CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. VIÊM GAN MẠN TÍNH 1. Định nghĩa Viêm gan mạn tính (Chronic Hepatitis) là tình trạng tổn thương của gan ở các mức độ, do nhiều nguyên nhân khác nhau, trong đó tình trạng viêm và hoại tử kéo dài liên tục ít nhất trong 6 tháng [5]. Nguyên nhân Các nguyên nhân gây viêm gan mạn tính có thể được phân loại như sau [5]: - Do vi-rút: vi-rút viêm gan B, C, D, Cytomegalo vi-rút, Epstein Barr vi-rút.
- Do thuốc và độc tố: rượu, thuốc như Nitrofurantoin, Amiodarone, Methotrexate, Isoniazid, Methyldopa, Phenytoin… - Bệnh chuyển hóa: bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: NAFLD), bệnh ứ sắt di truyền (Hemochromatosis) và ứ đồng di truyền (bệnh Wilson) - Tự miễn: viêm gan tự miễn, viêm đường mật xơ hóa nguyên phát, xơ gan ứ mật nguyên phát - Nguyên nhân khác: do ký sinh trùng, thiếu Alpha 1 antitrypsin. Tại Châu Âu, theo Hiệp hội Nghiên cứu Gan mật Châu Âu năm 2013, những nguyên nhân chính gây viêm gan mạn tính (bao gồm cả xơ gan và ung thư gan) là vi-rút viêm gan B, C, rượu [6]. Một nghiên cứu ở Hàn Quốc (2012) khảo sát từ năm 2005 đến 2010 trên 6.307 bệnh nhân có bệnh gan cho thấy viêm gan mạn tính chiếm tỷ lệ cao nhất là 62,7%. Trong đó, viêm gan mạn tính do HBV, HCV chiếm tỷ lệ 51,2%; NAFLD chiếm 33,3% và rượu là 13% [7].
4 Nguyên nhân chính gây viêm gan mạn tính ở nước ta hiện nay cũng theo khuynh hướng chung của thế giới. Việt Nam là nước thuộc khu vực Đông Nam Á được xếp vào vùng dịch tễ lưu hành cao của HBV và HCV. Có tới 8,4 triệu người (10,7%) nhiễm HBV mạn tính ở nước ta, tần suất này thay đổi tùy theo yếu tố nguy cơ kèm theo, khá cao ở người tiêm chích ma túy và người nhiễm HIV, nhóm dùng ma túy tiêm chích cao hơn (17,4%), nhóm chạy thận nhân tạo là 14,3%, nhóm nguy cơ thấp là 9,4% [8]. Tỷ lệ nhiễm HCV có thể lên đến 6,1% liên quan đến tiêm chích ma túy, quan hệ tình dục và truyền máu…[9].
Chất độc da cam/dioxin không thuộc nhóm nguyên nhân phổ biến gây viêm gan mạn tính, tuy nhiên rất nhiều công trình đã chứng minh dioxin gây tổn thương gan trên cả động vật thực nghiệm và trên người phơi nhiễm [10], [11], [12], [13]. Chẩn đoán Về chẩn đoán viêm gan mạn tính chúng ta cần xác định có viêm gan mạn tính, nguyên nhân gây viêm gan mạn tính và mức độ tổn thương gan - Chẩn đoán viêm gan mạn tính dựa vào lâm sàng và cận lâm sàng. Để đánh giá đối với bệnh nhân viêm gan mạn cần thăm khám hỏi bệnh kỹ tiền sử và khám lâm sàng cẩn thận. Chẩn đoán có thể khó khăn vì khởi phát thường âm ỉ và nhiều bệnh nhân không có triệu chứng.
Các dấu hiệu và triệu chứng có thể bắt gặp bao gồm mệt mỏi, đau bụng, chán ăn, sụt cân, nước tiểu sẫm màu và sốt… Một số bệnh nhân có thể nhận được chẩn đoán sau nhiều lần thăm khám với các triệu chứng chưa tìm rõ nguyên nhân như vàng da tái phát. Tiền sử tiếp xúc với máu, sử dụng thuốc tiêm tĩnh mạch và nhiễm trùng từ mẹ là những manh mối quan trọng đối với nguyên nhân do các vi-rút viêm gan. Biểu hiện bệnh của viêm tuyến giáp, hội chứng Sjogren hoặc viêm đại tràng vô căn, đặc biệt ở bệnh nhân nữ, làm tăng khả năng chẩn đoán nghĩ tới do căn 5 nguyên bệnh viêm gan tự miễn. Bên cạnh đó phải tìm tiền sử tiếp xúc với thuốc và các độc chất [5].
Các bất thường sinh hóa thường không được chẩn đoán cho một nguyên nhân cụ thể. Nồng độ aminotransferase huyết thanh thường tăng cao nhưng có thể bình thường hoặc tăng thành từng đợt như trong trường hợp nhiễm HCV. Mức độ của các Enzym aminotransferase huyết thanh thường không phản ánh mức độ nghiêm trọng của bệnh, và bệnh nhân có thể tiến triển thành xơ gan với mức aminotransferase bình thường. Mức độ tổn thương gan được xác định qua mô bệnh học từ sinh thiết gan.
Có thể tăng Bilirubin của các enzym huyết thanh khác, chẳng hạn như phosphatase kiềm và γ glutamyltranspeptidase [14]. Trái ngược với viêm gan cấp tính, sinh thiết gan làm mô bệnh học là một công cụ cần thiết trong chẩn đoán và quản lý bệnh nhân viêm gan mạn tính. Sinh thiết gan cũng được sử dụng để đánh giá tiên lượng bằng cách phân loại mức độ nghiêm trọng của bệnh và sự tiến triển của nó. Các thuật ngữ viêm gan hoạt động mãn tính, viêm gan dai dẳng mạn tính và viêm gan tiểu thùy mạn tính đã được thay thế bằng thuật ngữ mới hơn để phân loại mức độ nghiêm trọng của tình trạng viêm và xơ gan từ tối thiểu đến nghiêm trọng [5], [14].
Những kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh siêu âm, chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography: CT) hay chụp cộng hưởng từ (Magnetic resonance imaging: MRI) gợi ý tình trạng viêm gan mạn tính bằng các dấu hiệu thay đổi cấu trúc của gan. Biểu hiện mô học của viêm gan mạn tính là sự thâm nhiễm tế bào viêm đơn nhân mà chủ yếu là tế bào lympho ở khoảng cửa [5], [15]. - Xác định nguyên nhân để điều trị đặc hiệu như điều trị kháng vi-rút đối với HBV và HCV; bỏ rượu với bệnh gan do rượu…nhằm điều trị lành bệnh hay ngăn chặn tiến triển bệnh. 6 - Xác định mức độ tổn thương gan bao gồm độ hoạt động viêm và đặc biệt là giai đoạn xơ hóa gan để chỉ định điều trị, theo dõi điều trị và tiên lượng bệnh.
Xơ hóa gan Viêm gan mạn tính là một tình trạng bệnh liên quan đến quá trình phá hủy và thoái hóa không ngừng nhu mô gan dẫn đến xơ hóa gan và cuối cùng là xơ gan thực sự. Ở gan bình thường, sự tạo sợi (fibrogenesis) và phân hủy sợi (fibrolysis) nhu mô gan ở trạng thái cân bằng, xơ hóa chỉ xảy ra khi mô sẹo tích tụ quá mức và nhanh hơn quá trình bị phân hủy. Sự tạo thành mô sẹo là đáp ứng bình thường của cơ thể đối với tổn thương, nhưng trong xơ hóa gan, quá trình làm lành mô sẹo bị thất bại. Xơ hóa gan là tình trạng tích tụ chất nền ngoại bào trong gan, là hậu quả của đáp ứng làm lành tổn thương gan trước những tổn thương lặp đi lặp lại liên tục khác nhau như: viêm gan vi-rút, rượu, thuốc, tự miễn, bệnh về đường mật, chuyển hóa và miễn dịch [16].
Hầu hết viêm gan mạn tính đều dẫn đến xơ hóa gan và tiến triển đến xơ gan. Xơ hóa là hậu quả của tổn thương mạn tính ở gan, biểu hiện bởi sự tích tụ cơ chất gian bào, trong khi đó những tổn thương gan cấp tính tự giới hạn không gây xơ hóa, trừ khi tổn thương diễn tiến thành mạn tính. * Cơ chế bệnh sinh + Cấu trúc gan bình thường Bình thường, các tế bào gan được bao phủ bởi lớp nội mô có các khe. Tế bào Kupffer (còn gọi là đại thực bào) nằm trong lòng xoang, sát thành lớp nội mô.
Hoạt hóa tế bào sao có thể làm tích tụ chất nền ngoại bào. Gan bình thường gồm [17]: Tế bào gan (thành phần biểu mô), lớp nội mô, tế bào Kupffer. 7 Tế bào sao: nằmtrong khoảng Disse. Tế bào này trước đây còn gọi là tế bào Ito, tế bào mỡ, tế bào quanh xoang hay tế bào chứa mỡ.
Loại tế bào này quan trọng trong việc hình thành xơ hóa gan. Khoảng Disse: nằm trong xoang gan, giữa lớp nội mô và lớp tế bào gan và có chứa ít chất nền tỉ trọng thấp, còn gọi “chất nền giống màng đáy” * Thay đổi cấu trúc gan khi bị tổn thương Khi gan bị tổn thương liên tục, chất nền tỉ trọng thấp trở thành mô “giống sẹo” và chức năng tế bào gan suy giảm. Cấu trúc xoang gan bình thường với tế bào sao và hệ thống chân phức tạp bao quanh xoang, rất ít chất nền trong giai đoạn này. Những thay đổi khi tế bào gan bị tổn thương mạn tính: + Thâm nhiễm tế bào lympho viêm vào nhu mô gan.
Một số tế bào gan chết theo chương trình. Tế bào Kupffer được hoạt hóa. Phóng thích hóa chất trung gian tạo sợi. + Tăng sinh tế bào sao lên nhiều lần và được bao quanh một lượng lớn chất nền protein ngoại bào.
Quá trình này làm mất vi nhung mao tế bào gan và biến mất các khe giữa các tế bào nội mạc xoang, trương lực co thắt các tế bào sao gây tăng đề kháng với dòng máu trong xoang gan [18]. Khởi phát xơ hóa gan thường không có triệu chứng và diễn tiến từ từ thành xơ gan nếu không điều trị. Xơ hóa gan xảy ra do sự mất cân bằng giữa quá trình sản xuất và thoái hóa cơ chất gian bào. Cơ chất gian bào được sản xuất chủ yếu bởi tế bào sao của gan.
Tế bào sao nằm trong khoảng Disse, giữa tế bào gan và tế bào nội mạc xoang gan. Bình thường, tế bào sao ở trạng thái nghỉ ngơi và là nơi dự trữ chính vitamin A. Khi gan bị tổn thương mạn tính, tế bào sao được hoạt hóa để tăng sản xuất và giảm thoái hóa cơ chất gian bào. Quá trình hoạt hóa tế bào sao gồm 2 giai đoạn [19]: - Giai đoạn khởi đầu: liên quan đến những thay đổi sớm trong biểu hiện gen và kiểu hình giúp tế bào phản ứng với các cytokine và những kích thích 8 khác.
Khởi đầu chủ yếu từ sự kích thích của paracrine, là những chất được tiết ra từ các tế bào kế cận như tế bào nội mạc xoang gan, Kupffer, tế bào gan và tiểu cầu. - Giai đoạn duy trì: ảnh hưởng của những kích thích kéo dài nhằm duy trì kiểu hình đã hoạt hóa. Hậu quả lâu dài này liên quan đến autocrine (chất được tiết ra từ tế bào và tác động lên chính thụ thể của tế bào đó) cũng như paracrine. Hoạt hóa tế bào sao kéo dài làm thay đổi các đặc tính riêng biệt của nó như tăng sinh, hóa ứng động, tạo xơ, co thắt, giảm thoái hóa cơ chất… Hậu quả của những thay đổi này là nhằm tăng tích tụ cơ chất gian bào.
Tổn thương mô bệnh học viêm gan mạn tính 1. Sinh thiết gan chuẩn bị mẫu bệnh phẩm Hiện nay, mô bệnh học gan vẫn đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán nguyên nhân, là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán và đánh giá mức độ tổn thương gan. Hơn nữa, sinh thiết gan làm mô bệnh học cũng cho phép đánh giá đáp ứng điều trị và diễn tiến của bệnh gan, đây chính là yếu tố quan trọng cho quyết định điều trị.