ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thƣ phổi (UTP) là bệnh lý ác tính thƣờng gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thƣ trên thế giới, trong đó chiếm 85% là ung thƣ phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) [1],[2]. Khoảng 80% bệnh nhân UTPKTBN đƣợc chẩn đoán ở giai đoạn tiến xa (IIIB-IV), điều trị chủ yếu dùng các phƣơng pháp toàn thân nhƣ hóa trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch. Phƣơng pháp hóa trị gây độc tế bào ngoài tác động lên khối u còn ảnh hƣởng đến các tế bào lành, gây ra nhiều tác dụng không mong muốn (TDKMM) nhƣ giảm hemglobin, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, rối loạn tiêu hóa, suy gan, suy thận., ảnh hƣởng lớn đến chất lƣợng cuộc sống và thời gian sống thêm của ngƣời bệnh [3],[4],[5],[6],[7]. Liệu pháp điều trị đích tác động đặc hiệu lên các thụ thể tế bào ung thƣ, ức chế sự phát triển khối u, cải thiện triệu chứng, giảm các tác dụng không mong muốn.
Tuy nhiên, chỉ định dùng thuốc còn phụ thuộc vào chẩn đoán mô bệnh học và tình trạng đột biến gen của ngƣời bệnh. Với những bệnh nhân ung thƣ biểu mô tuyến không có đột biến gen EGFR (yếu tố phát triển biểu mô) hoặc ung thƣ biểu mô tế bào vảy. thì hóa trị là phƣơng pháp điều trị tối ƣu [6],[7],[8]. Bên cạnh đó, giá thành thuốc điều trị đích rất cao, phần lớn bệnh nhân không có đủ điều kiện áp dụng.
Với mong muốn tìm ra đƣợc các thuốc vừa có tác dụng hạn chế sự phát triển khối u, giảm đƣợc độc tính, vừa có giá thành hợp lý, đã định hƣớng các nhà khoa học tìm đến các thuốc có nguồn gốc tự nhiên. Bài thuốc Tiên ngƣ thang do Trần Nhuệ Thâm xây dựng dựa trên nguyên nhân và bệnh sinh của UTPKTBN theo Y học cổ truyền (YHCT), với thành phần gồm các vị thuốc có tác dụng thanh nhiệt giải độc, hoạt huyết, trừ đàm, tán kết. Qua nhiều công trình nghiên cứu, thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng tại Trung Quốc, 2 bài thuốc Tiên ngƣ thang đã chứng tỏ hiệu quả rất tốt trong điều trị bệnh UTPKTBN: kích thƣớc khối u giảm, thời gian sống kéo dài hơn, chất lƣợng cuộc sống đƣợc cải thiện…[9],[10],[11],[12],[13],[14]. Tuy nhiên, khi áp dụng rộng rãi trên lâm sàng, ở mỗi giai đoạn bệnh cần phải có sự gia giảm phù hợp để tăng hiệu quả điều trị.
Tại Việt Nam, số lƣợng bệnh nhân bệnh nhân UTPKTBN ngày càng nhiều, chủ yếu phát hiện bệnh ở giai đoạn tiến xa, nên nhu cầu sử dụng các chế phẩm YHCT để hỗ trợ điều trị là rất lớn. Vì vậy, với thành phần chính là bài Tiên ngƣ thang, dựa trên các triệu chứng bệnh chủ yếu ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn cuối, nhóm nghiên cứu đã gia giảm một số vị thuốc, và xây dựng lên bài thuốc UP1, chế thành dạng cao lỏng, gọi là cao UP1 và tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng hỗ trợ điều trị của cao UP1 trên bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb - IV” với 2 mục tiêu: 1. Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn, tác dụng ức chế khối u và tăng cường miễn dịch của cao UP1 trên thực nghiệm. Đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị của cao UP1 trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB - IV.
3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 1. Nguyên nhân Ung thƣ phổi là bệnh có liên quan mật thiết với các yếu tố môi trƣờng. Các nhà khoa học đã chứng minh đƣợc thuốc lá là nguyên nhân của 85% UTP [15],[16],[17].
Trong số các chất gây UTP trong khói thuốc lá phải kể đến nicotin, nitrosamines, benzopyrene diol epoxide là các chất gây ung thƣ mạnh trên thực nghiệm. Nguy cơ mắc UTP ở ngƣời hút thuốc lá cao gấp 20 - 40 lần so với những ngƣời không hút thuốc và làm giảm tuổi thọ trung bình 15 năm. Hút thuốc lá thụ động cũng làm tăng nguy cơ UTP lên 24% [18],[19],[20], [21]. Các yếu tố môi trƣờng nhƣ arsenic, asbestos, beryllium, hydrocarbones, khí mustard, tia phóng xạ cũng là các tác nhân gây UTP [15],[22],[23],[24].
Bệnh lý mạn tính ở phổi: Các nốt vôi hóa, các sẹo cũ do lao, các viêm phế quản có sẵn dị dạng biểu bì. là yếu tố thuận lợi gây UTP [25]. Nội tiết thay thế: Nhiều nghiên cứu không chứng minh đƣợc việc sử dụng nội tiết thay thế ở phụ nữ mãn kinh làm tăng tỷ lệ UTP. Tuy nhiên tỷ lệ tử vong tăng ở những bệnh nhân này khi mắc UTP [25].
Những phụ nữ đã từng dùng estrogen kết hợp progestin dƣới 5 năm làm giảm nhẹ nguy cơ UTP [26],[27]. Tuổi mãn kinh càng cao càng giảm nguy cơ UTP, tăng số con đi kèm tăng nguy cơ UTP [28]. Tuổi: Hay gặp ở lứa tuổi 35-75, đỉnh cao ở lứa tuổi 55 - 65 [6],[15]. Giới: Nam nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ khoảng 6:1.
Tại Việt Nam, từ trƣớc năm 1994 tỷ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1; hiện nay là 4:1 [6],[15]. Chẩn đoán Hiện nay có nhiều phƣơng pháp chẩn đoán UTP nói chung và UTPKTBN đang đƣợc áp dụng có hiệu quả nhƣ chẩn đoán lâm sàng, chẩn 4 đoán hình ảnh X quang, hình ảnh Y học hạt nhân, chẩn đoán tế bào và mô bệnh học, miễn dịch học… Các phƣơng pháp này đều có vai trò nhất định, đóng góp cho chẩn đoán sớm và chính xác UTP. Tuy nhiên, cho đến nay mô bệnh học vẫn đƣợc coi là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán xác định ung thƣ nói chung và UTP nói riêng [6]. Chẩn đoán lâm sàng Phần lớn bệnh nhân UTPKTBN đƣợc phát hiện ở giai đoạn muộn với các triệu chứng lâm sàng phong phú và chia thành 4 nhóm: * Triệu chứng do sự phát triển tại chỗ của khối u Biểu hiện chủ yếu là ho, ho ra máu, đau ngực, khó thở do khối u làm bít tắc phế quản, xâm lấn màng phổi.
Tổn thƣơng tim gây tràn dịch màng tim, rối loạn nhịp tim. Khó nuốt, nuốt đau do chèn ép thực quản. Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác, nhức đầu, chóng mặt, ù tai, khó ngủ, tím mặt hoặc cả nửa ngƣời trên do chèn ép tĩnh mạch chủ trên. Triệu chứng chèn ép thần kinh nhƣ khàn tiếng, giọng đôi (chèn ép dây thần kinh quặt ngƣợc), hồi hộp trống ngực, nấc, khó thở (chèn ép dây thần kinh phế vị), nấc, đau vùng cơ hoành, khó thở (chèn ép dây thần kinh hoành), đau vai cánh tay cùng bên, tê bì rối loạn cảm giác dọc mặt trong cánh tay (chèn ép đám rối thần kinh cánh tay gây hội chứng Pancoast - Tobias), sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, đau vai gáy (chèn ép hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh cổ gây hội chứng Claude - Bernard - Horner) [4],[5],[6].
* Các hội chứng cận ung thư Hội chứng cận ung thƣ là tập hợp các triệu chứng gây ra bởi các chất đƣợc sản sinh từ khối u, thƣờng xuất hiện ở giai đoạn muộn, biểu hiện trên hệ thần kinh, xƣơng khớp, huyết học, da, nội tiết, thận tiết niệu: bệnh thần kinh cảm giác bán cấp, hội chứng Pierre Marie, hội chứng huyết học (tăng hồng cầu, thiếu máu, đông máu nội mạch rải rác, tăng tiểu cầu, tăng bạch cầu đa 5 nhân), hội chứng cận u biểu hiện ở da (viêm da cơ, sừng hóa ở lòng bàn tay). Hội chứng tăng calci huyết, hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH (Schwartz Barter), hội chứng tăng tiết ACTH, hội chứng do tăng sản sinh βHCG. Viêm nội tâm mạc, huyết tắc không nhiễm khuẩn, huyết tắc ở xa, tình trạng máu nhanh đông… Viêm cầu thận, hội chứng thận hƣ gây phù do giảm protein máu, protein niệu > 3g/24giờ. * Triệu chứng di căn UTPKTBN có thể di căn tới tất cả các cơ quan, tỷ lệ di căn phụ thuộc vào mức độ ác tính của từng typ mô bệnh học và giai đoạn bệnh.
Phổ biến nhất là di căn hạch, não, xƣơng, gan. Ngoài ra có thể di căn hạch ổ bụng, thƣợng thận, phổi đối bên. * Triệu chứng toàn thân không đặc hiệu nhƣ chán ăn, gầy sút, thiếu máu, sốt… [4],[5],[6]. Chẩn đoán cận lâm sàng * Chẩn đoán hình ảnh Là bƣớc cơ bản cho chẩn đoán ban đầu và chẩn đoán giai đoạn UTPKTBN.
- quang ph i th ng nghi ng: cho thấy khối trong lồng ngực với những đặc điểm nghi ngờ: hình mờ khu trú (nốt hoặc khối), có viền rõ hoặc mờ, nếu đƣờng kính > 3cm phần lớn là ác tính. Nhƣợc điểm của X quang: Bỏ sót 12-30% tổn thƣơng và không khẳng định tổn thƣơng là ung thƣ. Khó phân biệt các trƣờng hợp viêm, xơ sau tia xạ, sau phẫu thuật với khối u ác tính tái phát cũng nhƣ các khối u nằm cạnh rốn phổi và trung thất [6],[29]. - Chụp cắt lớp vi tính (Computed tomography - CT) Rất có giá trị trong đánh giá u nguyên phát, đặc biệt khi khối u nằm ở những vị trí bị che lấp bởi cơ hoành, khối u ở trung thất mà Xquang quy ƣớc không phát hiện đƣợc.
Hình ảnh CT cho phép thấy rõ vị trí, kích thƣớc, mức 6 độ xâm lấn u và các tổn thƣơng di căn. Đối với u nguyên phát, CT có thể phát hiện đƣợc khối u 0,5 - 1cm. CT ngực thƣờng đƣợc sử dụng trong hƣớng dẫn chọc dò sinh thiết các tổn thƣơng trong lồng ngực: tại u, tại hạch rốn phổi, trung thất để lấy bệnh phẩm làm chẩn đoán tế bào học, mô bệnh học giúp chẩn đoán xác định ung Hình 1.1: U thùy giữa phổi phải [37] thƣ [30]. - Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging - MRI) MRI có thể phát hiện đƣợc nhiều ổ tổn thƣơng cùng lúc, kích thƣớc < 0,5cm.
Đối với khối u não, MRI cho phép xác định chính xác vị trí, số lƣợng, kích thƣớc khối u. Độ nhạy của MRI cao trong phát hiện khối di căn não [31],[32]. Vì vậy, hƣớng dẫn NCCN đƣa ra việc sử dụng MRI cho chẩn đoán ban đầu thƣờng quy để phát hiện di căn não, trừ giai đoạn IA [33]. - Chụp cắt lớp phóng xạ bằng bức xạ đơn photon - SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) SPECT phổi sử dụng đồng vị phóng xạ phát tia gama 99m-Tc MIBI, giúp đánh giá về mặt hình ảnh chức năng của mô, cơ quan.
Có giá trị trong đánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn UTP. Độ nhạy là 85,7% - 89,8%, độ đặc hiệu 100%, độ chính xác trên 90% [34],[35],[36]. - Chụp cắt lớp phát xạ Positron - PET (Positron Emission Tomography) Chụp PET là phƣơng pháp tƣơng đối mới để đánh giá những bệnh nhân UTPKTBN. Nguyên tắc cơ bản của ghi hình khối u bằng PET là sự tập trung đặc hiệu dƣợc chất phóng xạ.