Nghiên Cứu Phản Ứng Sonogashira Tạo 2,3-Bis-[4-(Methoxyphenyl)Ethynyl]Quinoxaline

Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tổng hợp 2 3 bis 4 methoxyphenyl ethylnyl quinoxaline từ 1 iodo 4, vận dụng lý thuyết vào thực tế, đề xuất giải pháp

• Tác giả: Đặng Thùy Trang
• Người hướng dẫn: TS. Đặng Chí Hiển
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Phản Ứng Sonogashira Tạo 2,3-Bis-[4-(Methoxyphenyl)Ethynyl]Quinoxaline
• Loại tài liệu: Luận Văn Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2012
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CÁM ƠN
• DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA
• 1.2. CƠ CHẾ PHẢN ỨNG
• 1.3. ĐIỀU KIỆN PHẢN ỨNG
• 1.4. ƯU ĐIỂM VÀ NHƯỢC ĐIỂM CỦA PHẢN ỨNG
• 1.5. MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHẢN ỨNG SONOGASHIRA
• 1.6. GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT, CHẤT NỀN
• 1.6.1. Giới thiệu về chất nền: 1-Iodo-4-methoxybenzene
• 1.6.2. Giới thiệu về tác chất Ethynyltrimethylsilane
• 1.6.3. 2,3-Dichloride quinoxaline
• 1.7. GIỚI THIỆU VỀ THIẾT BỊ SIÊU ÂM
• 1.7.1. Định nghĩa
• 1.7.2. Vai trò của siêu âm trong tổng hợp
• 1.7.3. Phân loại thiết bị siêu âm
• 2. CHƯƠNG 2: NGHIÊN CỨU
• 2.1. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.2. NGHIÊN CỨU VÀ TỔNG HỢP 2,3-BIS-[4-(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE
• 2.2.1. Nghiên cứu các phương pháp phản ứng
• 2.2.2. Kết quả và thảo luận
• 3. CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM
• 3.1. DỤNG CỤ, HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ
• 3.2. TỔNG HỢP 1-ETHYNYL-4-METHOXYBENZEN
• 3.2.1. Tổng hợp và xác định cấu trúc trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane
• 3.2.2. Tổng hợp và xác định cấu trúc 1-ethynyl-4-methoxybenzene
• 3.2.3. Tổng hợp 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về Nghiên cứu Phản ứng Sonogashira

Phản ứng Sonogashira là một trong những phương pháp quan trọng trong hóa học hữu cơ, đặc biệt trong việc tổng hợp các hợp chất dị vòng. Phương pháp này cho phép ghép nối các alkyne với aryl halide, tạo ra các sản phẩm có giá trị cao trong ngành hóa học. Nghiên cứu này tập trung vào việc tổng hợp hợp chất 2,3-Bis-[4-(Methoxyphenyl)Ethynyl]Quinoxaline từ 1-Iodo-4-Methoxybenzene thông qua phản ứng Sonogashira. Việc áp dụng phương pháp này không chỉ giúp tối ưu hóa quy trình tổng hợp mà còn mở ra hướng đi mới cho các nghiên cứu tiếp theo trong lĩnh vực hóa học hữu cơ.

1.1. Giới thiệu về phản ứng Sonogashira

Phản ứng Sonogashira được phát hiện bởi Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara vào năm 1975. Đây là phản ứng ghép nối giữa alkyne và aryl halide, sử dụng xúc tác palladium. Phản ứng này đã trở thành một công cụ quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, cho phép tạo ra các hợp chất phức tạp với hiệu suất cao.

1.2. Tầm quan trọng của 2 3 Bis 4 Methoxyphenyl Ethynyl Quinoxaline

Hợp chất 2,3-Bis-[4-(Methoxyphenyl)Ethynyl]Quinoxaline có nhiều ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm và vật liệu. Việc tổng hợp thành công hợp chất này không chỉ góp phần vào kho tàng hóa học mà còn mở ra cơ hội nghiên cứu các hợp chất tương tự với tính chất đặc biệt.

II. Thách thức trong Nghiên cứu Phản ứng Sonogashira

Mặc dù phản ứng Sonogashira mang lại nhiều lợi ích, nhưng vẫn tồn tại một số thách thức trong quá trình tổng hợp. Các vấn đề như điều kiện phản ứng, chọn lọc sản phẩm và hiệu suất tổng hợp cần được giải quyết. Việc tối ưu hóa các yếu tố này là rất quan trọng để đạt được kết quả tốt nhất trong nghiên cứu.

2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng

Hiệu suất của phản ứng Sonogashira phụ thuộc vào nhiều yếu tố như loại xúc tác, nhiệt độ, và thời gian phản ứng. Việc điều chỉnh các yếu tố này có thể giúp cải thiện đáng kể hiệu suất tổng hợp của 2,3-Bis-[4-(Methoxyphenyl)Ethynyl]Quinoxaline.

2.2. Vấn đề chọn lọc sản phẩm trong phản ứng

Chọn lọc sản phẩm là một thách thức lớn trong phản ứng Sonogashira. Sự hình thành các sản phẩm phụ có thể làm giảm hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm cuối cùng. Cần có các biện pháp để tối ưu hóa điều kiện phản ứng nhằm giảm thiểu sự hình thành sản phẩm không mong muốn.

III. Phương pháp Nghiên cứu Phản ứng Sonogashira

Nghiên cứu này áp dụng phương pháp Sonogashira để tổng hợp 2,3-Bis-[4-(Methoxyphenyl)Ethynyl]Quinoxaline từ 1-Iodo-4-Methoxybenzene. Phương pháp này bao gồm việc sử dụng xúc tác palladium và các điều kiện phản ứng tối ưu để đạt được hiệu suất cao nhất. Việc áp dụng siêu âm trong quá trình tổng hợp cũng được khảo sát để đánh giá hiệu quả.

3.1. Quy trình tổng hợp 2 3 Bis 4 Methoxyphenyl Ethynyl Quinoxaline

Quy trình tổng hợp bắt đầu từ 1-Iodo-4-Methoxybenzene và Ethynyltrimethylsilane. Sử dụng xúc tác palladium, phản ứng được thực hiện trong điều kiện tối ưu để tạo ra sản phẩm mong muốn. Các bước trong quy trình được theo dõi chặt chẽ để đảm bảo chất lượng sản phẩm.

3.2. Ứng dụng siêu âm trong tổng hợp

Việc sử dụng siêu âm trong phản ứng Sonogashira đã cho thấy nhiều lợi ích, bao gồm việc tăng cường hiệu suất và giảm thời gian phản ứng. Nghiên cứu này sẽ khảo sát ảnh hưởng của siêu âm đến quá trình tổng hợp 2,3-Bis-[4-(Methoxyphenyl)Ethynyl]Quinoxaline.

IV. Kết quả Nghiên cứu và Ứng dụng Thực tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy phản ứng Sonogashira có thể được tối ưu hóa để tổng hợp 2,3-Bis-[4-(Methoxyphenyl)Ethynyl]Quinoxaline với hiệu suất cao. Các sản phẩm thu được có độ tinh khiết tốt và có thể được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau, đặc biệt là trong dược phẩm.

4.1. Kết quả tổng hợp và phân tích sản phẩm

Các sản phẩm thu được từ phản ứng được phân tích bằng các phương pháp như NMR và HPLC. Kết quả cho thấy sản phẩm có độ tinh khiết cao và đáp ứng yêu cầu cho các ứng dụng tiếp theo trong nghiên cứu và phát triển.

4.2. Ứng dụng của 2 3 Bis 4 Methoxyphenyl Ethynyl Quinoxaline

Hợp chất 2,3-Bis-[4-(Methoxyphenyl)Ethynyl]Quinoxaline có tiềm năng ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm, đặc biệt là trong việc phát triển các loại thuốc mới. Nghiên cứu này mở ra hướng đi mới cho việc phát triển các hợp chất tương tự.

V. Kết luận và Tương lai của Nghiên cứu

Nghiên cứu về phản ứng Sonogashira trong tổng hợp 2,3-Bis-[4-(Methoxyphenyl)Ethynyl]Quinoxaline đã đạt được những kết quả khả quan. Việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp không chỉ giúp nâng cao hiệu suất mà còn mở ra nhiều cơ hội nghiên cứu mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ.

5.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy phản ứng Sonogashira có thể được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao trong tổng hợp 2,3-Bis-[4-(Methoxyphenyl)Ethynyl]Quinoxaline. Các sản phẩm thu được có độ tinh khiết tốt và có tiềm năng ứng dụng cao.

5.2. Hướng nghiên cứu trong tương lai

Nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc khám phá các hợp chất mới từ phản ứng Sonogashira, cũng như cải thiện các điều kiện phản ứng để tối ưu hóa hiệu suất và độ chọn lọc sản phẩm.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Phản ứng ghép chéo Sonogashira được công bố lần đầu tiên vào năm 1975 bởi hai nhà hóa học Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara, mở ra bước đột phá trong việc xây dựng liên kết carbon - carbon giữa dẫn xuất alkyne đầu mạch và hợp chất aryl hoặc vinyl halide. Trong lĩnh vực hóa dược và khoa học vật liệu, khung dị vòng chứa nitrogen như quinoxaline kết hợp với các cầu nối ethynyl đóng vai trò quan trọng trong việc thiết kế các hoạt chất ức chế thụ thể sinh học và các vật liệu phát quang tiên tiến. Tiêu biểu trong số đó là hoạt chất Altinicline (SIB-1508Y) ứng dụng điều trị hội chứng Parkinson và bệnh Alzheimer đã bước vào thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2.

Tuy nhiên, việc tổng hợp các dẫn xuất 2,3-dialkynylquinoxaline đối xứng gặp nhiều thách thức do khả năng phản ứng chọn lọc thấp giữa hai vị trí chloro, dẫn đến sự tích tụ các sản phẩm phụ thế một lần (mono-substituted). Bên cạnh đó, các phương pháp khuấy từ cổ điển thường đòi hỏi thời gian phản ứng kéo dài tới 8 giờ với hiệu suất cô lập hạn chế.

Đề tài nghiên cứu tập trung giải quyết nút thắt này thông qua việc thiết lập quy trình 3 giai đoạn tổng hợp hợp chất mục tiêu 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline từ nguyên liệu ban đầu 1-iodo-4-methoxybenzene và ethynyltrimethylsilane. Mục tiêu trọng tâm là ứng dụng công nghệ sóng siêu âm nhằm tối ưu hóa các thông số phản ứng, rút ngắn 75% thời gian phản ứng và nâng cao hiệu suất sản phẩm. Công trình được triển khai thực nghiệm tại phòng thí nghiệm chuyên ngành Hóa Hữu cơ, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, hoàn thành việc định danh cấu trúc sản phẩm trên hệ thống phổ cộng hưởng từ hạt nhân 500 MHz.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Cơ sở lý thuyết của nghiên cứu dựa trên mô hình xúc tác đồng thể hai chu kỳ ghép cặp Sonogashira và nguyên lý hóa học siêu âm (sonochemistry).

Chu kỳ xúc tác của palladium khởi đầu bằng quá trình cộng oxy hóa của phức Pd(0) vào liên kết carbon - halogen của chất nền để tạo thành phức trung gian Pd(II). Song song đó, chu kỳ đồng sử dụng muối Cu(I) halide tác dụng với proton có tính acid của alkyne đầu mạch để tạo thành phức đồng acetylua. Sau bước chuyển đổi kim loại (transmetalation) và đồng phân hóa dạng cis - trans, phản ứng khử tách sẽ tái sinh xúc tác Pd(0) và giải phóng liên kết alkynylaren mục tiêu.

Hiệu ứng hóa học siêu âm được giải thích qua cơ chế tạo bọt và vỡ bọt khí (cavitation). Khi sóng âm truyền qua pha lỏng, chu kỳ nén và dãn liên tục tạo ra các bọt vi mô. Khi các bọt khí này sụp đổ trong nửa chu kỳ sau, chúng tạo ra các điểm nóng cục bộ với nhiệt độ lên tới hàng ngàn độ C và áp suất cục bộ đạt hàng trăm atm. Năng lượng giải phóng tức thời này kích thích quá trình chuyển khối, phá vỡ lớp vỏ solvat hóa quanh tâm xúc tác và gia tốc phản ứng mà không cần cấp nhiệt độ cao từ bên ngoài.

Các khái niệm then chốt bao gồm: phản ứng thế ái nhân trên liên kết ba, kỹ thuật bảo vệ - giải bảo vệ nhóm silyl (desilylation), và ảnh hưởng của nhóm đẩy điện tử methoxy (-OCH3) trên nhân thơm đối với mật độ electron tại trung tâm phản ứng.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng nguồn nguyên liệu chuẩn độ tinh khiết cao gồm 1-iodo-4-methoxybenzene (khối lượng phân tử 234.03 g/mol), ethynyltrimethylsilane (độ tinh khiết 99%), và 2,3-dichloroquinoxaline (khối lượng phân tử 199.04 g/mol, độ tinh khiết 96%). Cỡ mẫu phản ứng khảo sát ở quy mô từ 1.0 mmol đến 3.0 mmol để đánh giá chính xác độ chuyển hóa.

Phương pháp chọn mẫu và tối ưu hóa điều kiện thực nghiệm được tiến hành bằng cách biến thiên từng thông số: tỷ lệ mol chất nền/tác chất (khảo sát từ 1:2.0 đến 1:3.0), thời gian phản ứng (1.5 giờ đến 2.5 giờ), và biên độ sóng siêu âm (30%, 50%, 70% trên thiết bị phát siêu âm tần số 20 kHz, công suất 40W). Toàn bộ phản ứng được thực hiện trong hệ kín thổi khí nitơ tinh khiết để ngăn chặn sự oxy hóa bất hoạt phức xúc tác Pd(0) và hạn chế phản ứng tự ghép cặp Glaser.

Quá trình tách và cô lập sản phẩm sử dụng kỹ thuật sắc ký cột pha đảo silica gel dạng 60 (kích thước hạt 0.06 - 0.20 mm) với hệ giải ly petroleum ether và ethyl acetate có độ phân cực tăng dần. Cấu trúc hóa học của các hợp chất trung gian và sản phẩm cuối cùng được khẳng định thông qua các phương pháp phân tích quang phổ hiện đại: phổ hồng ngoại FT-IR, phổ khối lượng MS, và bộ phổ cộng hưởng từ hạt nhân đa chiều (1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 90, DEPT 135, HSQC, HMBC) trên máy Bruker Avance 500 MHz.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình nghiên cứu thực nghiệm đã ghi nhận 4 phát hiện quan trọng có giá trị khoa học và ứng dụng thực tiễn cao:

Thứ nhất, giai đoạn tổng hợp hợp chất trung gian trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane trên bồn siêu âm đạt độ chuyển hóa tối ưu ở tỷ lệ mol 1:1.5 với thời gian 60 phút ở nhiệt độ phòng, cho hiệu suất cô lập đạt 84%, giá trị sắc ký bản mỏng Rf = 0.5 trong hệ dung môi petroleum ether.

Thứ hai, phản ứng tách nhóm bảo vệ silyl bằng dung dịch KOH 1M trong methanol diễn ra nhanh chóng trong 30 phút ở nhiệt độ phòng, đạt hiệu suất vượt trội 89%, thu được 1-ethynyl-4-methoxybenzene tinh khiết có điểm sôi xác định là 194.8 °C tại áp suất 760 mmHg.

Thứ ba, việc ứng dụng thanh siêu âm cho phản ứng ghép đôi kép Sonogashira ở giai đoạn 3 giúp rút ngắn thời gian phản ứng từ 8 giờ (đối với phương pháp khuấy từ truyền thống) xuống còn 2 giờ, đồng thời nâng hiệu suất từ 39.0% lên 43.7% ở nhiệt độ phòng. Phương pháp bồn siêu âm trung gian đạt hiệu suất 41.3% sau 4 giờ.

Thứ tư, tỷ lệ mol giữa 2,3-dichloroquinoxaline và 1-ethynyl-4-methoxybenzene được xác định tối ưu ở mức 1:2.5. Khi sử dụng tỷ lệ 1:1 hoặc 1:2, sản phẩm phụ thế một lần (Rf = 0.9) chiếm ưu thế. Khi tăng tỷ lệ lên 1:2.5, sản phẩm chuyển hóa hoàn toàn sang dẫn xuất thế hai lần (Rf = 0.6) với khối lượng sản phẩm cô lập đạt 170.43 mg từ 1.0 mmol chất nền.

Thảo luận kết quả

Hiệu năng vượt trội của thanh siêu âm so với bồn siêu âm và khuấy từ bắt nguồn từ khả năng truyền năng lượng cơ học trực tiếp vào tâm phản ứng qua đầu tip hợp kim titan. Dao động siêu âm 20 kHz tạo ra sự xáo trộn thủy động lực học mãnh liệt, làm tăng diện tích tiếp xúc giữa phức xúc tác lưỡng kim Pd2(dba)3 - CuI và các phân tử tác chất.

Dữ liệu khảo sát động học có thể được trực quan hóa qua biểu đồ đường biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu suất vào thời gian: hiệu suất tăng nhanh từ 35.2% (sau 1.5 giờ) lên 43.7% (sau 2.0 giờ), và tiệm cận mức bão hòa 44.1% (sau 2.5 giờ). Do đó, mốc 2.0 giờ được lựa chọn là điểm dừng kỹ thuật tối ưu nhằm tiết kiệm năng lượng. Tương tự, biểu đồ cột khảo sát biên độ rung cho thấy hiệu suất tăng từ 36.7% ở biên độ 30% lên 43.7% ở biên độ 50%, nhưng không tăng thêm đáng kể khi nâng lên biên độ 70% (đạt 44.1%).

Phân tích phổ 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) đã chứng minh tính đối xứng phân tử hoàn hảo của hợp chất 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline: mũi đơn tại 3.86 ppm đại diện cho 6 proton của 2 nhóm methoxy (-OCH3), hai mũi đôi đôi tương đương tại 8.06 ppm (J = 6.5 Hz, 3.5 Hz, 2H, H-5,8) và 7.74 ppm (J = 6.25 Hz, 3.25 Hz, 2H, H-6,7) của khung quinoxaline. Phổ 13C-NMR và DEPT xác nhận sự xuất hiện của liên kết ba C≡C tại độ dịch chuyển 86.15 ppm và 96.40 ppm cùng các carbon thơm đặc trưng tại 160.87 ppm, khẳng định việc tổng hợp thành công cấu trúc mục tiêu.

Đề xuất và khuyến nghị

Nhằm nâng cao hiệu quả tổng hợp hữu cơ hiện đại và mở rộng tiềm năng ứng dụng của các hợp chất dị vòng quinoxaline gắn cầu nối acetylene, các giải pháp cụ thể được đề xuất như sau:

Một là, chuẩn hóa và đưa kỹ thuật thanh siêu âm công suất 40W - 100W vào quy trình tổng hợp các phản ứng ghép chéo đa bước tại các phòng thí nghiệm nghiên cứu trong vòng 6 đến 12 tháng tới. Giải pháp này giúp cắt giảm từ 50% đến 75% thời gian phản ứng, giảm thiểu việc gia nhiệt cưỡng bức và tiết kiệm điện năng tiêu thụ.

Hai là, nghiên cứu cải tiến hệ xúc tác và dung môi theo định hướng hóa học xanh trong giai đoạn tiếp theo. Thay thế dung môi DMF và amin hữu cơ dễ bay hơi bằng các dung môi thân thiện môi trường như chất lỏng ion hoặc dung môi eutectic sâu, hướng tới mục tiêu nâng hiệu suất cô lập sản phẩm từ mức 43.7% hiện tại lên trên 65%.

Ba là, các nhóm nghiên cứu cần kiểm soát nghiêm ngặt độ tinh khiết của khí trơ nitơ (đạt chuẩn trên 99.9%) và xử lý khan tuyệt đối dung môi triethylamine trước phản ứng. Quy trình này loại bỏ triệt để dấu vết ẩm và oxy hòa tan, ngăn chặn sự thủy phân sớm của nhóm bảo vệ silyl và hiện tượng ngộ độc tâm hoạt tính palladium.

Bốn là, triển khai các nghiên cứu thử nghiệm hoạt tính sinh học và khảo sát tính chất quang điện tử của dẫn xuất 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline trong lộ trình 18 đến 24 tháng tới. Các viện nghiên cứu dược học nên đánh giá độc tính tế bào và khả năng gắn kết thụ thể thần kinh nhằm khai thác tiềm năng của khung phân tử này trong phát triển thuốc mới.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Công trình nghiên cứu mang lại giá trị tham khảo học thuật và thực tiễn phong phú cho 4 nhóm đối tượng chính:

Nhóm học viên cao học và nghiên cứu sinh chuyên ngành Hóa Hữu cơ, Hóa Dược: Cung cấp tài liệu tham khảo chi tiết về quy trình điều khiển phản ứng Sonogashira kép, chiến lược gắn và tách nhóm bảo vệ trimethylsilyl với hiệu suất cao đạt tới 89%.

Nhóm kỹ sư R&D tại các viện nghiên cứu và doanh nghiệp tổng hợp hóa chất: Ứng dụng mô hình hóa học siêu âm để rút ngắn chu kỳ sản xuất từ 8 giờ xuống 2 giờ, tối ưu hóa các thông số vận hành như biên độ rung 50% và tỷ lệ chất phản ứng nhằm tiết kiệm chi phí dung môi và xúc tác kim loại quý.

Nhóm giảng viên và nhà nghiên cứu công nghệ hóa học xanh: Sử dụng các dữ liệu so sánh thực nghiệm giữa khuấy từ, bồn siêu âm và thanh siêu âm làm dẫn chứng thực tế cho các chuyên đề giảng dạy về kỹ thuật hỗ trợ phản ứng bằng năng lượng phi truyền thống.

Nhóm sinh viên đại học khối ngành Khoa học Tự nhiên và Kỹ thuật Hóa học: Học hỏi phương pháp giải đoán và biện luận bộ phổ cộng hưởng từ hạt nhân đa chiều 500 MHz (1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 135, HMBC, HSQC) và kỹ thuật sắc ký cột tinh chế chất hữu cơ.

Câu hỏi thường gặp

Tại sao cần sử dụng nhóm bảo vệ trimethylsilyl trong quy trình tổng hợp này?

Nhóm trimethylsilyl đóng vai trò bảo vệ một đầu của phân tử acetylene, ngăn chặn các phản ứng ghép cặp không mong muốn ở cả hai đầu mạch trong giai đoạn 1. Sau khi hoàn thành phản ứng Sonogashira đầu tiên với hiệu suất 84%, nhóm bảo vệ silyl dễ dàng bị loại bỏ bằng dung dịch KOH 1M trong methanol với hiệu suất thu hồi đạt 89% sau 30 phút.

Ưu điểm nổi bật của việc sử dụng thanh siêu âm so với phương pháp khuấy từ là gì?

Thanh siêu âm phát sóng trực tiếp ở tần số 20 kHz tạo ra hiện tượng sụp đổ bọt khí cavitation cực mạnh trong dung dịch. Điều này giúp kích hoạt bề mặt xúc tác và tăng cường tốc độ phản ứng, giúp rút ngắn thời gian phản ứng từ 8 giờ xuống chỉ còn 2 giờ, đồng thời nâng cao hiệu suất cô lập từ 39.0% lên 43.7%.

Tại sao cần dùng tỷ lệ mol chất nền và alkyne là 1:2.5 thay vì tỷ lệ lý thuyết 1:2?

Do phân tử 2,3-dichloroquinoxaline có hai tâm phản ứng đối xứng, nếu sử dụng tỷ lệ mol 1:2 sẽ tạo ra lượng lớn sản phẩm phụ thế một lần có giá trị Rf = 0.9. Việc dư thừa nhẹ tác chất alkyne ở tỷ lệ 1:2.5 thúc đẩy phản ứng chuyển hóa hoàn toàn sang dẫn xuất thế hai lần, đạt khối lượng sản phẩm tinh khiết 170.43 mg.

Những đặc trưng phổ nào khẳng định cấu trúc đối xứng của sản phẩm cuối cùng?

Phổ 1H-NMR 500 MHz thể hiện cấu trúc đối xứng qua một mũi đơn tích phân 6H của hai nhóm -OCH3 tại 3.86 ppm và hai cặp mũi đôi đôi tích phân 2H của nhân quinoxaline tại 8.06 ppm và 7.74 ppm. Phổ 13C-NMR xuất hiện đầy đủ các tín hiệu carbon liên kết ba tại 86.15 ppm và 96.40 ppm phù hợp hoàn toàn với tính toán lý thuyết.

Vai trò của hỗn hợp xúc tác và bazơ trong phản ứng Sonogashira là gì?

Phức Pd2(dba)3 đóng vai trò là nguồn cung cấp Pd(0) hoạt hóa liên kết C-Cl của chất nền thơm, trong khi muối CuI tạo phức đồng acetylua làm tăng tính linh động của alkyne. Bazơ triethylamine vừa đóng vai trò chất nhận proton sinh ra trong phản ứng (tạo muối hydrohalide), vừa hỗ trợ quá trình hoàn nguyên xúc tác kim loại trong môi trường dung môi DMF.

Kết luận

• Đề tài đã thiết lập thành công quy trình tổng hợp 3 giai đoạn để tạo thành hợp chất dị vòng đối xứng 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline từ nguyên liệu ban đầu 1-iodo-4-methoxybenzene.
• Ứng dụng hiệu quả kỹ thuật thanh siêu âm công suất 40W ở biên độ 50%, giúp rút ngắn thời gian phản ứng Sonogashira từ 8 giờ xuống 2 giờ và đạt hiệu suất cô lập 43.7% ở nhiệt độ phòng.
• Xác định được điều kiện phản ứng tối ưu ở tỷ lệ mol chất nền so với tác chất alkyne là 1:2.5, giúp chuyển hóa triệt để sản phẩm phụ mono-alkynyl thành sản phẩm thế kép mong muốn.
• Khẳng định tường minh cấu trúc hóa học của các chất trung gian và sản phẩm cuối cùng bằng hệ thống dữ liệu phổ hiện đại FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT và phổ tương quan 2D-NMR 500 MHz.
• Đóng góp cơ sở khoa học quan trọng cho việc phát triển các hợp chất dị vòng quinoxaline mang liên kết axetilenic ứng dụng trong hóa dược và công nghệ vật liệu phát quang.

Trong lộ trình nghiên cứu tiếp theo kéo dài từ 12 đến 24 tháng, các thử nghiệm về hoạt tính sinh học trên tế bào và tối ưu hóa hệ xúc tác xanh sẽ được triển khai mở rộng. Quý độc giả, nghiên cứu sinh và các chuyên gia quan tâm có thể tiếp cận toàn văn công trình để ứng dụng các thông số quy trình này vào hoạt động nghiên cứu và phát triển thực tế.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương I TONG QUAN --- BS > àc4--- 1.1 GIỚI THIEU VE PHAN UNG SONOGASHIRA 1.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira Phương pháp tong hợp các hop chất dị vòng phô biến nhất từ các dan xuất acetylen là dựa trên cơ sở của sự cộng hợp tác chất ái nhân vào liên kết ba C=C. Phan ứng Sonogashira là một phản ứng ghép của alkyne đầu mạch với aryl hoặc halide vinyl. Phan ứng này là của Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara được công bố lần đầu năm 1975. Phương trình tông quát ”) Pd.

cat R—X 4 H—=>—R, —— >> RÑ:———R; base R¿: aryl, hetaryl, vinyl R;: aryl, hetaryl, alkenyl, alkyl, SiR; X: I, Br, Cl, OTf Vào năm 1975, sử dụng xúc tác déng thé là phức của kim loại chuyển tiếp Pd, Sonogashira đã đề ra phương pháp tối ưu với tính chọn lọc cao dé téng hợp các dẫn xuất acetylene. Sản phẩm của phan ứng là một dẫn xuất của alkynyl, ví dụ như phản ứng tông hợp diphenylacetylene dưới đây. Ph-= +: Phl > mol.% le aClo( P PPh 13 Ph———Ph 10 mol.% Cul Et,NH, 4, 3s 1.2 Cơ chế phản ứng Sơ đồ cơ chế ' RL = R2 L„ -. rt RIX = it + oxidative 7 = addtton —Pd——==F: I trans-cis | i —Pd —== R | transmetaiintion Chú thích: R = Aryl, vinyl, hetaryl ; Et = CạHs R = aryl, hetaryl, alkenyl, alkyl, SiR; X =I, Br, Cl, OTf Giai thich co ché Cơ chế phan ứng được giải thích qua 2 chu kp! Chu kỳ palladium Chat xúc tác hoạt động palladium là hợp chất điện tử 14 Pd° L ; (phức A), phản ứng với aryl hoặc vinyl halogen băng phan ứng oxy hóa dé xuất một Pd “ trung gian (phức B).

Bước này được cho là bước hạn chế tý lệ của phản ứng. - Phức B phan ứng với dẫn xuất đồng acetylene ( phức F), tao ra trong chu kỳ đồng, dé dé tạo ra phức của co Pd, giải phóng đồng halogen ( phức G). - Cả hai phối tử hữu cơ sẽ được đồng phân hóa trans-cis dé tạo phức D. Trong bước cuối cùng, Pd trong phức D bị khử trở lại tạo xúc tác Pd “L; và dẫn xuất alkynyl.

Chu kỳ đồng - Sự hiện diện của CuX ( phức E ) làm cho các proton trên trên alkyne đầu mạch có tính axit hơn, dẫn đến sự hình thành của đồng acetylene ( E ). - Hợp chất F tiếp tục phản ứng với palladium B trung gian, với sự tái sinh của các đồng halogen ( G ).3 Điều kiện phản ứng - Với điều kiện phản ứng không quá khó, phản ứng để xảy ra trong điều kiện có mặt của các nhóm thé khác nhau ở cả hai tác chat, phản ứng Sonogashira đã thật sự tạo điều kiện tông hợp nhiều dẫn xuất acetylene của arene ! 18 Tiếp theo sau đó là nhiều nghiên cứu ứng dụng xúc tác Pd trong tông hợp hữu cơ cũng không kém phân hiệu quả như phản ứng Stille với sự tham gia của các dẫn xuất cơ kim Sn của acetylene!” hay phản ứng Suzuki), - Xúc tac thường được sử dung là phức Pd(0) và muối halide đồng I. Pd hoạt hóa các hợp chất halogene bằng cách cộng vào liên kết giữa carbon và halogene. Phức Pd (ID) có thê cũng được dùng cho phản ứng vì bị khử một phần thành Pd (0) bởi alkyne đầu mạch.

CuX phan ứng với alkyne đầu mạch tạo thành Cu() acetylene, đồng acetylene hoạt động như một chất hoạt hóa của phản ứng ghép. - Sản phẩm trung gian của phản ứng là các hidro halogene, vì vậy các hợp chất ankylamine như tricthylamine và diethylamine được sử dung làm dung môi, bên cạnh đó còn sử dụng các dung môi khác như DMF (N.N-dimethylmethanamide) hay ether. Người ta còn có thé thay thé các alkylamine bằng KạCOa, hay CsCO3. - Phản ứng xảy ra trong hệ thông kín hạn chế không khí lọt vào vì phức palladium (0) không ồn định trong không khi và oxygen thúc đây sự hình thành các acetylene đồng cặp.

12 MQT SO CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU UNG DUNG PHAN UNG SONOGASHIRA 1.1 Phan ứng ankyl hóa Sự ghép của một alkynyl đầu-cuối mach và vòng thơm là phản ứng quan trọng khi nói về các ứng dụng phản ứng Sonogashira. Phương pháp được sử dụng gan đây là cho các khớp nói của phenylalanine dẫn xuất iod với một alkyne đầu-cuối mạch được chuyên hóa từ d-biotin sử dụng như chat xúc tác Pd(0), sinh ra liên kết phenylalanine alkynyl cho các ứng dụng phân tích sinh học.6 mol%), Et¿NH, rt(91% yield) Sơ đồ 1 Sự alkynyl hóa các dj vòng được thực hiện bởi phản ứng chuyên đôi kim loại xúc tác có kèm theo sự oxi hóa được chỉ phối bởi nguyên tử carbon giàu hay nghèo ái lực điện tử. Điều này có nghĩa là halogen trong hợp chất dị vòng giàu điện tử sẽ phản ứng tốt hơn là những halogen ít điện tử trong phản ứng ghép Sonogashira.Thêm điều kiện oxi hóa dé tạo điêu kiện thuận lợi kết hợp với palladium (0) đến các nguyên tử khác loại đề tạo phản ứng dé dang tại vị trí C2! Một ví dụ về việc áp dụng phương pháp Sonogashira dé alkynyl hóa một vòng pyrazole dẫn xuất iod là sự alkynyl hóa đôi 2,6-bis(pyrazol-I-yl)pyridine với TMSAP?, (Sơ đồ 2) [ol N P ý NNW f1 A ` ÑW—— N =" SiMe 3 aes — Pd(PPh;);C]; (10 mol} PPh, (20 mol), Cul (13 a, I I Et:N, dioxane, 80°C Me;Si SiMe, So đỗ 2 1.2 Sản phẩm tự nhiên Nhiều chất chuyển hóa được tìm thay trong tự nhiên chứa nữa alkyne hoặc enyne, và do đó, phản ứng Sonogashira đã thường xuyên tìm thấy được những tiện ích trong tông hợp chúng. Một số các ứng dụng gan đây và hứa hẹn nhất của phương pháp ghép này đối với sự tông hợp của sản phẩm tự nhiên là sử dụng điền hình phan ứng đồng xúc tác.

Có nhiều ví dụ khác gần đây của việc sử dung của iodides aryl cho việc chuẩn bị các trung gian theo điều kiện Sonogashira, trong đó, sau khi tạo vòng. mang lại sản phâm tự nhiên như benzylisoquinoline hoặc indole alkaloid. Một ví dụ là sự tổng hợp của benzylisoquinolinealkaloids (+) - (S) - laudanosine và (-) - (S)-xylopinine. Tổng hợp của các sản phâm tự nhiên liên quan đến việc sử dụng phản ứng Sonogashira để xây dựng mach carbon của mỗi phân tử.(Sơ đỗ 2) 2mofk PdiPh¿©h: qua_ lo 6 đà HCO Aepi 41m Cal” 4 mo me He, - ' XA.

anal, Gh - Agha “oc, Pritt, 25°C. 16n we ——=> CC We TMẠ-= ƒ. OCH T Ì Í bc, Or, b d `OcHg `Z`och OCH, OCH, (+) (8) Lausarogne £)-IS-Xyoorire Sơ đồ 3.Sản phẩm tự nhiên (+) - (S)-laudanosine và (-) - (S)-xylopinine tong hợp bằng cách sử dụng các phản ứng ghép cặp Sonogashira.3 Enynes và enediynes Phân nữa 1,3-enyne là một đơn vị cấu trúc quan trọng đối với các hợp chất hoạt tính sinh học và tự nhiên. Nó có nguôn goc từ các hệ thong vinylic va acetylene dau cuôi mạch bằng cách sử dụng một quy trình duy trì cấu hình lập thể phản ứng Sonogashira, được sử dụng thường xuyên nhất cho phan ứng ghép Sonogashira ở các điều kiện thường nhẹ hơn.

Một số ví dụ bao gồm: - Sự tổng hợp Alk-2-ynylbuta-1,3-dienes từ việc ghép nối chéo một diiodide và phenylacetylene, như sơ đò 4. Ph Ph Ph Ph \ 4 oe Pr 2 J Í Pd(PPhaì (10 mol %) > | ~._ Cul(20moi%), Et;NH, reflux | 3. Iam, (90%) NEA ZZ Pr Sơ đồ 4. Tổng hợp các Alk-2-ynylbuta-1,3,-dien thực hiện bằng cách Sonogashira khớp nối.

- Sự ghép của 2-iodo-prop-2-enol với TMSA tạo enynyl aleohol! ma có thé bị oxi hóa tạo thành các R-alkynylated acrolein tương ứng. ( Sơ đồ 5) Aon ZZ " 7m SiMe, Pd(PPha}, (1 mol%), Cul (3 mol), Et¿N, THE Me.4 Dược phẩm Sự linh hoạt các phản ứng Sonogashira là nguyên nhân giúp cho nó được sử dụng rộng rãi trong việc tông hợp của một loạt các hợp chất. Một trong số ứng dụng dược phẩm là tông hợp SIB-1508Y, thường được gọi là Altinicline. Altinicline là một acetylcholine thụ thể nicotinic có tác dụng trong việc điều trị bệnh Parkinson, bệnh Alzheimer, hội chứng Tourette của tâm than phân liệt.

Tính đến năm 2008, Altinicline đã trải qua giai đoạn II thử nghiệm lâm sàng. | | H ! ức, 1%, Cal 4 Me me; Ko, SIB-I50SY Sơ đồ 6. Sử dung phản ứng ghép Sonogashira tổng hợp SIB-1508Y.3 GIỚI THIEU VE TÁC CHAT,CHAT NEN 1.1 Giới thiệu về chất nền: 1-Iodo-4-methoxybenzene?°) Công thức cau tạo Công thức không gian Công thức phan tử C 7 H ; IO Trọng lượng phân tử: 234.0343 Tên IUPAC: 1-lodo-4-methoxybenzene Điểm nóng chảy: 50-53 ° C Chiết suất: 1,591 Điểm sôi: 239°C ở 760 mmHg Áp suất hơi: 0,0635 mmHg ở 25°C Sử dụng 1-iodo 4 methoxybenzene được sử dụng trong tông hợp hữu cơ.Nó được sử dung làm nguyên liệu cho tông hợp các monomer tinh thẻ lỏng. Sản xuất: 1-lodo 4 methoxybenzene có thê được sản xuất bởi phản ứng của anisole với iod chloride.2 Giới thiệu về tác chất ¢ Tac chất Ethylnyltrimethylsilane’” Công thức cau tạo: CH, HC=c—Si ICH, ` CH, Công thức phan tử: C2H;aSĩ Khối lượng phân tử: 98,22 g/mol Khối lượng riêng: 0.69 g/mL Nhiệt độ nóng chảy: 53°C Chat long không màu Tên gọi khác: trimethylsilylacetylene Ethynyltrimethylsilane là một acetylene được bao vệ bởi nhóm trimethylsilyl, thường được sử dụng trong phản ứng alkynyl hóa như phản ứng Sonogashira.Sau khi tách silyl thì nhóm ethynyl được tạo thành.Và nhóm silyl được ding dé ngăn các phản ứng ghép đôi khác không mong muốn trong quá trình thực hiện phản ứng.

Quy trình tổng hợp ethynyltrimethylsilane: sau khi tách proton của acetylene bằng phan ứng Grignard, cho phan ứng tiếp với trimethylsilyl chloride’. Me nBu-Cl ————> nBu-MgCI THE nBu-MgCl = HTT n—==—MẹCI ——_ Me,SiCl ; H———==—=—MgCl HH SiMe ¢ Tac chat 2,3-dichloride quinoxaline a , £ -Công thức cầu tạo pa n7 3 3-dichloraquinexaline -Khối lượng phân tử 199,04 g/mol -2,3-Dichloride quinoxaline là một dihalide của quinoxaline, chất này ở dạng bột mịn màu vàng nhạt, có nhiệt độ nóng chảy là 152°C (ghi trên nhãn lọ hóa chat).4 GIỚI THIỆU VE THIẾT BỊ SIEU ÂM?! 1.1 Định nghĩa Siêu âm là sóng âm thanh có tân số cao hơn ngưỡng nghe của con người (nghĩa là > 16 kHz). Giới hạn trên không xác định rõ ràng, thường được sử dụng là 5 MHz đỗi với chất khí và 500 MHz đối với chat lỏng và rắn. Sóng siêu âm ứng dụng trong lĩnh vực hóa học cũng như trong công nghệ tây rửa hóa chat,.

thường là vùng có tần số khoảng (20 KHz-100 KHz). Siêu âm cung cấp năng lượng thông qua hiện tượng tạo và vỡ bọt (là khoảng cách giữa các phân tử). Trong môi trường chất lỏng, bọt có thẻ hình thành trong nửa chu kỳ đầu và sẽ vỡ trong nửa chu kỳ sau, giải phóng một năng lượng rat lớn. Năng lượng này có thé sử dụng dé tây rửa các chất ban ngay trong những vị trí không thé tây rửa bằng phương pháp thông thường, hoạt hóa nhiều phan ứng hóa học hay làm các chất hòa tan lần vào nhau.