CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan quá trình đông máu 1. Những yếu tố tham gia vào hoạt hóa đông máu Các yếu tố đông máu Hầu hết các yếu tố đông máu có trong huyết tương dưới dạng tiền chất không hoạt động. Một khi được hoạt hóa chúng sẽ đóng vai trò là enzym xúc tác cho sự hoạt hóa của yếu tố đông máu khác làm cho phản ứng đông máu xảy ra theo kiểu dây chuyền cho đến khi mạng lưới fibrin được tạo ra [6].
Các yếu tố tham gia đông máu huyết tương [20] Tên theo số La Mã Tên thường dùng Chức năng I Fibrinogen Cơ chất đông máu II Prothrombin Dạng tiền men (Zymogen) V Proaccelerin Đồng yếu tố VII Proconvertin Zymogen VIII Yếu tố chống đông Hemophilia A Đồng yếu tố IX Yếu tố chống đông Hemophilia B Zymogen X Stuart – Power Zymogen XI Yếu tố chống đông Hemophilia C Zymogen XII Hageman Zymogen XIII Yếu tố ổn định fibrin Liên kết fibrin Prekallikrein Protease zymogen HMWK Đồng yếu tố - Nhóm yếu tố tham gia vào giai đoạn đầu (giai đoạn tiếp xúc) được gọi chung là các yếu tố tiếp xúc, đó là yếu tố XI, XII, prekallikrein và kininogen trọng lượng phân tử cao. Các yếu tố thuộc nhóm này có đặc tính không phụ thuộc vitamin K khi tổng hợp, không phụ thuộc Ca2+ trong quá trình hoạt hóa, ổn định tốt trong huyết tương lưu trữ và là những yếu tố bền vững [16], [20]. - Nhóm prothrombin gồm các yếu tố II, VII, IX, và X. Đây là các yếu tố phụ thuộc vitamin K khi tổng hợp: cần có Ca2+ trong quá trình hoạt hóa, trừ yếu tố II thì các yếu tố còn lại không bị tiêu thụ trong quá trình đông máu, ổn định trong huyết tương lưu trữ [16], [20].
- Nhóm fibrinogen gồm các yếu tố I, V, VIII và XIII. Thrombin có tác dụng qua lại với tất cả các yếu tố này. Các yếu tố trong nhóm fibrinogen bị tiêu thụ trong quá trình 3 đông máu, riêng yếu tố V và yếu tố VIII còn bị mất hoạt tính trong huyết tương lưu trữ [16], [20]. Nội mạc và dưới nội mạc Nội mạc có vai trò quan trọng trong quá trình đông máu.
Nội mạc là nơi có các yếu tố tổ chức (TF), hoạt hóa đông máu theo con đường ngoại sinh. Tế bào dưới nội mạc có chứa các thành phần hoạt hóa tiểu cầu, khi có tổn thương thành mạch, lớp dưới nội mạc tiếp xúc máu sẽ hoạt hóa con đường đông máu nội sinh [4], [20]. Tiểu cầu Tiểu cầu có chức năng dưỡng mạch, tạo nút tiểu cầu với những phản ứng dính, giải phóng, ngưng tập tiểu cầu và tham gia vào quá trình đông máu [16]. Trên bề mặt tiểu cầu có một lớp glycoprotein, lớp này ngăn cản tiểu cầu kết dính với nội mạc bình thường, mà chỉ dính vào nơi có tổn thương thành mạch hoặc các sợi collagen ở lớp dưới nội mạc [4].
Yếu tố tổ chức Sự tiếp xúc của máu với tổ chức dập nát sẽ phát động quá trình đông máu, chất khởi phát là một lipoprotein được gọi là TF (tissue factor, yếu tố tổ chức) hay thromboplastin ngoại sinh. TF không có hoạt tính men nhưng tác động như một đồng yếu tố trong hoạt hóa yếu tố VII và X [16]. Ion can-xi Ion can-xi tạo thuận lợi cho các protein phụ thuộc vitamin K kết hợp với phospholipid [16]. Các giai đoạn của quá trình đông máu - Giai đoạn thành mạch - Giai đoạn tiểu cầu - Giai đoạn đông máu - Giai đoạn tiêu sợi huyết 1.
Giai đoạn thành mạch (co mạch) Giai đoạn thành mạch xảy ra ngay khi thành mạch bị tổn thương theo 2 cơ chế: - Co mạch do phản xạ thần kinh: đây là một phản xạ tự vệ thường thấy ở hầu hết các mô của cơ thể. - Co mạch theo cơ chế của các tác động thể dịch: tế bào nội mạc giải phóng ra chất angiotensin II, tiểu cầu phóng thích ra serotonin hoặc thromboxan A2… là những chất có tác dụng làm co mạch [20]. Kết quả là mạch máu co lại làm cho dòng chảy của máu bớt lại. Hiệu quả co mạch có ý nghĩa trong việc tham gia tạo đinh cầm máu ban đầu, đặc biệt ở những mao mạch hoặc mạch máu nhỏ [20].
4 Mức độ tổn thương càng nhiều thì sự co mạch càng mạnh. Co mạch có thể kéo dài hàng phút, thậm chí hàng giờ để tạo điều kiện cho sự hình thành nút tiểu cầu hoặc cục máu đông [4]. Sơ đồ giai đoạn cầm máu ban đầu [20] 1. Giai đoạn tiểu cầu Khi thành mạch tổn thương, lớp tế bào nội mạc bị phá vỡ dẫn đến các tổ chức dưới nội mạc như collagen, màng nền, microfibrin (vi sợi).
được bộc lộ. Tiểu cầu dính vào tổ chức dưới nội mạc, nổi bật nhất là dính tiểu cầu vào collagen. Sự kết dính này xảy ra tức khắc, dẫn đến sự hoạt hóa tiểu cầu. Yếu tố glycoprotein IIb/IIIa nằm ngay trên bề mặt tiểu cầu cũng được hoạt hóa khi tiểu cầu được hoạt hóa.
Yếu tố glycoprotein IIb/IIIa hoạt hóa sẽ gắn với fibrinogen, tạo ra sự ngưng tập tiểu cầu [20]. Bên cạnh đó, sự kết dính tiểu cầu với tế bào nội mạc giải phóng ra các sản phẩm ADP, serotonin, epinephrin và các dẫn xuất của prostaglandin, đặc biệt là thromboxan A2. Một số sản phẩm này thúc đẩy quá trình ngưng tập tiểu cầu. Các tiểu cầu dính vào nhau, kết quả là hình thành nút tiểu cầu, nút tiểu cầu nhanh chóng lớn lên về mặt thể tích và sau một vài phút hoàn thành nút chỗ mạch máu bị tổn thương [16].
Giai đoạn đông máu Quá trình đông máu có thể chia thành 3 thời kỳ: - Hình thành thrombokinase qua con đường nội sinh và con đường ngoại sinh - Hình thành thrombin - Hình thành fibrin Hình thành thrombokinase Đông máu được chia làm hai con đường: con đường đông máu nội sinh và con đường đông máu ngoại sinh. Con đường đông máu nội sinh Là con đường đông máu có sự tham gia của đa số các yếu tố đông máu [20]. Khi thành mạch bị tổn thương, các sợi collagen kích hoạt yếu tố XII trong máu thành XII hoạt hóa (XIIa). Yếu tố XIIa hoạt hóa yếu tố IX thành IXa.
Yếu tố IXa hoạt hóa yếu tố VIII thành VIIIa, phospholipid tiểu cầu hoạt hóa yếu tố XI thành XIa. Yếu tố XIa hoạt hóa yếu tố IX thành IXa. Yếu tố IXa hoạt hóa yếu tố X thành Xa. Yếu tố Xa hoạt hóa yêu tố V.
Yếu tố Va kết hợp với Ca2+ tạo thrombokinase nội sinh [5]. Yếu tố IXa không chỉ giới hạn tác dụng trên yếu tố X mà còn có khả năng hoạt hóa yếu tố VII tạo nên mối liên kết giữa con đường nội sinh và ngoại sinh [16]. Con đường đông máu ngoại sinh Xảy ra do máu tiếp xúc với các yếu tố tổ chức. Khi mô bị tổn thương, giải phóng yếu tố III và phospholipid của mô.
Hai yếu tố trên kết hợp với Ca2+ hoạt hóa yếu tố VII thành VIIa. Yếu tố VIIa kết hợp với Ca2+ hoạt hóa yếu tố IX thành IXa. Yếu tố IXa kết hợp với Ca2+ và phospholipid mô hoạt hóa yếu tố V thành Va. Yếu tố Va tạo thrombokinase ngoại sinh [5].
Mối quan hệ giữa hai con đường đông máu nội sinh và ngoại sinh Hai con đường đông máu nội sinh và ngoại sinh không tách biệt hoàn toàn mà có mối quan hệ chặt chẽ và tác động qua lại lẫn nhau [20]: - Khi xảy ra một quá trình đông máu, đặc biệt là trong bệnh lý, cả hai con đường đông máu đều được khởi động nếu có đủ điều kiện. - Con đường đông máu ngoại sinh có tác động khá mạnh lên con đường nội sinh vì chúng đều hoạt hóa yếu tố IX và X. - Hai con đường đông máu nội sinh và ngoại sinh chỉ khác nhau ở thời kỳ đầu, còn khi đã tạo ra được IXa và Xa thì không còn khác nhau nữa. 6 Hình thành thrombin Thrombokinase nội sinh và ngoại sinh tác động chuyển prothrombin thành thrombin.
Thrombin đóng vai trò quan trọng trong các phản ứng của quá trình đông máu. Thrombin xúc tác chuyển fibrinogen thành fibrin, đồng thời cũng xúc tác chuyển yếu tố XIII thành XIIIa giúp ổn định sợi huyết. Thrombin có tác dụng phản hồi để xúc tác V thành Va, VIII thành VIIIa và X thành Xa nhờ đó mà mở rộng hoạt động đông máu theo con đường nội sinh. Bên cạnh đó, thrombin còn hoạt hóa được yếu tố VII thành VIIa trong con đường đông máu ngoại sinh.
Mặt khác, thrombin có tác dụng giới hạn sự lan rộng của quá trình đông máu, hạn chế hoạt động của chính nó qua việc hoạt hóa protein C (protein C hoạt hóa làm ức chế yếu tố Va và VIIIa từ đó gián tiếp kiểm soát sự tạo ra Xa và thrombin) [16], [20]. Hình thành fibrin Thrombin xúc tác thủy phân fibrinogen thành fibrinopeptid A và B, chính là các fibrin monome. Với sự thay đổi về điện tích và xuất hiện các lực hút tĩnh điện, các fibrin monome liên kết với nhau tạo thành fibrin polyme. Nhưng đây vẫn còn là liên kết chưa bền vững.
Yếu tố XIII được hoạt hóa bởi thrombin cùng ion Ca2+ giúp làm ổn định fibrin polyme. Fibrin được ổn định có đặc tính cầm máu, có khả năng bịt vết thương ở thành mạch làm ngưng chảy máu [16], [20]. Giai đoạn tiêu sợi huyết Giai đoạn tiêu sợi huyết giúp làm tan fibrin và trả lại sự thông thoáng cho mạch máu Hoạt hóa plasminogen (dạng không hoạt động) thành plasmin (dạng hoạt động) Bình thường trong máu lưu thông, plasmin không được tạo ra. Khi fibrin của cục máu đông xuất hiện thì hiện tượng kích hoạt plasminogen xảy ra.
Tất cả các chất hoạt hóa plasminogen (t-PA, urokinase, streptokinase.) đều theo cơ chế cắt cấu trúc phân tử plasminogen, trong đó t-PA là chất hoạt hóa plasminogen quan trọng nhất, nó thường phát huy tác dụng sớm nhất và mạnh nhất [20]. Tác dụng của plasmin lên quá trình tiêu fibrin Plasmin làm phân hủy fibrin không hòa tan và tạo ra các sản phẩm thoái hóa có trọng lượng phân tử thấp, hòa tan. Sự phân hủy fibrin xảy ra nhiều giai đoạn: giai đoạn sớm tạo ra các sản phẩm X và Y (X xuất hiện sớm nhất); giai đoạn muộn tạo ra các sản phẩm D và E [20]. Sơ đồ giai đoạn tiêu sợi huyết [20] 1.
Các thuốc tác dụng lên quá trình đông máu 1. Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu Thuốc chống kết tập tiểu cầu được sử dụng trên lâm sàng bao gồm [3]: - Thuốc tác động lên thromboxan A2: aspirin; - Thuốc ức chế ADP: ticlopidi, clopidogrel; - Thuốc chống kết tập tiểu cầu loại ức chế receptor glycoprotein IIb/IIIa: abciximab, eptifibatid, tirofiban; - Thuốc chống kết tập tiểu cầu loại ức chế phosphodiesterase: dipyridamol.