Luận án tiến sĩ: Nghiên cứu hoạt tính chống ung thư và Alzheimer của hợp chất 4 aminoquinazoline

• Tác giả: Nguyễn Thị Nga
• Người hướng dẫn: PGS. TS. V Quốc Trung
• Trường học: Học viện Khoa học và Công nghệ
• Chuyên ngành: Hóa học
• Đề tài: Nghiên cứu hoạt tính chống ung thư và Alzheimer của hợp chất 4 aminoquinazoline
• Loại tài liệu: luận án
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Quinazoline, dẫn xuất và hoạt tính sinh học
• 1.2. Đặc điểm cấu tạo khung Quinazolin
• 1.3. Hoạt tính của các hợp chất quinazoline
• 1.4. Định hướng mục tiêu của luận án
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Phương pháp nghiên cứu, nguyên liệu và thiết bị
• 2.1.1. Phương pháp nghiên cứu
• 2.1.2. Hóa chất và dung môi
• 2.1.3. Xác định cấu trúc
• 2.2. Tổng hợp dẫn xuất 4-aminoquinazoline chứa nhóm thế prop-2-yn-1-yloxy ở vị trí C-6
• 2.3. Tổng hợp hợp chất lai dimer quinazoline
• 2.4. Tổng hợp các hợp chất lai 4-aminoquinazoline-triazole
• 2.5. Tổng hợp các hợp chất lai 4-aminoquinazoline-triazole-AZT
• 2.6. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào và hoạt tính ức chế enzyme acetylcholinesterase của các hợp chất tổng hợp được
• 2.7. Thực hiện protein docking và dự đoán tính chất dược động học
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Chiến lược của đề tài
• 3.1.1. Chiến lược mục tiêu của đề tài
• 3.2. Lựa chọn các tác nhân phản ứng
• 3.3. Kết quả tổng hợp và xác định cấu trúc một số dẫn xuất 4-aminoquinazoline chứa nhóm thế prop-2-yn-1-yloxy ở vị trí C-6
• 3.4. Kết quả tổng hợp và xác định cấu trúc của hợp chất lai dimer quinazoline
• 3.5. Kết quả tổng hợp và xác định cấu trúc các hợp chất lai 4-aminoquinazoline-triazole
• 3.6. Kết quả tổng hợp và xác định cấu trúc hợp chất lai dimmer quinazoline-triazole
• 3.7. Kết quả tổng hợp và xác định cấu trúc các hợp chất lai 4-aminoquinazoline-triazole-AZT
• 3.8. Kết quả đánh giá hoạt tính của các hợp chất nghiên cứu
• 3.9. Kết quả đánh giá hoạt tính chống ung thư
• 3.10. Kết quả đánh giá hoạt tính chống Alzheimer
• 3.11. Kết quả protein docking và dự đoán tính chất dược động học
• NHỮNG ĐIỂM MỚI CỦA LUẬN ÁN
• DANH MỤC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Giới thiệu về hợp chất 4 aminoquinazoline

Hợp chất 4-aminoquinazoline là một trong những dẫn xuất của khung quinazoline, nổi bật với khả năng chống ung thư và tiềm năng trong điều trị bệnh Alzheimer. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng hoạt tính chống ung thư của hợp chất này liên quan đến khả năng ức chế enzyme tyrosine kinase, một yếu tố quan trọng trong sự phát triển của tế bào ung thư. Hợp chất này có cấu trúc hóa học đặc biệt, cho phép nó tương tác với các thụ thể trong tế bào ung thư, từ đó ngăn chặn sự phát triển và phân chia của chúng. Nghiên cứu cho thấy rằng các dẫn xuất của 4-aminoquinazoline có thể được phát triển thành các liệu pháp điều trị hiệu quả cho nhiều loại ung thư khác nhau.

1.1. Tính chất hóa học của 4 aminoquinazoline

Hợp chất 4-aminoquinazoline có cấu trúc hóa học đặc trưng với nhóm amino tại vị trí 4, cho phép nó tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau. Tính chất hóa học của hợp chất này bao gồm khả năng hòa tan trong dung môi hữu cơ và tính bền vững dưới tác động của các chất oxy hóa. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng tính chất hóa học của hợp chất này có thể được điều chỉnh thông qua việc thay đổi nhóm thế tại các vị trí khác nhau trên khung quinazoline, từ đó tạo ra các dẫn xuất mới với hoạt tính sinh học cao hơn.

II. Hoạt tính chống ung thư của hợp chất 4 aminoquinazoline

Nghiên cứu về hoạt tính chống ung thư của hợp chất 4-aminoquinazoline đã chỉ ra rằng nó có khả năng ức chế sự phát triển của nhiều loại tế bào ung thư, bao gồm tế bào ung thư phổi, ung thư vú và ung thư đại trực tràng. Các thử nghiệm in vitro cho thấy rằng hợp chất này có thể làm giảm đáng kể tỷ lệ sống sót của tế bào ung thư, với giá trị IC50 thấp. Điều này cho thấy rằng tác dụng sinh học của hợp chất này có thể được khai thác để phát triển các liệu pháp điều trị ung thư mới. Hơn nữa, việc kết hợp hợp chất này với các liệu pháp điều trị hiện có có thể tạo ra hiệu quả điều trị cao hơn, giảm thiểu tác dụng phụ cho bệnh nhân.

2.1. Cơ chế tác động của 4 aminoquinazoline

Cơ chế tác động của 4-aminoquinazoline trong việc chống ung thư chủ yếu thông qua việc ức chế enzyme tyrosine kinase, một enzyme quan trọng trong quá trình phosphoryl hóa protein. Sự phosphoryl hóa này có vai trò quyết định trong việc điều chỉnh sự phát triển và phân chia tế bào. Khi enzyme này bị ức chế, quá trình phát triển của tế bào ung thư sẽ bị ngăn chặn, dẫn đến sự chết tế bào. Nghiên cứu cho thấy rằng hợp chất này có thể tương tác với các thụ thể trên bề mặt tế bào ung thư, từ đó kích thích các con đường tín hiệu dẫn đến apoptosis (chết tế bào theo chương trình).

III. Hoạt tính chống Alzheimer của hợp chất 4 aminoquinazoline

Bên cạnh hoạt tính chống ung thư, hợp chất 4-aminoquinazoline còn cho thấy tiềm năng trong việc điều trị bệnh Alzheimer. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng hợp chất này có khả năng ức chế enzyme acetylcholinesterase (AChE), một enzyme có vai trò quan trọng trong việc phân hủy acetylcholine, một chất dẫn truyền thần kinh cần thiết cho chức năng nhận thức. Việc ức chế AChE có thể làm tăng nồng độ acetylcholine trong não, từ đó cải thiện khả năng nhận thức và trí nhớ ở bệnh nhân Alzheimer.

3.1. Tác động sinh học của 4 aminoquinazoline đối với bệnh Alzheimer

Các nghiên cứu lâm sàng và in vitro đã chứng minh rằng 4-aminoquinazoline có thể cải thiện đáng kể các triệu chứng của bệnh Alzheimer. Hợp chất này không chỉ ức chế AChE mà còn có khả năng bảo vệ tế bào thần kinh khỏi sự tổn thương do stress oxy hóa. Điều này cho thấy rằng hợp chất này có thể được phát triển thành một liệu pháp điều trị mới cho bệnh Alzheimer, với mục tiêu cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Việc kết hợp hợp chất này với các liệu pháp hiện có có thể tạo ra một phương pháp điều trị đa mục tiêu, giúp tăng cường hiệu quả điều trị.

IV. Kết luận và triển vọng nghiên cứu

Nghiên cứu về hoạt tính chống ung thư và Alzheimer của hợp chất 4-aminoquinazoline đã mở ra nhiều triển vọng trong việc phát triển các liệu pháp điều trị mới. Các kết quả cho thấy hợp chất này không chỉ có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư mà còn có tác dụng tích cực trong việc cải thiện chức năng nhận thức ở bệnh nhân Alzheimer. Việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển các dẫn xuất mới từ 4-aminoquinazoline có thể dẫn đến những bước tiến quan trọng trong điều trị các bệnh lý này. Hướng nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc tối ưu hóa cấu trúc hóa học của hợp chất để nâng cao hiệu quả và giảm thiểu tác dụng phụ.