ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm HPV (Human Papillomavirus - virus gây u nhú ở ngƣời) hiện nay là một trong những vấn đề thời sự y học do mối liên quan đến bệnh sùi mào gà sinh dục, ung thƣ cổ tử cung - một căn bệnh gây tử vong hàng thứ hai ở phụ nữ và các loại ung thƣ đƣờng hậu môn - sinh dục khác [1], [2], [3]. Ngoài ra, một số týp HPV còn liên quan đến các bệnh ung thƣ da không hắc tố [4], [5], [6]. Virus gây u nhú ở ngƣời có gần 200 týp, tuy nhiên, không phải tất cả đều gây triệu chứng lâm sàng. Có khoảng 30-40 týp HPV lây nhiễm qua quan hệ tình dục, trong đó một số týp HPV có thể dẫn đến ung thƣ cổ tử cung, âm hộ, âm đạo, hậu môn ở nữ giới và ung thƣ dƣơng vật, hậu môn ở nam giới [4], [7], [8].Về khả năng gây ung thƣ, HPV đƣợc chia thành 2 nhóm: nhóm nguy cơ cao (HR) và nhóm nguy cơ thấp (LR) [7].
Nhiễm HPV nguy cơ cao nhƣ HPV 16, 18 liên tục có thể tiến triển thành các thƣơng tổn tiền ung thƣ và ung thƣ xâm lấn. Theo thống kê từ nhiều nghiên cứu trên thế giới ở phụ nữ, hơn 90% các trƣờng hợp ung thƣ cổ tử cung đều có sự hiện diện của HPV nguy cơ cao [9], [10], [11]. Đối với nam giới, nguyên nhân gây ung thƣ dƣơng vật chính xác hiện nay chƣa đƣợc biết rõ, nhƣng nhiễm HPV đƣợc xem là yếu tố cảnh báo đầu tiên [12], [13]. Nhiều nghiên cứu ở Mỹ từ năm 1973 đến 2000 cho thấy tần suất mắc ung thƣ hậu môn gia tăng ở nam (16%) và nữ (78%) và nhiễm HPV là một nguyên nhân quan trọng gây ra bệnh lí này [12], [14].
Các nghiên cứu tìm hiểu tình hình nhiễm HPV trên thế giới hiện nay tập trung chủ yếu trên nữ giới vì mối liên quan của nó đến ung thƣ cổ tử cung. Tỉ lệ nhiễm HPV ở nữ từ một phân tích tổng hợp của 78 nghiên cứu trên toàn thế giới nói chung là 10% và týp thƣờng gặp nhất là 16 và 18. Bên LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 2 cạnh đó, tác giả Anna R. Giuliano công bố trong bản tóm tắt về dịch tễ học nhiễm HPV nam giới toàn cầu, thì tỉ lệ này ở trong khoảng từ 0 đến 73%.
Và tỉ lệ nhiễm HPV và sự phân bố các týp nguy cơ khác nhau tùy thuộc vào vùng địa lí và dân cƣ [3], [10]. Tuy nhiên, các nghiên cứu trên thƣờng thực hiện ở cộng đồng, tỉ lệ này ở nữ thƣờng dƣới 15% và ở nam dƣới 20%. Trái lại, ở những đối tƣợng mắc các nhiễm trùng qua đƣờng tình dục (STIs) hay có bất thƣờng tế bào học ở cổ tử cung thì tỉ lệ nhiễm HPV lại cao hơn [1], [3]. Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất trong sự lây truyền HPV sinh dục đó là số bạn tình và lƣợng ngƣời có quan hệ tình dục với những bạn tình đó, ngoài ra, các nhiễm trùng đồng thời ở đƣờng sinh dục cũng đã đƣợc báo cáo liên quan đến sự tồn tại HPV dai dẳng cũng nhƣ sự giảm khả năng đào thải HPV [7].
Do vậy, những phụ nữ thuộc nhóm có nguy cơ cao bao gồm những phụ nữ có STIs, gái mại dâm …hay nam giới có nhiều bạn tình và có quan hệ tình dục đồng giới thƣờng tỉ lệ nhiễm HPV cao và sự tồn tại HPV lâu hơn. Một trong những biểu hiện lâm sàng da liễu phổ biến do nhiễm HPV nguy cơ thấp đó là bệnh sùi mào gà. Đây là một bệnh lây truyền qua đƣờng tình dục thƣờng gặp nhất, với tỉ lệ tái phát sau điều trị cao. Hơn nữa, các phƣơng pháp điều trị chủ yếu làm sạch thƣơng tổn nhƣ bôi thuốc, đốt điện, phẫu thuật, laser.
mà không ngăn ngừa hoàn toàn sự tái phát. Những tiến bộ mới trong y học cho ra đời nhiều thuốc điều hòa miễn dịch giúp giải quyết vấn đề này nhƣng giá thành tƣơng đối cao và ngƣời bệnh tại nƣớc ta khó tiếp cận. Qua nhiều nghiên cứu trong hai thập niên gần đây về các tác dụng của cimetidin trong chuyên ngành da liễu trên thế giới, chúng tôi nhận thấy cimetidin có tác dụng điều biến miễn dịch, giá thành thấp và dễ sử dụng với tác dụng phụ trong giới hạn cho phép, có thể ứng dụng trong điều LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 3 trị phối hợp với các phƣơng pháp khác nhằm ngăn ngừa bệnh sùi mào gà tái phát. Chính vì tính phổ biến và phức tạp của nhiễm HPV cũng nhƣ các hậu quả mà HPV gây ra, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nhiễm Human Papillomavirus trên bệnh nhân bị nhiễm trùng lây truyền qua đƣờng tình dục và tác dụng của cimetidin trong phòng tái phát bệnh sùi mào gà” Với các mục tiêu sau: 1.
Xác định tỉ lệ nhiễm và các týp HPV trên bệnh nhân mắc bệnh lây truyền qua đường tình dục. Khảo sát mối liên quan giữa tình trạng nhiễm HPV với các yếu tố nguy cơ. Đánh giá hiệu quả của cimetidine trong phòng tái bệnh phát sùi mào gà. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 4 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.
Lịch sử phát hiện HPV Hạt cơm thƣờng ở da đƣợc biết từ thời Hy Lạp và Roma cổ đại, nhƣng cho đến những năm đầu thế kỉ 20 thì hạt cơm sinh dục cũng chỉ đƣợc cho là một dạng của bệnh giang mai hay bệnh lậu [15]. Năm 1907, Ciuffo chứng minh bản chất của virus [16]. Năm 1922, Lewandosky và Lutz báo cáo bệnh loạn sản thƣợng bì dạng hạt cơm [16] Năm 1966, Crawford đã giải mã cấu trúc bộ gen HPV [8]. Năm 1972, tại Ba Lan, Stefania Jablonska đề cập mối liên quan giữa HPV với ung thƣ da trong bệnh loạn sản thƣợng bì dạng hạt cơm [11].
Năm 1976, bốn týp HPV đầu tiên đƣợc xác định là căn nguyên gây ra hạt cơm (bàn chân: HPV 1,2; phẳng: HPV 3, mụn cóc: HPV 4) [16]. Cũng trong năm này, Harald zur Hausen đã đƣa ra giả thiết vai trò của HPV trong căn nguyên của ung thƣ cổ tử cung. Năm 1978, Jablonska và Gerard Orth phát hiện HPV5 trong bệnh EV[11]. Còn hạt cơm sinh dục (sùi mào gà) đã đƣợc các nhà khoa học chứng minh là do HPV 6 gây ra năm 1980 [15].
Năm 1983 và 1984, Harald zur Hausen và cộng sự đã chứng minh sự hiện diện của HPV 16, 18 trong ung thƣ cổ tử cung [11], [17], [18]. Năm 1999, kết quả xét nghiệm PCR cho thấy sự hiện diện DNA của HPV trong 99.7% mẫu ung thƣ cổ tử cung đƣợc nghiên cứu [10],[11].2 Virus sinh u nhú ở ngƣời – HPV (Human Papillomavirus) Human Papillomavirus (HPV) là loài virus sinh u nhú chứa vật liệu di truyền DNA, có ái tính mạnh với biểu mô, đặc biệt là biểu mô gai lát tầng ở da và niêm mạc. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.1 Phân loại Virus sinh u (Papillomavirus) trƣớc đây đã đƣợc phân nhóm Polyomavirus và virus chứa không bào thuộc giống khỉ trong họ Papovaviridae. Tuy nhiên, hiện nay theo ủy ban quốc tế về phân loại virus, Papillomavirus đƣợc xem nhƣ là một họ riêng biệt của Papillomaviridae [4], [8], [19].
Năm 1995, tại hội thảo quốc tế về Papillomavirus (PV) ở Quebec, các nhà khoa học đã thống nhất về cách phân loại và chẩn đoán HPV, trong đó sự phân nhóm HPV đƣợc dựa trên mức độ tƣơng đồng DNA trong những chuỗi nhất định của bộ gen virus [4], [8], [19]. Một týp HPV mới đƣợc công nhận nếu toàn bộ bộ gene đã đƣợc sao chép có trình tự DNA của khung đọc mở L1 có sự khác biệt hơn 10% so với các loại PV đƣợc biết đến gần nhất. Sự khác biệt từ 2% đến 10% tƣơng đồng sẽ xác định phân nhóm và nếu ít hơn 2% thì đó là một biến thể [4], [7], [20]. Cho đến nay, có khoảng hơn 100 týp HPV đã đƣợc mô tả bộ gen tƣơng đối hoàn chỉnh.
Với hiểu biết hiện nay, HPV đƣợc phân thành 5 genera - chi bao gồm alpha, beta, gamma, mu, nu. Những týp HPV đóng vai trò quan trọng nhất đối với y học là các týp có nguy cơ gây ung thƣ sinh dục hoặc ung thƣ biểu mô niêm mạc thuộc các chi alpha [4], [7].1: Những týp HPV thuộc chi alpha [7] LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 6 Các HPV thuộc chi beta bao gồm các týp HPV ở da. Trƣớc đây các týp này đƣợc biết đến nhƣ týp gây bệnh loạn sản thƣợng bì dạng hạt cơm (epidermodysplasia verruciformis-EV) do HPV chủ yếu đƣợc phân lập từ các tổn thƣơng da ở những bệnh nhân bị bệnh hiếm gặp này. Các chi còn lại chủ yếu là PV của các loài động vật khác nhau [4], [7].
Ngoài ra, HPVs có thể đƣợc phân loại thành týp HPVs niêm mạc và HPVs da. Khoảng gần 100 týp HPV khác nhau đã đƣợc định danh thể hiện sự ái tính mô đặc trƣng. Nhóm HPV da (1, 4, 5, 8, 41, 48, 60, 63, 65) thƣờng phân lập đƣợc từ các tổn thƣơng hạt cơm da và lòng bàn chân, bệnh loạn sản thƣợng bì dạng hạt cơm và các tổn thƣơng da trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch sau ghép tạng, một số khối u biểu mô. Nhóm HPV niêm mạc (6, 11, 13, 44, 55, 16, 31, 20, 35, 52, 58, 67, 18, 39, 45, 59, 68, 70, 26, 51, 69, 30, 53, 56, 66, 32, 42, 34, 64, 73, 54) đƣợc tìm thấy trong những tổn thƣơng lành tính cũng nhƣ ác tính ở ống sinh dục hậu môn cả nam và nữ.
Đôi khi những týp virus này đƣợc phân lập từ mô và tổn thƣơng ở khoang miệng, hầu họng, thanh quản và thực quản. HPV niêm mạc đƣợc phân thành nhóm nguy cơ cao và thấp theo khả năng gây ung thƣ [21]. Cấu trúc HPV HPVs thuộc loại virus trần, có sức đề kháng rất mạnh, cấu tạo là khối hình cầu với hai mƣơi mặt (T =7) đối xứng, đƣờng kính 55-60 nm. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.2: Cấu trúc HPV Genome virus mã hóa cho khoảng bảy đến chín khung đọc mở phụ thuộc vào phân nhóm virus, các khung đọc mở này đều nằm trên chuỗi DNA.
Genome này đƣợc phân thành 2 vùng: vùng mã hóa và vùng không mã hóa, còn đƣợc gọi là vùng kiểm soát dài (LCR) và vùng điều hòa thƣợng nguồn (URR) [4], [20]. Vùng kiểm soát dài mã hóa protien đầu (early – E) bao gồm các gen từ E1-E7 và protein cuối (late – L) gồm L1 và L2. Các vùng LCR/URR rất quan trọng trong việc điều hòa sự biểu hiện toàn bộ gen của HPVs vì chứa các chất hoạt hóa cũng nhƣ các chuỗi gen hỗ trợ quá trình sao mã. Các protein đầu E1 và E2 thực hiện việc sao mã và nhân lên của virus.