Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về vitamin D 1. Bản chất hóa học và chuyển hóa của vitamin D [20],[21],[22] 1. Bản chất hóa học và nguồn cung cấp vitamin D Vitamin D gồm 2 loại là Cholecalciferol (Vitamin D3) - dẫn suất 27 nguyên tử carbon của cholesterol và Ergocalciferol (Vitamin D2) - dẫn suất 28 nguyên tử carbon của sterol ergosterol thực vật.
Nguồn cung cấp vitamin D chủ yếu cho cơ thể là tổng hợp vitamin D3 ở da, chiếm 90 – 95% tổng thu nhập vitamin D của cơ thể. Quá trình tổng hợp vitamin D3 xảy ra dưới tác động của tia cực tím trong ánh nắng mặt trời với bước sóng 290 – 315 nm. Nguồn cung cấp thứ yếu vitamin D là từ thức ăn, chiếm 5 – 10% tổng thu nhập vitamin D của cơ thể, phần lớn là vitamin D2. Chuyển hóa vitamin D Khi đi vào trong máu vitamin D được hydroxyl hóa bởi 25-hydroxylase ở gan để chuyển thành 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D), sau đó 25(OH)D được hydroxyl hóa bởi 1-hydroxylase ở thận để chuyển thành 1,25- dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D).
1,25(OH)2D được bài tiết từ thận vào máu đến các cơ quan trong cơ thể để tạo ra hiệu ứng sinh học, do đó nó được coi là một hormon. Bên cạnh đó, nhiều tế bào khác trong cơ thể như neuron thần kinh, tế bào bạch cầu, các tế bào ở tuyến vú, tiền liệt tuyến, đại tràng … cũng có 1-hydroxylase để chuyển 25(OH)D thành 1,25(OH)2D cho sử dụng tại chỗ. Đây là hiện tượng tự nội tiết (autocrine). Cơ chế hoạt động và vai trò sinh lý của vitamin D 1.
Cơ chế hoạt động của vitamin D Dạng hoạt động của vitamin D – 1,25(OH)2D – là hormon tác động LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 5 thông qua gắn lên hoạt hóa thụ thể vitamin D (vitamin D receptor - VDR) ở nhân tế bào. Khi được hoạt hóa, VDR gắn với một thụ thể có cấu trúc tương tự là thụ thể retinoid-X (retinoid-X-receptor- RXR), tạo thành phức hợp 2 chuỗi không đồng nhất (heterodimer) và thu nạp thêm các yếu tố đồng hoạt hóa khác. Các chất đồng hoạt hóa liên kết phức hợp thụ thể này với bộ máy sao mã và như thế điều hòa quá trình sao chép các gen đích, dẫn đến các hiệu ứng sinh học của vitamin D. Vitamin D còn có cơ chế tác động không thông qua bộ gen, mà thông qua thụ thể trên màng tế bào của 1,25(OH)2D, bao gồm: mở kênh calci hoặc chlorid, hoạt hóa các con đường tín hiệu thứ cấp như quay vòng phosphoinositide, hoạt hóa protein kinase C, kinase được điều hòa bởi tín hiệu ngoại bào, protein kinase được hoạt hóa bởi yếu tố kích thích phân bào (MAPK), kháng lại con đường tín hiệu JNK.
Vai trò sinh lý của vitamin D * Vai trò của vitamin D trong chuyển hóa calci, phốt-pho và xương Vitamin D tham gia duy trì ổn định nồng độ ion calci (Ca 2+) và phosphat (PO43-) trong máu. Khi nồng độ Ca2+, PO43- trong máu giảm, sản xuất 1,25(OH)2D ở thận tăng lên thông qua các cơ chế khác nhau. Giảm nồng độ PO43- trong máu hoạt hóa 1α-hydroxylase ở thận và giảm nồng độ Ca2+ máu kích thích bài tiết hormon cận giáp trạng (PTH) - hormon gây hoạt hóa 1α-hydroxylase ở thận. Hoạt hóa 1α-hydroxylase dẫn đến tăng sản xuất 1,25(OH)2D, hormon này làm tăng hấp thụ Ca2+ và PO43- từ ruột vào máu, tăng tái hấp thụ Ca2+ ở thận.
Dưới tác động của PTH và 1,25(OH)2D tế bào tạo xương (osteoblast) được hoạt hóa và gây chuyển tế bào tiền hủy xương (preosteoclast) thành tế bào hủy xương trưởng thành (osteoclast). Tế bào hủy xương trưởng thành gây tiêu xương và giải phóng Ca 2+ và PO43- vào máu. Kết quả của các quá trình trên dẫn đến tăng nồng độ hai ion này trong máu. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 6 Ngược lại, khi nồng độ hai ion này trong máu tăng, sản xuất 1,25(OH) 2D ở thận giảm và các quá trình làm tăng 2 ion này trong máu ở trên giảm đi.
* Các vai trò khác của vitamin D Vitamin D tham gia vào sự điều hòa các quá trình tăng trưởng, tăng sinh và biệt hóa tế bào, đặc biệt là ở tuyến vú, tiền liệt tuyến và đại tràng, do vậy vitamin D có vai trò ngăn ngừa bệnh ung thư ở các cơ quan này. Vitamin D cũng tham gia vào sự điều biến miễn dịch thông qua tác động lên bạch cầu đơn nhân và đại thực bào, nhờ đó nó có tác dụng ngăn chặn bệnh tự miễn và giúp kiểm soát vi khuẩn. Vitamin D còn đóng vai trò trong sự phát triển hệ thần kinh, điều hòa huyết áp, bảo vệ hệ tim mạch, đảm bảo chức năng bình thường của cơ, tăng nhạy cảm insulin hay giảm kháng insulin. Đánh giá tình trạng vitamin D Thời gian bán hủy của 25(OH)D là 2 – 3 tuần, dài hơn rất nhiều so với vitamin D với thời gian bán hủy là 1 – 2 ngày và 1,25(OH)2D với thời gian bán hủy khoảng 4 giờ.
Mặt khác, nồng độ 25(OH)D trong máu liên quan trực tiếp với thu nhập vitamin D được tạo thành ở da dưới sự xúc của da của tia cực tím và hấp thụ từ thức ăn, trong khi nồng độ 1,25(OH)2D được kiểm soát chủ yếu bởi nồng độ calci, phosphat và PTH máu, và không liên quan trực tiếp với thu nhập, dự trữ vitamin D. Vitamin D và các chất chuyển hóa của nó được dự chữ chủ yếu ở mô mỡ. Ngoài ra, do thời gian bán hủy trong máu kéo dài đến 2 – 3 tuần, lượng 25(OH)D trong máu cũng là một dạng dự trữ đáng kể của vitamn D. Cho đến nay chưa có sự đồng thuận về ngưỡng 25(OH)D huyết tương trong đánh giá tình trạng thiếu vitamin D.
Các tác giả, các tổ chức y tế khác nhau đã đưa ra các tiêu chuẩn đánh giá trình trạng vitamin D khác nhau: LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.Các tiêu chuẩn phân loại tình trạng vitamin D Tình trạng vitamin D theo nồng độ 25(OH)D huyết tương (nmol/L) Tác giả Thiếu nặng Thiếu nhẹ Đủ Ngộ độc (Deficiency) (Insufficiency) (Sufficiency) (Intoxication) Hollis 2005 [25] < 80 80 - 225 > 225 Holick 2007 [21] <50 50 - <75 75 – 225 > 225 Viện Y học Mỹ < 30 30 - <50 ≥ 50 2010 [23] Hội Nội tiết Mỹ < 50 50 - <75 75 – 250 > 250 2011 [24] Ngưỡng thiếu vitamin D khi nồng độ 25(OH)D huyết tương dưới 75 nmol/L theo quan điểm của Hội Nội tiết Mỹ năm 2011 [24] được đa số các tác giả trên thế giới ủng hộ do dựa trên các bằng chứng từ các nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với tình trạng PTH huyết tương, hấp thụ calci ở ruột và các hậu quả của thiếu vitamin D như tổn thương xương vi thể, còi xương, nhuyễn xương, loãng xương và nguy cơ gẫy xương: Nồng độ PTH huyết tương có tương quan nghịch với nồng độ 25(OH)D huyết tương cho đến khi nồng độ 25(OH)D đạt 75 – 100 nmol/L, từ mức này của 25(OH)D, nồng độ PTH huyết tương có dạng bình nguyên. Vận chuyển calci từ ruột vào máu tăng 45 – 65% ở phụ nữ khi nồng độ 25(OH)D tăng từ 50 lên 80 nmol/L. Nghiên cứu của Priemel và CS về mối liên quan giữa các thông số cấu trúc xương trên sinh thiết xương chậu ở 675 người cho thấy không có sự tích lũy khuôn xương bất thường - chưa hóa vôi (osteoid) ở xương khi nồng độ 25(OH)D huyết tương trên 75 nmol/L. Trong Điều tra sức khỏe và dinh dưỡng toàn quốc ở Mỹ lần thứ 3 trên hơn 13 nghìn người mật độ xương ở cổ xương đùi có tương quan thuận với nồng độ 25(OH)D huyết tương trong suốt giải nồng độ từ 22,5 – 92,5 nmol/L [26], có nghĩa là nồng độ 25(OH)D huyết tương trên 75 nmol/L vẫn có lợi đối với mật độ xương.
Một LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 8 phân tích gộp công bố vào năm 2005 cho thấy hiệu quả chống gẫy xương xuất hiện khi nồng độ 25(OH)D huyết tương đạt được tối thiểu là 75 nmol/L [24]. Nguyên nhân của thiếu vitamin D Các nguyên nhân của thiếu vitamin D được chia thành 4 nhóm chính: giảm tổng hợp vitamin D ở da, giảm hấp thụ vitamin D ở ruột, rối loạn chuyển hóa vitamin D và rối loạn đáp ứng với vitamin D. Liên quan của thiếu vitamin D với các bệnh lý Thiếu vitamin D có liên quan đến nhiều bệnh lý khác nhau ngoài các rối loạn về chuyển hóa calci và các bệnh lý ở xương. Sau đây là các bệnh lý có liên quan hoặc là hậu quả của thiếu vitamin D: - Còi xương ở trẻ em; loãng xương, nhuyễn xương, tăng nguy cơ gẫy xương ở người lớn, đặc biệt là ở phụ nữ mãn kinh, người cao tuổi.
- Suy giảm cơ lực, tăng nguy cơ ngã ở người cao tuổi - Tăng kháng insulin dẫn đến tăng nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ 2 và hội chứng chuyển hóa - Tăng huyết áp và các protein phản ứng viêm dẫn đến tăng nguy cơ bệnh tim mạch - Tăng nguy cơ mắc các bệnh ung thư, đặc biệt là ung thư vú, đại tràng và tiền liệt tuyến - Tăng nguy cơ mắc các bệnh tự miễn như ĐTĐ týp 1, lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp, xơ cứng rải rác, bệnh Crohn…. - Giảm khả năng miễn dịch chống vi khuẩn như trực khuẩn lao - Tăng nguy cơ mắc bệnh tâm thần phân liệt, trầm cảm * Thiếu vitamin D trong thời kỳ mang thai còn gây thêm một số hậu quả sau: - Đối với mẹ: tăng nguy cơ mắc ĐTĐTK, tăng nguy cơ tiền sản giật LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 9 - Đối với thai nhi và trẻ em: chậm tăng trưởng thai nhi, cân nặng sơ sinh thấp, hạ calci máu, còi xương ở trẻ sơ sinh, tăng nguy cơ hen phế quản ở trẻ em. Tình hình thiếu vitamin D trên thế giới và Việt Nam Thiếu vitamin D là tình trạng rất phổ biến ở dân số chung cũng như ở phụ nữ và phụ nữ mang là nhóm có nguy cơ cao bị thiếu vitamin D. Tỷ lệ thiếu vitamin D rất nặng với nồng độ 25(OH)D huyết tương <25 nmol/L ở phụ nữ dao động từ 26 – 84% ở các nước khác nhau [1].
Thậm chí ở cả vùng nhiệt đới tỷ lệ thiếu vitamin D cũng rất cao ở phụ nữ: ở một vùng thuộc Nam Ấn Độ tỷ lệ thiếu vitamin D nặng là 92%, ở phụ nữ Hong Kong tỷ lệ thiếu vitamin D là trên 90% và tỷ lệ thiếu vitamin D nặng là 40% [27], ở phụ nữ Thái Lan tỷ lệ thiếu vitamin D là 57% [28], ở phụ nữ Malaysia tỷ lệ thiếu vitamin D là 49% [29].