y tế thế giới cho đến nay đã cấp phép khẩn cấp cho bảy loại vaccine để sử dụng để phòng ngừa COVID-19. Trong đó có hai loại vaccine thuộc loại mRNA là vaccine Pfizer-BioNtech và Moderna; ba loại vaccine sử dụng công nghệ vector tái tổ hợp là AstraZeneca, COVISHIELD (Viện huyết thanh của Ấn Độ), Janssen (Johnson & Johnson) và hai vaccine là vaccine virus bất hoạt là Sinopharm và Sinovac [49]. Tuy nhiên trong số bảy loại vaccine này thì cho đến nay mới có một loại được FDA chấp thuận và hai loại vaccine được phê duyệt giấy phép sử dụng khẩn cấp. Vaccine COVID-19 đầu tiên được FDA phê duyệt là vào ngày 23 tháng 8 năm 2021.
Vaccine này được biết đến với tên Vaccine Pfizer- 5 Luan van BioNTech COVID-19 và hiện bán dưới tên thương mại Comirnaty để phòng ngừa bệnh COVID-19 ở những người từ 16 tuổi trở lên. Đối với những người từ 12 tuổi trở lên vaccine được sử dụng theo ủy quyền sử dụng khẩn cấp. Việc sử dụng liều thứ ba ở những người bị suy giảm miễn dịch nhất định và dùng một liều tăng cường duy nhất ở những người: 65 tuổi trở lên; 18 đến 64 tuổi có nguy cơ cao bị COVID-19 nghiêm trọng và 18 đến 64 tuổi mà thường xuyên phải tiếp xúc với SARS-CoV-2 thường xuyên hoặc nghề nghiệp khiến họ có nguy cơ cao mắc các biến chứng nghiêm trọng của COVID-19 cũng được cấp phép khẩn cấp. Vaccine Moderna COVID-19 là vaccine thứ hai được cấp phép sử dụng khẩn cấp EUA để phòng ngừa COVID-19 ở những người từ 18 tuổi trở lên.
Vaccine thứ ba được FDA cấp giấy phép sử dụng khẩn cấp là Vaccine Janssen COVID-19 hay còn gọi là Vaccine Johnson & Johnson. Vaccine này cũng được cấp phép sử dụng khẩn cấp cho đối tượng từ 18 tuổi trở lên [45]. Tại Việt Nam cho đến ngày 20-09-2021, Bộ Y tế đã cấp phép sử dụng đối với 8 loại vaccine COVID-19 bao gồm: AstraZeneca, Gam-COVID-Vac (SputnikV), COVID-19 vaccine Janssen (Johnson & Johnson), Spikevax (COVID-19 vaccine Moderna), Comirnaty (Pfizer – BioNTech), Vero Cell (China National Biotec Group (CNBG)/ Sinopharm), Hayat-Vax và Abdala [1].4 Phác đồ điều trị COVID-19 của Bộ Y tế Ngày 28/1/2022, Bộ Y tế ra Quyết định 250/QĐ-BYT về việc ban hành “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị COVID-19”. Trong văn bản này Bộ Y tế đã cập nhật thêm nhóm F0 không triệu chứng vào phân loại mức độ bệnh COVID-19, bên cạnh 4 nhóm nhẹ, trung bình, nặng và nguy kịch đã có trước đó.
Về nguyên tắc điều trị của 5 nhóm bệnh được tổng hợp trong bảng dưới đây. Tổng hợp nguyên tắc điều trị người bệnh COVID-19 [2] Chẩn đoán Người Nhẹ Trung bình Nặng Nguy kịch Phân loại mức nhiễm độ không triệu chứng SpO2 - SpO2 94- - SpO2 < - Người > 96% 96% 94% bệnh suy Nhịp - Nhịp thở 20- - Nhịp thở hô cần đặt thở < 25 lần/phút > 25 nội khí 6 Luan van 20 lần/ - Tổn thương lần/phút quản thông phút trên XQ < - Tổn khí xâm 50% thương trên nhập hoặc - Hoặc người XQ > 50%. - Người bệnh COVID- bệnh có sốc 19 mức độ hoặc nhẹ có bệnh lý - Người nền, coi như bệnh có mức độ trung suy đa bình.