CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.QUAN ĐIỂM CỦA Y HỌC HIỆN ĐẠI VỀ BỆNH GÚT 1. Đại cương về bệnh gút 1. Định nghĩa Bệnh gút (Gout) là một bệnh do rối loại chuyển hóa các nhân purin có đặc điểm chính là tăng acid uric máu [4], và là một trong những bệnh được biết đến rất sớm, từ năm 2600 trước công nguyên [21]. Đây là bệnh do rối loạn chuyển hóa và là bệnh viêm khớp phổ biến nhất ở nam giới [22].
Dịch tễ học Các nghiên cứu trên thế giới đều chỉ ra rằng bệnh gút ngày càng phổ biến, ở các nước tiên tiến tỉ lệ gia tăng nhanh chóng. Ở Châu Mỹ tỉ lệ mắc bệnh tại các nước được thống kê lần lượt là: Hoa kỳ (3,9% năm 2008) [23], Canada (3,8% năm 2012) [24], Mexico (0,3% năm 2011) [25]. Ở Châu Âu bệnh cũng rất phổ biến với tỉ lệ mắc bệnh tại các quốc gia lần lượt là: Pháp (0,9% năm 2013) [26], tại Anh và Đức (1,4% trong giai đoạn 2000 – 2005) [27], tại Ý tỉ lệ này tăng từ 6,7/1000 dân cư lên 9,1/1000 dân cư trong 4 năm từ 2005-2009 [28]. Ở châu Úc, New Zealand (2,69% trong giai đoạn 2008-2009) [29], tại Úc (9,7% năm 2002) [30].
Tại Châu Á: Đài Loan (6,25% năm 2010) [31], Trung Quốc (1,1% trong giai đoạn 2000 -2014) [32]. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 1. Nguyên nhân Các nghiên cứu hiện nay đều chỉ ra rằng tăng acid uric máu và bệnh gút có mối liên quan chặt chẽ [1], [22], [34]. Tùy theo nguyên nhân gây ra bệnh, luan an 4 bệnh gút được phân thành gút nguyên phát, gút thứ phát và gút do các bất thường về enzym.
Gút nguyên phát chiếm tỉ lệ > 95% trường hợp tăng acid uric máu và gút, nguyên nhân còn chưa rõ, có thể do nhiều yếu tố [34] như: dinh dưỡng (ăn nhiều đạm [34], uống nhiều rượu bia [35]…), gen và di truyền (1/3 bệnh nhân gút có cha mẹ bị bệnh gút [34]). Gút thứ phát chiếm tỉ lệ 2 – 5% các trường hợp gút. Hai nguyên nhân chính là suy thận mạn tính và sử dụng các thuốc lợi tiểu. Gút do bất thường về enzym là bệnh di truyền hiếm gặp do thiếu hụt toàn bộ hoặc một phần enzym Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT), hoặc tăng hoạt tính của enzym Phosphoribosyl pyrophosphate (PRPP) [34].
Cơ chế bệnh sinh Hình 1. Cơ chế bệnh sinh bệnh gút [36] Cơ chế bệnh sinh chính của bệnh gút là sự tích lũy acid uric ở mô, tạo nên các microtophi. Khi các hạt tophi tại sụn khớp bị vỡ sẽ khởi phát cơn gút luan an 5 cấp; sự lắng đọng vi tinh thể cạnh khớp, trong màng hoạt dịch, trong mô sụn và mô xương sẽ dẫn đến bệnh xương khớp mạn tính do gút; sự có mặt vi tinh thể urat tại mô mềm, bao gân tạo nên hạt tophi, và cuối cùng, viêm thận kẽ (bệnh thận do gút) là do tinh thể urat lắng đọng tại tổ chức kẽ của thận. Acid uric niệu tăng và sự toan hóa nước tiểu dẫn đến sỏi tiết niệu trong bệnh gút [34] ❖ Cơ chế gây bệnh mức độ phân tử trong bệnh gút Các nghiên cứu gần đây ở mức độ phân tử đã giải thích được phần nào về cơ chế bệnh sinh của bệnh gút.
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng khả năng di truyền của gen gây tăng acid uric ở người là 63% [37]. Trong đó có 3 gen được nhiều nghiên cứu chứng minh là có liên quan tới bệnh gút. SLC2A9 SLC2A9 (Solute Carrier Family 2 Member 9): tổng hợp ra protein Glucose transporter 9 (GLUT 9) được tìm thấy chủ yếu ở thận, đặc biệt là ống thận. Là một gen có vai trò nổi bật trong quá trình trao đổi chất.
Vị trí tác dụng của SLC2A9 là tại thận, nơi nó thể hiện vai trò là một chất vận chuyển acid uric, ảnh hưởng đến nồng độ acid uric trong nước tiểu [38]. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh ảnh hưởng của đường trong đồ uống đến chức năng của SLC2A9, làm tăng nguy cơ gây bệnh gút với những người sử dụng nhiều đồ uống này [39]. SLC22A12 và SLC22A11 Là hai gen nằm cùng nhau trên nhiễm sắc thể số 11, mã hóa hai chất vận chuyển acid uric tại ống thận lần lượt là OAT 4 ( Organic anion transporter 4) và URAT 1 (Urate transporter 1). SLC22A12 được biểu hiện ở nhiều mô và nhiều giai đoạn của quá trình phát triển, trong khi SLC22A11 chỉ được biểu hiện ở thận và nhau thai.
URAT1 là chất vận chuyển có ái lực cao với urat, trong khi OAT 4 có ái lực thấp với urat và tham gia vận chuyển nhiều anion hữu cơ khác. URAT1 và các OAT khác vận chuyển urat vào tế bào ống thận từ luan an 6 phía đỉnh lòng ống. Trong tế bào, urat phải đi qua phía đáy bên nhờ kênh phụ thuộc điện thế hUAT (human uric acid transporter). Đây là cơ chế chính của quá trình tái hấp thu acid uric ở thận người.
Đột biến gen URAT1 sẽ làm hạ acid uric máu di truyền. Các thuốc như probenecid, sulfinpyrazone, benzbromarone ức chế trực tiếp URAT1 ở phía đỉnh của tế bào ống thận (nên gọi là ức chế cis) sẽ có khả năng làm tăng thải acid uric. Ngược lại, các thuốc lợi tiểu, acid nicotinic… kích thích trao đổi anion và tái hấp thu urat (kích thích trans) [40]. Một nghiên cứu đã chỉ ra rằng, khi đột biến tại chỗ ABCG2 sẽ dẫn đến giảm 53% khả năng vận chuyển urat, làm nồng độ acid uric huyết thanh tăng, làm tăng nguy cơ bị bệnh gút [43].
Sơ đồ hoạt động của các chất vận chuyển acid uric [37] luan an 7 ❖ Cơ chế miễn dịch trong bệnh gút Gút là phản ứng miễn dịch của hệ thống với các tinh thể monosodium urat (MSU) gây tổn thương các mô quanh khớp. Các tế bào miễn dịch bẩm sinh (bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, tế bào mast, bạch cầu trung tính) và các tế bào NK (natural killer) liên quan đến sinh bệnh học của viêm gút cấp tính. Toll – like receptors 2 (TLR2) có thể nhận ra các tinh thể MSU và TLR2 được cho là một yếu tố chi phối xác định mức độ viêm và quá trình phát triển của bệnh viêm khớp gút. Tinh thể MSU tạo ra IL-1β (là một cytokine quan trọng trong viêm do gút) thông qua kích hoạt nucleotide oligomerization domain (NOD)-like receptors (NLRP) và TLR2 / 4-MyD88.
Ngoài ra, sự tương tác giữa các tinh thể MSU và các tế bào miễn dịch bẩm sinh như các đại thực bào, các tế bào NK, bạch cầu trung tính và các tế bào mast cũng tiết ra nhiều cytokine khác như IL-6, IL-8, TNF -α, CXCL8 và cyclo-oxygenase. Webb R và các cộng sự là người đầu tiên quan sát thấy tinh thể của MSU có thể kích hoạt trực tiếp các tế bào T một cách độc lập với kháng nguyên ở bệnh nhân bị gút, do đó thực tế là sự lắng đọng các tinh thể MSU trong các mô liên kết trực tiếp dẫn đến viêm kết mạc và phá hủy xương. Các tế bào B thúc đẩy quá trình kết tinh thông qua việc tạo ra các globulin miễn dịch gắn liền với tinh thể MSU và đẩy nhanh đáp ứng miễn dịch thích ứng trong bệnh gút. Hơn nữa, các nghiên cứu khác cũng cho thấy bệnh nhân mắc bệnh gút cũng có thể tạo ra kháng thể khi đối mặt với tinh thể MSU [44].
❖ Cơ chế hình thành hạt tôphi trong bệnh gút Các tinh thể MSU là những cấu trúc hình kim được các tế bào thực bào ở người bắt giữ và thực bào rất nhanh. Đây là pha thứ nhất khởi phát quá trình viêm của cơn gút cấp. Các bạch cầu trung tính đã thực bào tinh thể MSU sẽ trải qua một dạng luan an 8 chết tế bào đặc biệt được gọi là quá trình hình thành NET, có đặc trưng là sự hình thành bẫy bạch cầu trung tính ngoại bào. NETosis, viết tắt của sự hình thành bẫy bạch cầu trung tính ngoại bào, mô tả một quá trình chết tế bào đặc biệt, cho phép sự giải phóng ADN một cách nhanh chóng.
Các ADN được phóng ra tạo nên một bẫy cho phép trung hòa các vi khuẩn cũng như các tín hiệu nguy hiểm khác như tinh thể MSU. Đồng thời với tập trung tăng cường của bạch cầu trung tính tới vị trí lắng động MSU, các bẫy bạch cầu trung tính ngoại bào (NETs) dày lên và tập hợp các tinh thể MSU dày đặc khi hình thành các bẫy bạch cầu trung tính ngưng kết (aggNETs). Pha thứ hai là sự hình thành các hạt tophi bản chất là các mạng lưới ngưng kết của bẫy bạch cầu trung tính ngoại bào, phụ thuộc và mật độ cao các bạch cầu trung tính, và sự chết của chúng qua quá trình tạo thành bẫy bạch cầu trung tính ngoại bào, từ đó cho phép sự đóng gói chặt chẽ các tinh thể MSU, trung hòa và giáng hóa các chất cytokin tiền viêm và làm quá trình viêm thoái triển. Quá trình phân tử này miêu tả bức tranh lâm sàng của gút mạn tính có hạt tôphi [45].
Triệu chứng và tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh gút 1. Triệu chứng bệnh gút Tiến triển của bệnh gút diễn biến qua 4 giai đoạn: Tăng acid uric máu; Viêm gút cấp tính; Cơn gút giữa các đợt cấp tính; Bệnh gút mạn tính có hạt tôphi [10]. ❖ Tăng acid uric máu không có triệu chứng Đó là trường hợp tăng acid uric máu nhưng không có triệu chứng của gút như viêm khớp hay sỏi urat thận. Hầu hết bệnh nhân tăng acid uric máu không có triệu chứng trong suốt cuộc đời [34].
❖ Gút cấp tính Viêm một khớp gặp trong 85%-90% trường hợp khởi phát gút với khớp luan an 9 bàn ngón chân cái thường gặp. Cơn điển hình: thường xuất hiện tự phát, khởi phát đột ngột vào ban đêm - Thường gặp ở các khớp ở chi dưới như: ngón chân cái, bàn ngón chân, gối. - Khớp đau dữ dội, bỏng rát. Khám khớp sưng, nóng, đỏ, đau.
- Đáp ứng tốt với colchicine, các triệu chứng viêm thuyên giảm hoàn toàn sau 48 giờ. - Cơn gút cấp có thể tự khỏi trong vòng 1 - 2 tuần hoặc không cần điều trị [3]. ❖ Gút gian phát Là thời kỳ giữa các đợt viêm khớp. Hầu hết bệnh nhân bị đợt gút thứ hai sau 6 tháng đến 2 năm.
Khoảng 62% bệnh nhân bị tái phát trong năm đầu. 16% trong thời gian từ 1 đến 2 năm, 11% từ 2 đến 5 năm, 4% từ 5 đến 10 năm và 7% không bị tái phát trong khoảng từ 10 năm trở lên [34]. ❖ Gút mạn tính Sau khi cơn gút cấp kết thúc, giữa các đợt cấp hoàn toàn không có triệu chứng lâm sàng. Tùy theo tình trạng của mỗi bệnh nhân mà có thể có các cơn thưa vài tháng, thậm trí vài năm mới có một cơn.
Đôi khi có các cơn liên tiếp, cơn càng mau, mức độ cơn càng trầm trọng.