CHƯƠNG 1. Bệnh đái tháo đường 1. Khái niệm Đái tháo đường là hội chứng các rối loạn chuyển hóa không đồng nhất, đặc trưng bởi sự tăng glucose huyết do rối loạn bài tiết insulin hay sự giảm hoạt tính của insulin, hoặc cả hai 5. Tăng glucose mạn tính trong thời gian dài gây nên những rối loạn chuyển hóa carbohydrate, protide, lipide, gây tổn thương ở nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt ở tim và mạch máu, thận, mắt, thần kinh 6.
Bệnh đái tháo đường là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới, cần được chẩn đoán, phát hiện và điều trị theo đúng nguyên tắc để đảm bảo sức khoẻ và chất lượng cuộc sống. Phân loại Theo Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) năm 2022, ĐTĐ có thể được phân thành các loại sau 7: - ĐTĐ tuýp 1: còn gọi là ĐTĐ phụ thuộc insulin hay ĐTĐ ở ngưởi trẻ, được gây ra bởi sự phá hủy tế bào β đảo tuỵ, thường dẫn đến thiếu insulin tuyệt đối. - ĐTĐ tuýp 2: hay còn gọi là ĐTĐ không phụ thuộc insulin, do giảm chức năng của tế bào beta tụy tiến triển trên nền tảng đề kháng insulin. - ĐTĐ thai kỳ: được chẩn đoán vào giai đoạn thứ hai hoặc thứ ba của thai kỳ mà trước thời kỳ mang thai không có dấu hiệu rõ ràng của bệnh đái tháo đường.
- ĐTĐ do các nguyên nhân khác: các nguyên nhân khác gồm hội chứng đái tháo đường đơn gen , bệnh của tuyến tuỵ ngoại tiết, bệnh nội tiết, hoặc do thuốc, hoá chất như sử dụng glucocorticoid, trong điều trị HIV/AIDS hoặc sau khi cấy ghép nội tạng. Cơ chế bệnh sinh 1. Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 1 Đái tháo đường typ 1 là một tình trạng đặc trưng bởi sự phá hủy các tế bào β đảo tụy thông qua hệ thống trung gian miễn dịch, dẫn đến tình trạng thiếu hụt insulin 8. Cụ thể, các tế bào bạch huyết bao quanh tiểu đảo (viêm quanh mô) và sau đó đi vào bên trong tiểu đảo, gây ra sự suy giảm tế bào β và kết quả dẫn đến tiểu đường typ 1 9.
2 Luan van Quá trình bệnh sinh được thúc đẩy thêm bởi sự tương tác giữa các yếu tố di truyền và các yếu tố môi trường bên ngoài. Nghiên cứu chỉ ra rằng, hơn 60 gen có thể ảnh hưởng đến nguy cơ phát triển bệnh ĐTĐ typ 1, đặc biệt là những người mang kháng nguyên HLA DR4, DQ2, DQ8 10. Bên cạnh yếu tố di truyền, một số yếu tố môi trường được coi là yếu tố nguy cơ như virus, vị trí địa lý, tuổi, cân nặng, chế độ ăn uống và tập luyện 11. Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 2 Bệnh ĐTĐ typ 2, hay còn gọi là "bệnh tiểu đường không phụ thuộc insulin", chiếm 90–95% tổng số người mắc bệnh tiểu đường 7.
Có nhiều nguyên nhân khác nhau dẫn đến bệnh tiểu đường typ 2, trong đó hai yếu tố đóng vai trò quan trọng là sự đề kháng insulin và sự suy giảm chức năng bài tiết insulin 12. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng, cơ chế của sự kháng insulin bao gồm các thụ thể insulin bị rối loạn chức năng, các con đường truyền tín hiệu của thụ thể không ổn định và những bất thường trong vận chuyển glucose hoặc chuyển hóa glucose 13. Các yếu tố môi trường cũng đóng vai trò lớn trong cơ chế phát sinh bệnh ĐTĐ typ 2, như béo phì, ít tập luyện thể thao, tuổi cao,…Phần lớn các bệnh nhân tiểu đường typ 2 bị thừa cân hoặc béo phì. Việc có cân nặng quá mức sẽ gây ra tình trạng kháng insulin ở một mức độ nào đó 7.
Ở người bị béo phì, nồng độ axit béo tự do 13 trong máu cao sẽ ức chế cạnh tranh với glucose, gây nên tình trạng kháng insulin 13. Tăng axit béo tự do còn ức chế trực tiếp lên quá trình gắn insulin với thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào và hoạt động của insulin tại tế bào gan 14. Khi glucose huyết tăng, sẽ xuất hiện tăng bài tiết insulin để kiểm soát nồng độ glucose huyết. Nhưng sau đó, glucose huyết vẫn tiếp tục tăng cao, lúc này khả năng bài tiết insulin của tuỵ sẽ không đáp ứng kịp với mức độ tăng glucose huyết.
Do ảnh hưởng của việc tăng đường huyết quá mức sẽ dẫn đến chức năng của tế bào β bị suy giảm. Hậu quả là tế bào β giảm tiết insulin 14. Các biến chứng của bệnh ĐTĐ Bệnh nhân mắc bệnh ĐTĐ, nếu không được chăm sóc và điều trị đúng cách, sẽ gặp phải các bệnh và biến chứng nguy hiểm, lâu dài có thể dẫn đến tử vong. Một số biến chứng thường gặp của bệnh ĐTĐ có thể kể đến như: nhiễm toan ceton – nguyên nhân gây tử vong cao nhất trong các biến chứng cấp tính của ĐTĐ, hạ glucose huyết, hay các biến chứng mạn tính trên thận, mắt và tim mạch 14,6.
Đối với các biến chứng mạn tính, người bệnh cần được kiểm tra sức khoẻ thường xuyên. Bệnh thận do ĐTĐ nên được đánh giá albumin niệu và mức lọc cầu thận ít nhất mỗi năm một lần. Bệnh lý võng mạc do ĐTĐ cũng cần được khám mắt 3 Luan van toàn diện và đo thị lực định kỳ hàng năm, để có thể kiểm soát được tiến triển bệnh và giảm nguy cơ mù loà về sau 6. Nhìn chung, các biến chứng do bệnh ĐTĐ để lại sẽ ảnh hưởng một phần đến sức khoẻ và chất lượng cuộc sống của người bệnh, nếu không được điều trị tích cực sẽ gây ra hậu quả nặng nề.
Điều trị bệnh ĐTĐ 1. Điều trị ĐTĐ typ 1 Do cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 1 là tuỵ không còn khả năng bài tiết insulin để đáp ứng nhu cầu cơ thể, nên nguyên tắc điều trị chính là điều trị insulin thay thế suốt đời và phối hợp chế độ ăn uống khoa học, cũng như tập luyện thể lực một cách hợp lý 14. Hiện nay có rất nhiều dạng insulin khác nhau, như: insulin tác dụng nhanh, tác dụng trung gian, tác dụng kéo dài. Căn cứ vào từng trường hợp cụ thể mà bác sĩ sẽ đưa ra phác đồ điều trị phù hợp với từng bệnh nhân, để có được kết quả tốt nhất.
Điều trị ĐTĐ typ 2 Đối với người mắc bệnh ĐTĐ typ 2, nguyên tắc điều trị chung là thay đổi lối sống, có một chế độ tập luyện và ăn uống khoa học, kết hợp sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ typ 2. Thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 hiện nay rất đa dạng, mỗi loại thuốc có cơ chế tác dụng và tương tác khác nhau, đem lại nhiều thuận lợi trong việc lựa chọn thuốc cho bệnh nhân. Thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 được chia làm 3 nhóm chính 14: - Nhóm thuốc kích thích bài tiết insulin: sulfonylurea, meglinid. - Nhóm thuốc làm tăng tác dụng insulin tại cơ quan đích và chống lại tình trạng kháng insulin: metformin, thiazolidindion.
- Nhóm thuốc ức chế hấp thu glucose tại ruột: acarbose, miglitol. Ngoài ra, bệnh nhân ĐTĐ typ 2 cần được điều trị hỗ trợ bằng insulin trong một số trường hợp sau 14: - Trong trường hợp cấp cứu: tiền hôn mê, hôn mê do biến chứng cấp tính của bệnh ĐTĐ. - Bệnh nhân sút cân nhiều, suy dinh dưỡng, có các bệnh nhiễm khuẩn cấp và mạn tính kèm theo. - Chuẩn bị can thiệp phẫu thuật, trong thời gian phẫu thuật và hậu phẫu.
- Có biến chứng nặng ĐTĐ: bệnh lý võng mạc, suy gan nặng, suy thận nặng, bệnh lý tim mạch nặng. - Khi dùng thuốc uống liều tối đa không có tác dụng, bệnh nhân thất bại thứ phát với thuốc uống hạ glucose huyết. 4 Luan van Một số yếu tố cần xem xét khi lựa chọn thuốc hạ đường huyết 6: - Hiệu quả giảm glucose huyết - Nguy cơ hạ glucose huyết: sulfonylurea, insulin - Tăng cân: Pioglitazon, insulin, sulfonylurea - Giảm cân: GLP-1 RA, ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose (SGLT2i), ức chế enzym α-glucosidase (giảm cân ít) - Không ảnh hưởng nhiều lên cân nặng: ức chế enzym DPP-4, metformin - Giá thuốc: cân nhắc dựa trên chi phí và hiệu quả điều trị 1. Enzym 𝛂-glucosidase và chất ức chế enzym 𝛂-glucosidase 1.
Enzym 𝜶-glucosidase Enzym -glucosidase (E.20) là một nhóm các enzym, bao gồm một số enzym như maltase, glucoinvertase, glucosidosucrase, maltase-glucoamylase, α- glucopyranosidase, α-D-glucosidase, α-glucosid hydrolase, α1,4-glucosidase, α-D- glucosid glucohydrolase. Enzym -glucosidase là một exohydrolase điển hình xúc tác quá trình thuỷ phân liên kết α-1,4-glycoside ở đầu tận cùng không khử của carbohydrate để giải phóng phân tử -D-glucose. Cơ chất đặc trưng của enzym này là oligosaccharide, disaccharide, các aryl- và akyl-α-glucopyranoside 15. Enzym α-glucosidase là một trong những enzym thuộc lớp glycoside hydrolase (GH), là một lớp các enzym thường tách các liên kết glycoside giữa 2 phân tử carbohydrate – một trong những liên kết mạnh nhất được tìm thấy ở các polymer tự nhiên.
Khả năng phân cắt các liên kết glycoside của enzym này nhanh hơn 10-17 lần so với phản ứng không có enzym xúc tác 16. Enzym α-glucosidase tồn tại trong hầu hết các sinh vật. Ở người, enzym α- glucosidase được tìm thấy trên màng bề mặt của đường ruột, tham gia trong bước cuối cùng của quá trình chuyển hóa carbohydrate 17. Cấu trúc của enzym 𝛼-glucosidase Các α-glucosidase (AGases) thuộc về glycoside họ hydrolase (GH) 13 và 31, GH13 và GH31 AGases thể hiện các đặc điểm về cấu trúc, chức năng đa dạng 15.
Cấu trúc tinh thể của cả hai các enzym được xác định bằng cách sử dụng các dạng tự do và liên kết với phối tử. GH13 có cấu trúc tương tự như oligo-1,6-glucosidase (EC 3.10; O16G) và dextran glucosidase (glucan 1,6- α-glucosidase; EC 3. 5 Luan van Hình 1. Cấu trúc không gian ba chiều của GH13 Agases 15 A.
Cấu trúc tổng thể của phức hợp Halomonas sp. a-glucosidase và maltose (PDB, 3WY4) B. Cấu trúc tổng thể của phức hợp Streptococcus mutans DG và isomaltotriose (PDB, 2ZID) Hình 1. Cấu trúc không gian 3D của GH31 Agases 15 A.
Mô hình cấu trúc của N-terminal maltase-glucoamylase B. Vùng hoạt động của N-terminal maltase-glucoamy 1. Cơ chế hoạt động của enzym 𝛼-glucosidase Carbohydrate là chất dinh dưỡng đa lượng chính trong chế độ ăn của con người chúng ta. Khi đưa thức ăn vào cơ thể, các phân tử carbohydrate sẽ được thủy phân 6 Luan van thành những phân tử đường đơn bởi hệ enzym ở ruột non.
Cụ thể, nguồn carbohydrate này sau khi vào cơ thể sẽ được enzym α-amylase ở tuỵ và enzym α-glucosidase ở ruột non tiết ra, tiếp tục thủy phân thành những phân tử glucose nhỏ hơn rồi thẩm thấu vào máu 15. Do vậy, bằng việc ức chế hoạt động của enzym α-glucosidase có thể làm giảm quá trình thủy phân carbohydrate và làm chậm sự thẩm thấu glucose vào máu 16. Chất ức chế enzym 𝜶-glucosidase Chất ức chế enzym α-glucosidase (α-glucosidase inhibitors-AGIs) là các chất làm chậm quá trình hấp thụ carbohydrate từ ruột non, do đó có tác dụng làm giảm lượng đường trong máu sau bữa ăn 18.