ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT - Rheumatoid Arthritis, RA) là bệnh lý tự miễn điển hình, diễn biến mạn tính với các biểu hiện tại khớp, ngoài khớp và toàn thân ở nhiều mức độ khác nhau, diễn biến phức tạp [1],[2]. Bệnh để lại hậu quả nặng nề với 90% bệnh nhân (BN) tiến triển nặng và mất chức năng vận động trong vòng 20 năm [3]. Nếu không đƣợc chẩn đoán sớm, điều trị đúng và kịp thời, bệnh tiến triển ngày càng nặng dẫn đến huỷ hoại khớp, ảnh hƣởng đến chất lƣợng cuộc sống của BN và là gánh nặng cho gia đình và xã hội [1]. VKDT gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, bệnh chiếm khoảng 1% dân số [4],[5],[6].
Ở một số nƣớc Châu Âu, bệnh chiếm tỷ lệ khoảng từ 0,5 - 1% dân số, còn ở Châu Á, bệnh chiếm khoảng từ 0,17% - 0,3% dân số [7]. Mục đích điều trị bệnh VKDT là nhằm kiểm soát quá trình miễn dịch và quá trình viêm khớp, phòng ngừa hủy khớp, bảo vệ và duy trì chức năng chung của khớp để làm chậm hoặc ngừng tiến triển và có thể thay đổi diễn tiến tự nhiên của bệnh, do đó giúp cải thiện chất lƣợng sống cho ngƣời bệnh và tránh đƣợc các biến chứng của bệnh và của các thuốc điều trị gây ra [4],[8],[9]. Ngày nay sự ra đời các thuốc chống thấp khớp làm giảm nhẹ bệnh (Disease - mondifying anti Rheumatic drugs: DMARDs), liệu pháp sinh học (Biological Therapy) đã tạo ra cuộc cách mạng trong điều trị VKDT với hiệu quả cao, tác dụng nhanh và dung nạp tốt. Tuy nhiên nhóm thuốc này vẫn gây ra một số tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nhƣ: hạ bạch cầu, suy gan, suy thận, tổn thƣơng phổi mạn tính… Chính vì vậy việc tìm ra các thuốc có hiệu quả cũng nhƣ an toàn cho bệnh nhân vẫn là mục tiêu của các nhà khoa học hiện nay.
2 Trong những năm gần đây công nghệ dƣợc và bào chế của Y học cổ truyền (YHCT) đã có những bƣớc phát triển vƣợt bậc, các chế phẩm YHCT dùng ngoài đã đƣợc đƣa vào nghiên cứu, sản xuất và cung cấp phục vụ cho công tác điều trị. Nọc rắn hổ mang là một vị thuốc quý. Kinh nghiệm dân gian từ lâu đã sử dụng nọc rắn trong điều trị một số bệnh lý về cơ xƣơng khớp. Kết quả một số nghiên cứu về nọc rắn hổ mang cho thấy nọc rắn hổ mang có tác dụng tiêu viêm, giảm đau trên thực nghiệm [10],[11],[12].
Cao xoa Bách xà là một chế phẩm của YHCT do Công ty Nam Dƣợc sản xuất, có thành phần: nọc rắn hổ mang khô, methyl salicylat, camphor, tinh dầu Bạc hà, Quế, menthol. Thuốc có tác dụng chống viêm, giảm đau và đƣợc chỉ định trong các bệnh lý cơ xƣơng khớp, thần kinh. Tuy nhiên cho đến nay chƣa có nghiên cứu nào về tác dụng dƣợc lý cũng nhƣ tác dụng lâm sàng của chế phẩm cao xoa có thành phần là nọc rắn hổ mang kết hợp với một số dƣợc chất trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp. Để có bằng chứng khoa học về tác dụng điều trị cũng nhƣ tính an toàn của chế phẩm, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu đề tài với 2 mục tiêu: 1.
Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn, kích ứng da và tác dụng chống viêm, giảm đau của cao xoa Bách xà trên thực nghiệm. Đánh giá tác dụng của cao xoa Bách xà kết hợp bài thuốc Quế chi thược dược tri mẫu thang trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp giai đoạn I, II (thể hàn nhiệt thác tạp). 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.
Khái niệm Viêm khớp dạng thấp là bệnh tự miễn dịch đặc trƣng bởi quá trình viêm mạn tính các khớp, bệnh để lại hậu quả nặng nề, nếu không đƣợc chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời sẽ dẫn tới tổn thƣơng sụn khớp, hủy xƣơng gây dính và biến dạng khớp [1],[2]. Bệnh diễn biến phức tạp với các biểu hiện tại khớp, ngoài khớp và toàn thân với nhiều mức độ khác nhau [4],[5].3: Viêm khớp Bàn tay Hạt thấp ngón gần gió thổi dƣới da 1. Nguyên nhân Nguyên nhân gây bệnh chƣa rõ ràng, VKDT đƣợc coi là một bệnh tự miễn với sự tham gia của nhiều yếu tố nhƣ nhiễm khuẩn hoặc di truyền [3]. Tuy nhiên, hiện nay chƣa có một tác nhân nhiễm khuẩn nào đƣợc xác minh chắc chắn [4],[6].
Tuổi, giới: Bệnh có liên quan rõ rệt đến giới tính và lứa tuổi. Trong bệnh VKDT, tỷ lệ nữ cao gấp 4 lần nam giới [13]. Tỷ lệ VKDT chiếm từ 70 - 80% là nữ và ở tuổi trung niên chiếm từ 60 - 70% [13],[14]. Hơn nữa 4 bệnh VKDT thƣờng xuất hiện hoặc nặng hơn ở thời kỳ sau sinh đẻ, sau mãn kinh, chứng tỏ có vai trò của hormon giới tính [15].
Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp Sinh lý bệnh học của bệnh VKDT còn chƣa rõ. Tuy nhiên các nghiên cứu cho thấy các phản ứng miễn dịch xảy ra ở màng hoạt dịch đóng vai trò cơ bản trong bệnh viêm khớp dạng thấp [5]. Kháng nguyên là tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt. Các tế bào lympho T sau khi tiếp xúc với kháng nguyên đƣợc hoạt hoá (chủ yếu là TCD4) tiết ra cytokin [16].
Các cytokin do tế bào T tiết ra tác động lên các tế bào khác, trong đó có 3 loại tế bào chủ yếu: lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch [4]. + Các cytokin do tế bào T tiết ra sẽ hoạt hóa tế bào B sản xuất ra các yếu tố thấp có bản chất là immunoglobulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng tại khớp. Tế bào lympho B tiết ra các tự kháng thể nhƣ yếu tố thấp (rheumatoid factor - RF), kháng thể đặc hiệu với cylic citrulinated peptide (anti - CCP). Tế bào lympho B tại khớp viêm còn tiết cytokin gây viêm và trình diện nhiều loại peptid mang tính kháng nguyên đến tế bào T [6], làm cho tế bào T hoạt hóa tiết các cytokin gây viêm tạo nên một vòng xoắn bệnh lý.
Đây chính là cơ sở cho việc điều trị VKDT nhằm đích tế bào B [17],[18],[19]. + Các cytokin hoạt hoá đại thực bào tiết ra các cytokin khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ tăng sinh xâm lấn vào sụn, tạo thành màng máu. Màng máu chính là màng hoạt dịch tăng sinh, chứa một u hạt viêm giàu tế bào, các tế bào cấu tạo nên màng này tiết ra các chất rất đặc biệt nhƣ osteopontin làm cho các tế bào màng hoạt dịch dễ bám dính, xâm lấn vào sụn và phá hủy, bào mòn sụn và phần xƣơng sát sụn. Màng 5 máu - màng hoạt dịch (Pannus silnovial) còn chứa các tế bào tăng sinh theo kiểu đơn dòng và giải phóng ra các enzym colagenase, stromelysin, elastase.; chúng tác động trên nệm collagen và proteoglycan phá hủy cấu trúc trung tâm của sụn khớp.
Một số cytokin nhƣ Interleukin 1 (IL- 1), Interleukin 6 (IL- 6), TNFα…, tập trung cao độ tại màng hoạt dịch của BN VKDT, chúng là các peptid có phân tử lƣợng thấp đóng vai trò kích động, hoạt hóa các tế bào viêm và các tế bào nội mạc thành mạch, làm cho các tế bào này tiết ra các phân tử kết dính, gây hóa ứng động bạch cầu, tập trung các tế bào viêm tại khớp, giải phóng ra nhiều enzym làm hủy hoại sụn khớp và mô thứ phát. Các cytokin nhƣ: Interleukin 1, TNFα…, còn kích hoạt các tế bào hủy xƣơng (Hủy cốt bào) tăng hoạt động làm tiêu phần xƣơng sát sụn. Các nghiên cứu gần đây cho thấy vai trò quan trọng của IL- 17 và tế bào sản xuất cytokin (TH17 - một nhóm dƣới của tế bào TCD4). Các nghiên cứu về vai trò của IL- 17 trong VKDT gợi ý một hƣớng phát triển thuốc mới nhằm vào TH17 và IL- 17 trong điều trị VKDT trong tƣơng lai [20],[21],[22].
Nhƣ vậy, VKDT là bệnh tự miễn do sự hình thành các phức hợp miễn dịch tại màng hoạt dịch khớp dẫn đến phản ứng viêm mạn tính tại khớp với sự hoạt hóa hàng loạt tế bào, trong đó có các tế bào TCD4, lympho B, đại thực bào, bạch cầu trung tính, nguyên bào sợi màng hoạt dịch. tại khớp viêm. Các tế bào tại khớp viêm tƣơng tác với nhau thông qua các cytokin do các tế bào này tiết ra. Kết quả của sự tƣơng tác giữa các tế bào tại khớp viêm gây tăng sinh màng hoạt dịch khớp, hoạt hóa hủy cốt bào gây phá hủy sụn khớp, đầu xƣơng dƣới sụn, dẫn đến xơ hóa, dính và biến dạng khớp.
Cơ chế bệnh sinh VKDT đƣợc thể hiện dƣới sơ đồ sau: 6 Tóm tắt nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh VKDT theo sơ đồ sau Kháng nguyên Hoạt hóa tế bào lympho T Cytokin Hoạt hóa đại thực bào Tế bào lympho B Cytokin Hoạt hóa tế bào nội mạch Tế bào màng hoạt Yếu tố thấp (RF) dịch, tế bào sụn, Phân tử kết dính nguyên bào xơ Lắng đọng phức Giải phóng hợp miễn dịch enzym Tập trung tế bào Hình thành màng máu tân tạo - màng hoạt dịch, phá hủy sụn, phá hủy xƣơng - dính và biến dạng khớp Sơ đồ 1. Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh của VKDT theo YHHĐ [1] 7 1. Chẩn đoán xác định Hiện nay áp dụng hai tiêu chuẩn để chẩn đoán VKDT là tiêu chuẩn của Hội thấp khớp học Hoa Kỳ năm 1987 (ACR 1987) [3],[5],[23] và tiêu chuẩn của liên đoàn chống thấp khớp Châu Âu 2010 (ACR/EULAR 2010 - American College of Rheumatolog/European League Against Rheumatism) [24],[25]. Theo ACR 1987 bệnh nhân đƣợc chẩn đoán khi triệu chứng điển hình và thƣờng ở giai đoạn muộn, trong khi đó tiêu chuẩn ACR/EULAR 2010 có thể chẩn đoán bệnh ở những giai đoạn sớm, trƣớc 6 tuần giúp việc điều trị đạt kết quả tốt [24].
- Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn của hội thấp khớp học Hoa Kỳ năm 1987 (ACR 1987) [1],[3],[5]. Cứng khớp buổi sáng trên 1 giờ. Viêm ít nhất 3 trong 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (2 bên). Trong đó có ít nhất một khớp thuộc vị trí sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay.
Có tính chất đối xứng. Hạt dƣới da. Yếu tố dạng thấp huyết thanh RF dƣơng tính. X quang điển hình (hình bào mòn, mất chất khoáng đầu xƣơng).
Thời gian diễn biến của bệnh ít nhất phải 6 tuần. Chẩn đoán xác định khi có 4/7 tiêu chuẩn [6],[23]. - Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn ACR/EULAR 2010 [24],[25].