Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Dị vòng quinazoline (benzo-1,3-diazine) và các dẫn xuất của nó là những khung cấu trúc dị vòng thơm bicyclic đóng vai trò quan trọng trong hóa dược và tổng hợp hữu cơ. Các nghiên cứu trước đây chỉ ra rằng nhiều dẫn xuất chứa dị vòng quinazoline thể hiện hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn, kháng nấm, chống ung thư, ức chế enzyme tyrosine kinase (ở các dẫn xuất pyrazoloquinazoline) và ức chế dihydrofolate reductase - DHFR (ở các dẫn xuất pyrrolo[3,2-f]quinazoline). Trong khi đó, các hợp chất chứa dị vòng thiazolidine, đặc biệt là dẫn xuất 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one (còn gọi là rhodanine), cũng là tâm điểm nghiên cứu nhờ các hoạt tính kháng viêm, kháng vi khuẩn, hạ đường huyết (như Epalrestat, Ciglitazone trong điều trị đái tháo đường không phụ thuộc insulin) và ức chế sự phát triển của nhiều dòng tế bào ung thư.

Mặc dù cả hai hệ dị vòng quinazoline và thiazolidine đều được chứng minh có tiềm năng dược học lớn, các công trình kết hợp đồng thời cả hai dị vòng này vào trong cùng một cấu trúc phân tử còn tương đối hạn chế. Xuất phát từ bối cảnh thực tiễn đó, đề tài "Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng thiazoline từ hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one" được thực hiện nhằm xây dựng quy trình thực nghiệm tạo ra các phân tử lai cấu trúc mới, phục vụ cho việc nghiên cứu cấu trúc hóa học và định hướng sàng lọc hoạt tính sinh học.

Khóa luận xác định các mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể như sau:

  1. Tổng hợp hợp chất ban đầu 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (ký hiệu: Q) từ acid anthranilic và phenyl isothiocyanate.
  2. Chuyển hóa nhóm thiol (-SH) của hợp chất Q thông qua phản ứng $S_N2$ với ethyl chloroacetate để tạo ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (ký hiệu: QE).
  3. Hydrazin hóa ester QE bằng hydrazine hydrate nhằm tạo chất trung gian hydrazide 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide (ký hiệu: QH).
  4. Thực hiện phản ứng đóng vòng hydrazide QH với acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic để tổng hợp hợp chất dị vòng lai N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (ký hiệu: QT).
  5. Thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa nhóm methylen linh động của QT với các aldehyde thơm mang nhóm thế khác nhau (2-nitrobenzaldehyde, 4-bromobenzaldehyde, 4-methoxybenzaldehyde) để tạo chuỗi dẫn xuất arylidene mới (ký hiệu chung: QT-Ar, bao gồm QT-2N, QT-4Br, QT-4OMe).
  6. Xác định nhiệt độ nóng chảy và kiểm chứng cấu trúc của tất cả các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp phổ học hiện đại: Phổ hồng ngoại (FT-IR), Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$) và Phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS).

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Hợp chất nền 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one, các chất trung gian tổng hợp hữu cơ (QE, QH, QT) và dãy dẫn xuất arylidene mới (QT-2N, QT-4Br, QT-4OMe).
  • Phạm vi nghiên cứu: Thực nghiệm hóa tổng hợp hữu cơ tại phòng thí nghiệm Tổng hợp hữu cơ - Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh; đo đạc và phân tích dữ liệu phổ học tại các trung tâm phân tích của Trường Đại học Khoa học Tự nhiên (Đại học Quốc gia Hà Nội và Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh) trong mốc thời gian hoàn thành vào tháng 5 năm 2019.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng hóa học dị vòng, tập trung vào tính chất phản ứng của hệ quinazolinone và thiazolidinone:

  • Cấu tạo và sự hỗ biến: Hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one tồn tại ở hai dạng hỗ biến thione-thiol ($-\text{NH}-\text{C=S} \rightleftharpoons -\text{N=C}-\text{SH}$). Ở dạng thiol, nguyên tử lưu huỳnh đóng vai trò tác nhân nucleophile mạnh.
  • Phản ứng $S_N2$ tại nhóm thiol: Tấn công nucleophile của nhóm thiol vào dẫn xuất alkyl halide trong môi trường base ($K_2CO_3$ hoặc $NaOH$) tạo liên kết thioether $-S-\text{CH}_2-$.
  • Phản ứng tạo hydrazide: Phản ứng thế nucleophile của hydrazine hydrate ($NH_2NH_2 \cdot H_2O$) vào nhóm ester carboxylic carbonyl của dẫn xuất ester.
  • Phản ứng đóng vòng thiazolidinone: Phản ứng giữa hydrazide và acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic hình thành dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one mang nhóm methylen hoạt động tại vị trí C-5.
  • Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel: Nhóm methylen linh động của dị vòng thiazolidinone ngưng tụ với nhóm carbonyl của các aldehyde thơm dưới sự xúc tác của base yếu ($CH_3COONa$) trong dung môi acid acetic ($CH_3COOH$).

Phương pháp nghiên cứu thực tế:

  • Phương pháp tổng hợp hữu cơ thực nghiệm: Đun hồi lưu (reflux) ở các điều kiện nhiệt độ xác định, kết tinh lại để tinh chế sản phẩm rắn trong các dung môi và hệ dung môi thích hợp (DMF, EtOH, AcOH, DMF:AcOH).
  • Phương pháp xác định tính chất vật lý và phổ học cấu trúc:
    • Đo nhiệt độ nóng chảy trên thiết bị Gallenkamp tại Phòng Thí nghiệm Hóa Đại Cương, Trường ĐH Sư phạm TP.HCM.
    • Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR): Ghi trên máy FTIR-8400S SHIMADZU hoặc Shimadzu FTIR Affinity-1S (mẫu ép viên nén KBr) tại Khoa Hóa học, Trường ĐH Khoa học Tự nhiên - ĐHQG Hà Nội.
    • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$): Ghi trên máy Bruker Avance (500 MHz), dung môi DMSO-$d_6$ tại Phòng NMR, Trường ĐH Khoa học Tự nhiên - ĐHQG Hà Nội.
    • Phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS): Ghi trên thiết bị Bruker MICROTOT-Q 10187 tại Trường ĐH Khoa học Tự nhiên - ĐHQG TP.HCM.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1. Tổng quan

Chương này hệ thống hóa các tư liệu nghiên cứu liên quan đến hai khung dị vòng chính:

  • Dị vòng quinazoline: Trình bày cấu tạo phẳng, danh pháp, các đồng phân cấu tạo (cinnoline, phthalazine, quinoxaline) và hoạt tính sinh học của các dẫn xuất chứa quinazoline. Tổng hợp các con đường điều chế 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one từ acid anthranilic với alkyl/phenyl isothiocyanate (công trình của Abdel G. El-Helby, Mohammed G.A Al-Khuzaie) hoặc từ aniline, $CS_2$ và methyl anthranilate (công trình của V. Dhanabal). Tổng kết các phản ứng thế nucleophile của nhóm thiol (-SH) với dẫn xuất alkyl halide, phản ứng tạo hydrazide, phản ứng gắn nhóm thế đường, thế bởi hydroxylamine và thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn (trên E. coli, S. aureus, P. aeruginosa, B. subtilis của Souad J. Lfta), hoạt tính giảm đau - chống viêm (công trình của V. Alagarsamy với hiệu quả giảm đau 57%, chống viêm 45% của hợp chất 32b).
  • Dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one: Khái quát cấu tạo khung thiazolidine, cấu trúc rhodanine, các ứng dụng dược lý trong điều trị đái tháo đường (Epalrestat, Ciglitazone) và chống ung thư. Khảo cứu các phương pháp đóng vòng từ thiocarbonyl-bis-thioglycolic acid với dẫn xuất hydrazide (công trình của Olexandra Roman, Roman Lesyk), từ dithiocarbamate có hỗ trợ vi sóng (Mulay Abhibit), từ amine và $CS_2$ (Sundeep K. Manjal). Tổng quan phản ứng ngưng tụ nhóm methylen C-5 với các aldehyde thơm (Khaled Toubal, Ludmyla Mosula) và các phản ứng cộng đóng vòng Diels-Alder với maleic anhydride, dimethyl acetylenedicarboxylate (DMAD) của Vladimir N. Yarovenko.

Chương 2. Thực nghiệm

Chương thực nghiệm trình bày chi tiết quy trình tổng hợp từng chất, lượng hóa chất, thông số phản ứng và phương pháp phân tích:

  • Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q): Phản ứng giữa 5,48 g acid anthranilic (0,04 mol) và 5,4 g phenyl isothiocyanate (0,04 mol) với 3 ml triethylamine ($Et_3N$), đun hồi lưu ở 180 °C trong 6 giờ. Tinh chế bằng cách kết tinh lại trong DMF, thu được tinh thể màu trắng, điểm nóng chảy 299–300 °C.
  • Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE): Cho 5,08 g chất Q (0,02 mol), 3,68 g ethyl chloroacetate (0,02 mol) và 2,76 g $K_2CO_3$ (0,02 mol) vào 50 ml DMF. Đun hồi lưu 2 giờ, đổ vào nước đá để qua đêm, lọc và kết tinh lại trong ethanol thu được chất QE, nhiệt độ nóng chảy 136–138 °C.
  • Tổng hợp 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide (QH): Đun hồi lưu 6,8 g QE trong 50 ml ethanol với 1,5 g hydrazine hydrate ($N_2H_4 \cdot H_2O$, 0,03 mol) được chia làm 3 phần thêm dần cách nhau mỗi 1 giờ, tổng thời gian đun 8 giờ. Kết tinh lại bằng ethanol, thu được chất QH có điểm nóng chảy 228–229 °C.
  • Tổng hợp N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT): Phản ứng giữa 6,48 g QH và 4,52 g acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic (0,02 mol) trong 50 ml ethanol, đun hồi lưu 8 giờ. Lọc và kết tinh lại trong acid acetic, thu được bột màu vàng QT, nhiệt độ nóng chảy 237–238 °C.
  • Tổng hợp các dẫn xuất ngưng tụ arylidene (QT-Ar):
    • QT-2N: 2,21 g chất QT (0,005 mol) phản ứng với 2,775 g 2-nitrobenzaldehyde và 0,5125 g $CH_3COONa$ (0,00625 mol) trong 20 ml $CH_3COOH$, đun hồi lưu 5 giờ. Kết tinh lại trong DMF:AcOH (1:1), nhiệt độ nóng chảy 230–231 °C.
    • QT-4Br: 2,21 g chất QT phản ứng với 2,925 g 4-bromobenzaldehyde và 0,5125 g $CH_3COONa$ trong 20 ml $CH_3COOH$, đun hồi lưu 5 giờ. Kết tinh lại trong DMF:AcOH (2:1), nhiệt độ nóng chảy 224–225 °C.
    • QT-4OMe: 2,21 g chất QT phản ứng với 0,66 g 4-methoxybenzaldehyde và 0,5125 g $CH_3COONa$ trong 20 ml $CH_3COOH$, đun hồi lưu 5 giờ. Kết tinh lại trong DMF:AcOH (1:1), thu được bột mịn màu vàng có hiệu suất 34%, nhiệt độ nóng chảy 218–219 °C.

Chương 3. Kết quả và thảo luận

Chương này phân tích cơ chế tạo thành và chứng minh cấu trúc hóa học qua dữ liệu phổ:

  • Xác nhận cấu trúc chất Q: Phổ FT-IR xuất hiện vân hấp thụ đặc trưng của nhóm thiol ($\nu_{\text{S-H}}$) tại $3217\text{ cm}^{-1}$ và carbonyl ($\nu_{\text{C=O}}$) tại $1659\text{ cm}^{-1}$. Phổ $^1\text{H-NMR}$ ghi nhận tín hiệu proton nhóm thiol ở $13,05\text{ ppm}$ ($1\text{H, s, SH}$) cùng vùng cộng hưởng của 9 proton thơm ở $7,25\text{–}7,97\text{ ppm}$ ($9\text{H, m, Ar-H}$).
  • Xác nhận cấu trúc chất QE: Phổ FT-IR không còn peak $3217\text{ cm}^{-1}$ của nhóm -SH, xuất hiện dao động hóa trị $C_{sp3}\text{-H}$ tại $2986\text{ cm}^{-1}$ và $C=O$ ester tại $1736\text{ cm}^{-1}$. Phổ $^1\text{H-NMR}$ thể hiện rõ nhóm ethyl ester ở $1,23\text{ ppm}$ ($3\text{H, t, }-\text{CH}_3$) và $4,15\text{ ppm}$ ($2\text{H, q, }-\text{CH}_2\text{-}$), nhóm methylene thioether $-\text{S-CH}_2\text{-}$ ở $3,99\text{ ppm}$ ($2\text{H, s}$) và 9 proton thơm ở $4,78\text{–}8,10\text{ ppm}$.
  • Xác nhận cấu trúc chất QH: Phổ FT-IR xuất hiện dải hấp thụ của nhóm $-\text{NHNH}_2$ tại $3279\text{ cm}^{-1}$. Phổ $^1\text{H-NMR}$ mất hẳn tín hiệu của nhóm ethoxy ($-\text{C}_2\text{H}_5$), xuất hiện tín hiệu mới của nhóm hydrazide tại $4,28\text{ ppm}$ ($2\text{H, s, }-\text{NH}_2$) và $9,33\text{ ppm}$ ($1\text{H, s, }-\text{NH}\text{-}$), nhóm $-\text{S-CH}_2\text{-}$ dịch chuyển về $3,86\text{ ppm}$ ($2\text{H, s}$).
  • Xác nhận cấu trúc chất QT: Phổ FT-IR có peak nhóm $-\text{NH}\text{-}$ tại $3202\text{ cm}^{-1}$ và carbonyl của dị vòng thiazolidinone tại $1759\text{ cm}^{-1}$. Phổ $^1\text{H-NMR}$ mất peak $-\text{NH}_2$ ở $4,28\text{ ppm}$, xuất hiện peak methylene $-\text{CH}_2\text{-}$ của dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolin-4-one tại $4,41\text{ ppm}$. Tín hiệu các nhóm $-\text{CH}_2\text{-}$ tách phức tạp được giải thích bởi hiệu ứng tách không bậc một (Non-First Order Splitting).
  • Xác nhận cấu trúc các dẫn xuất QT-Ar:
    • QT-2N: FT-IR có peak $-\text{NH}\text{-}$ tại $3252\text{ cm}^{-1}$, hai nhóm $C=O$ tại $1686\text{ cm}^{-1}$ và $1740\text{ cm}^{-1}$, nhóm $-\text{NO}_2$ tại $1250\text{ cm}^{-1}$ và $1551\text{ cm}^{-1}$. $^1\text{H-NMR}$ có proton $-\text{CH}_2\text{-}$ ở $4,16\text{ ppm}$, proton liên kết đôi benzylidene ngoai vòng thơm $=CH-$ ở $8,17\text{ ppm}$ ($1\text{H, s}$), proton $-\text{NH}\text{-}$ ở $11,\text{xx ppm}$ và 14 proton thơm tại $7,48\text{–}8,68\text{ ppm}$. Phổ $^{13}\text{C-NMR}$ xuất hiện 23 tín hiệu trong vùng $34,5\text{–}190,7\text{ ppm}$, trong đó carbon $C=S$ ở $190,7\text{ ppm}$ và $-\text{S-CH}_2\text{-}$ ở $34,5\text{ ppm}$. Phổ HR-MS cho peak ion phân tử $[M+H]^+$ tại $m/z = 576,0427$ (khối lượng lý thuyết: $576,0470$).
    • QT-4Br: FT-IR ghi nhận peak $-\text{NH}\text{-}$ tại $3215\text{ cm}^{-1}$, hai nhóm $C=O$ tại $1736\text{ cm}^{-1}$ và $1689\text{ cm}^{-1}$, dao động liên kết $C\text{-Br}$ tại $770\text{ cm}^{-1}$.
    • QT-4OMe: Phổ FT-IR, $^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$ và HR-MS khẳng định sản phẩm có độ tinh khiết cao với điểm nóng chảy $218\text{–}219\text{ }^\circ\text{C}$ và khối lượng phân tử $M = 560,0647$.

Chương 4. Kết luận

Tổng kết toàn bộ chuỗi phản ứng gồm 5 giai đoạn, khẳng định đã tổng hợp thành công và đặc trưng đầy đủ cấu trúc hóa học của hợp chất trung gian QT cùng 3 dẫn xuất arylidene mới (QT-2N, QT-4Br, QT-4OMe).

Kết quả và đóng góp

Kết quả tổng hợp và đặc trưng vật lý

Nghiên cứu đã xây dựng thành công quy trình tổng hợp chuỗi 7 hợp chất hữu cơ, bao gồm 4 chất trung gian và 3 dẫn xuất dị vòng lai mới. Các tính chất vật lý và thông số phân tích được tổng hợp trong bảng sau:

Ký hiệu mẫu Tên hợp chất / Dẫn xuất Dạng tồn tại & Màu sắc Dung môi kết tinh Nhiệt độ nóng chảy (°C) Khối lượng phân tử (g/mol) Tín hiệu phân tích đặc trưng
Q 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one Tinh thể màu trắng DMF 299–300 254,31 IR: $3217\text{ cm}^{-1}$ ($\nu_{\text{SH}}$), $1659\text{ cm}^{-1}$ ($\nu_{\text{C=O}}$); $^1\text{H-NMR}$: $13,05\text{ ppm}$ (s, SH)
QE ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate Chất rắn kết tinh Ethanol 136–138 340,39 IR: $1736\text{ cm}^{-1}$ (C=O ester); $^1\text{H-NMR}$: $1,23\text{ ppm}$ (t, $\text{CH}_3$), $4,15\text{ ppm}$ (q, $\text{CH}_2$)
QH 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide Chất rắn kết tinh Ethanol 228–229 326,37 IR: $3279\text{ cm}^{-1}$ ($\text{NHNH}_2$); $^1\text{H-NMR}$: $4,28\text{ ppm}$ (s, $\text{NH}_2$), $9,33\text{ ppm}$ (s, NH)
QT N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide Dạng bột màu vàng Acid acetic (AcOH) 237–238 442,0228 IR: $1759\text{ cm}^{-1}$ (C=O thiazolidinone); $^1\text{H-NMR}$: $4,41\text{ ppm}$ ($\text{CH}_2$ dị vòng)
QT-2N N-(5-(2-nitrobenzylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide Dạng bột màu vàng DMF : AcOH (1:1) 230–231 575,0392 $^{13}\text{C-NMR}$: $190,7\text{ ppm}$ (C=S); HR-MS: $m/z = 576,0427$ ($[M+H]^+$)
QT-4Br N-(5-(4-bromobenzylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide Dạng bột DMF : AcOH (2:1) 224–225 621,48 IR: $770\text{ cm}^{-1}$ ($\nu_{\text{C-Br}}$), $1736\text{ cm}^{-1}$ & $1689\text{ cm}^{-1}$ (C=O)
QT-4OMe N-(5-(4-methoxybenzylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide Dạng bột mịn màu vàng DMF : AcOH (1:1) 218–219 560,0647 Hiệu suất: 34%; Đặc trưng đầy đủ FT-IR, $^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HR-MS

Đóng góp học thuật của đề tài

  1. Phát triển quy trình tổng hợp đa bước: Xây dựng hoàn chỉnh con đường tổng hợp 5 giai đoạn liên tiếp từ tiền chất ban đầu acid anthranilic đến hệ phân tử lai phức tạp chứa đồng thời hai khung dị vòng quinazolin-4-one và 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one liên kết qua cầu nối thioacetamide.
  2. Bổ sung dữ liệu cấu trúc cho các chất mới: Đã xác định toàn diện các thông số vật lý (điểm nóng chảy, độ tan, màu sắc, hệ dung môi kết tinh) và bộ dữ liệu phổ chi tiết (FT-IR, $^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HR-MS) cho dãy hợp chất mới (QT, QT-2N, QT-4Br, QT-4OMe), cung cấp bằng chứng thực nghiệm về hiện tượng tách phổ không bậc một (Non-First Order Splitting) của nhóm $-\text{CH}_2\text{-}$ trên vòng thiazolidinone.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế:
    • Khóa luận dừng lại ở phạm vi tổng hợp hữu cơ thực nghiệm và xác định cấu trúc hóa học, chưa tiến hành thử nghiệm sinh học (in vitro hoặc in vivo) để định lượng các hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm hoặc độc tính tế bào ung thư của các hợp chất QT-Ar vừa tạo thành.
    • Số lượng dẫn xuất arylidene được tổng hợp tại vị trí C-5 của dị vòng thiazolidinone mới chỉ dừng lại ở 3 aldehyde đại diện (2-nitro, 4-bromo, 4-methoxy), hiệu suất tổng hợp của chất QT-4OMe còn ở mức trung bình (34%).
  • Hướng nghiên cứu tiếp:
    • Mở rộng dãy dẫn xuất QT-Ar với nhiều aldehyde thơm và dị vòng khác nhau nhằm đa dạng hóa cấu trúc.
    • Tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học của các hợp chất QT, QT-2N, QT-4Br, QT-4OMe trên các chủng vi khuẩn kiểm định (E. coli, S. aureus, P. aeruginosa, B. subtilis) và các dòng tế bào ung thư theo định hướng của các tài liệu tổng quan đã khảo sát.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu chuyên khảo hữu ích cho sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu viên thuộc chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa Dược và Công nghệ Hóa học:

  • Quy trình thực nghiệm: Cung cấp chi tiết điều kiện phản ứng (tỷ lệ mol, nhiệt độ, thời gian phản ứng đun hồi lưu, quy trình tách pha và hệ dung môi kết tinh lại) cho các phản ứng alkyl hóa nhóm thiol, phản ứng hydrazin hóa ester và phản ứng đóng vòng tạo dẫn xuất rhodanine.
  • Phân tích phổ cấu trúc: Cung cấp phương pháp luận mẫu mực trong việc biện giải phổ FT-IR, $^1\text{H-NMR}$ (giải thích hiện tượng ghép tín hiệu phức tạp), $^{13}\text{C-NMR}$ và HR-MS để chứng minh cấu trúc phân tử lai dị vòng.

Câu hỏi thường gặp

1. Chất ban đầu 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) được tổng hợp từ những hóa chất nào và điều kiện phản ứng ra sao?
Chất Q được tổng hợp từ 5,48 g acid anthranilic (0,04 mol) và 5,4 g phenyl isothiocyanate (0,04 mol) với 3 ml triethylamine ($Et_3N$) làm xúc tác. Phản ứng được thực hiện trong bình cầu 100 ml có lắp ống sinh hàn và đun hồi lưu ở nhiệt độ 180 °C trong 6 giờ. Tinh chế bằng cách kết tinh lại trong dung môi DMF thu được tinh thể màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 299–300 °C.

2. Làm thế nào để nhận biết phản ứng hydrazin hóa ester QE thành hydrazide QH đã diễn ra hoàn toàn qua dữ liệu phổ?
Trên phổ FT-IR của QH, xuất hiện dải hấp thụ đặc trưng của nhóm $-\text{NHNH}_2$ tại $3279\text{ cm}^{-1}$ và có sự dịch chuyển băng hấp thụ của nhóm carbonyl amide so với carbonyl ester. Trên phổ $^1\text{H-NMR}$, các tín hiệu của nhóm ethyl ester ($-\text{C}_2\text{H}_5$) tại $1,23\text{ ppm}$ (triplet) và $4,15\text{ ppm}$ (quartet) hoàn toàn biến mất; thay vào đó là các tín hiệu singlet của nhóm hydrazide tại $4,28\text{ ppm}$ ($2\text{H, s, }-\text{NH}_2$) và $9,33\text{ ppm}$ ($1\text{H, s, }-\text{NH}\text{-}$).

3. Tác nhân nào được sử dụng để đóng vòng tạo dẫn xuất rhodanine QT và hiện tượng phổ đặc trưng của nhóm $-\text{CH}_2\text{-}$ trên vòng này là gì?
Tác nhân đóng vòng là acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic (phản ứng với QH trong ethanol, đun hồi lưu 8 giờ). Trên phổ $^1\text{H-NMR}$ của chất QT, tín hiệu nhóm $-\text{NH}_2$ ở $4,28\text{ ppm}$ biến mất và xuất hiện tín hiệu mới đặc trưng cho nhóm $-\text{CH}_2\text{-}$ của dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolin-4-one tại $4,41\text{ ppm}$. Tín hiệu các nhóm $-\text{CH}_2\text{-}$ không phải là dạng singlet đơn thuần mà bị tách phức tạp do hiệu ứng tách không bậc một (Non-First Order Splitting).

4. Dẫn xuất QT-2N được xác định công thức và khối lượng phân tử như thế nào qua phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS)?
Hợp chất QT-2N có công thức phân tử $C_{26}H_{17}N_5O_5S_3$ với khối lượng phân tử lý thuyết $M = 575,0392\text{ g/mol}$. Trên phổ HR-MS (ghi trên máy Bruker MICROTOT-Q), xuất hiện peak ion phân tử $[QT\text{-}2N + H]^+$ tại giá trị $m/z = 576,0427$, hoàn toàn phù hợp với khối lượng ion tính toán lý thuyết là $576,0470$.

5. Hiệu suất và tính chất vật lý của dẫn xuất ngưng tụ QT-4OMe được ghi nhận trong văn bản là bao nhiêu?
Dẫn xuất QT-4OMe ($C_{27}H_{20}N_4O_3S_3$, phân tử lượng 560,0647 g/mol) thu được ở dạng bột mịn màu vàng sau khi kết tinh lại trong hệ hỗn hợp dung môi DMF:AcOH (tỷ lệ thể tích 1:1), đạt hiệu suất tổng hợp 34% và có nhiệt độ nóng chảy xác định từ 218–219 °C.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của sinh viên Nguyễn Lê Thuận đã xây dựng thành công quy trình thực nghiệm 5 bước điều chế hệ phân tử lai mới kết hợp khung dị vòng quinazolin-4-one và 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one từ tiền chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one. Cấu trúc hóa học của các chất trung gian (QE, QH, QT) cùng 3 dẫn xuất arylidene mới (QT-2N, QT-4Br, QT-4OMe) đã được xác minh bằng hệ thống phổ FT-IR, $^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$ và HR-MS. Toàn bộ dữ liệu thực nghiệm và thông số phổ học thu được là cơ sở tài liệu phục vụ cho các nghiên cứu chuyên sâu tiếp theo về tổng hợp hóa dược và thử nghiệm hoạt tính sinh học.