CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. KHÁI QUÁT CHUNG VỀ BỆNH LXMKDH LXMKDH (Chronic Myeloid Leukemia - CML) là bệnh ác tính hệ tạo máu, đặc trưng bởi sự tăng sinh quá mức dòng bạch cầu hạt đã biệt hoá, hậu quả là số lượng bạch cầu hạt tăng cao ở máu ngoại vi với đủ các lứa tuổi dòng bạch cầu hạt. Đây là một trong bốn bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy, bao gồm: (1) LXMKDH; (2) Đa hồng cầu tiên phát (Bệnh Vaquez); (3) Lách to sinh tuỷ (Xơ tuỷ vô căn); (4) Tăng tiểu cầu tiên phát. Các bệnh tăng sinh tuỷ mạn có biểu hiện bệnh lý khác nhau nhưng chúng đều do tổn thương tế bào gốc.
Trong quá trình bệnh lý, các bệnh trong hội chứng tăng sinh tuỷ có mối liên quan rất chặt chẽ với nhau, có sự chuyển đổi qua lại và đều có thể kết thúc bằng một LXM cấp [1]. LXMKDH được mô tả lần đầu tiên năm 1845 bởi Bennett và Virchow dựa trên những bệnh nhân lách to, thiếu máu và tăng cao bạch cầu trong máu. Năm 1960 ghi nhận một sự kiện rất quan trọng là Nowel và Hunggerfort phát hiện ra sự bất thường của nhiễm sắc thể nhóm G trên các bệnh nhân LXMKDH, đặt tên là NST Philadelphia (tên thành phố nơi hai ông tìm ra), viết tắt là NST Ph1. Năm 1973, bằng kỹ thuật nhuộm băng NST dùng Quinacrine và Giemsa, Rowley khám phá ra NST Ph1 là kết quả của chuyển đoạn nhánh dài giữa NST số 9 và NST số 22.
Năm 1985 người ta đã chứng minh được kết quả của sự chuyển đoạn tạo nên NST Ph1 làm hình thành gen hỗn hợp bcr-abl và sản phẩm mã hoá của gen này là protein P210 bcr-abl có hoạt tính tyrosine kinase cao. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 4 LXMKDH là một bệnh lý nhiều giai đoạn, thường diễn biến qua ba giai đoạn [2], [3], [4]. Giai đoạn mạn tính Giai đoạn tăng tốc Giai đoạn LXM cấp (1) (2) (3) LXM kinh điển hình Những cơn blast LXM cấp thực sự Sơ đồ 1. Các giai đoạn LXMKDH (1) giai đoạn mạn tính (chronic phase): Đặc trưng của giai đoạn này là có các triệu chứng của một LXM kinh điển hình (2) giai đoạn tăng tốc (accelerated phase): Đặc trưng là trên nền của LXM kinh xuất hiện những cơn blast (blastic crisis) (3) giai đoạn LXM cấp thực sự (overt acute leukemia): Đặc trưng là thể hiện thành một LXM cấp.
CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA BỆNH MÁU ÁC TÍNH 1. Sinh tế bào máu bình thường và bệnh máu ác tính Các tế bào máu gồm hồng cầu, các loại bạch cầu và tiểu cầu được cơ quan tạo máu sinh ra hàng ngày để thực hiện chức năng nuôi dưỡng, bảo vệ cơ thể. Cơ quan tạo máu ở người trưởng thành chủ yếu là tủy xương; ngoài ra hệ thống hạch bạch huyết, tuyến ức cùng tham gia vào quá trình tạo máu. Cấu tạo của cơ quan tạo máu là tổ chức tạo máu còn gọi là vi môi trường sinh máu và tế bào gốc tạo máu.
Quá trình sinh tế bào máu là quá trình tăng sinh tức là nhân lên của tế bào gốc kèm theo hiện tượng biệt hóa và trưởng thành để hình thành nên các LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 5 tế bào chức năng. Các tế bào máu thực hiện chức năng là những tế bào đã biệt hóa và trưởng thành thông qua nhiều gian đoạn. Mỗi gian đoạn trong quá trình sinh tế bào máu có những sự trưởng thành nhất định, thể hiện bằng các protein đặc trưng. Quá trình sinh tế bào máu được kiểm soát chặt chẽ, thông qua cơ chế điều hòa sinh máu.
Cơ chế điều hòa sinh máu hết sức phức tạp nhằm đảm bảo sinh vừa đủ số lượng tế bào theo yêu cầu của cơ thể. Một sự bất thường trong tạo máu do các nguồn gốc khác nhau làm cho tế bào nhân lên quá mức mất sự kiểm soát bình thường của cơ thể hay nhân lên mà không biệt hóa, trưởng thành được đó là hiện tượng ác tính và hậu quả là bệnh máu ác tính. Sự tăng sinh mất kiểm soát kèm theo có hay không ức chế biệt hóa, trưởng thành có thể xảy ra ở các tế bào dòng tủy hay dòng lympho - vì vậy người ta chia bệnh máu ác tính thành các bệnh ác tính tủy sinh máu và bệnh ác tính lympho. Bệnh máu ác tính là do tăng sinh các tế bào máu không kiểm soát được có thể kèm theo ức chế biệt hóa, trưởng thành.
Những tế bào này ở trong tủy, máu hay tổ chức lympho. Như vậy, ở đây có hiện tượng mất kiểm soát sự nhân lên của tế bào và có thể kèm theo rối loạn biệt hóa của quá trình sinh máu. Khi phân tích vật chất di truyền (ADN và nhiễm sắc thể) các tế bào sinh máu ở những bệnh nhân này người ta phát hiện các bất thường và những bất thường đó có liên quan tới bệnh và thể bệnh. Thực chất quá trình nhân lên, biệt hóa và trưởng thành của tế bào được thể hiện bởi sự nhân lên của AND, sự tổng hợp các protein đặc trưng.
Tất cả các hiện tượng này là do hoạt động của gen chi phối. Nghiên cứu các gen và sự hoạt động của gen chi phối phân chia và trưởng thành tế bào này cho thấy cơ chế phát sinh bệnh [5]. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Sự liên quan giữa ung thư với hệ thống gen trong tế bào Boveri cho rằng trong tế bào có 2 hệ thống gen hoạt động bình thường: - Hệ thống gen kích thích tế bào phân chia.
- Hệ thống gen ức chế sự phân chia của tế bào. Ung thư có thể xảy ra khi mất cân bằng giữa hai hệ thống này (hoạt hóa quá mức gen kích thích phân bào hoặc mất chức năng gen ức chế phân bào). Hiện nay, gen kích thích phân bào có thể gây ung thư được gọi là gen ung thư (oncogen) và ức chế phân bào được gọi là gen ức chế u (tumor suppressor gene ). Ngoài ra, cơ thể còn có hệ thống các gen sửa chữa AND xảy ra khi tế bào phân chia.
Nếu hoạt động này giảm hoặc mất do di truyền hay do đột biến mắc phải sẽ làm cho các sai sót không được sửa chữa, khi các sai sót làm cho gen ung thư bị hoạt hóa hay gen ức chế u bị bất hoạt sẽ phát sinh ung thư [5]. Gen ung thư: (oncogen) Lichman, Hoffbrand cho rằng các oncogen bình thường mã hóa các protein tham gia biệt hóa, điều hòa tăng sinh. Khi những gen này đột biến, tạo ra các protein có hoạt tính mạnh hơn, hoặc thể hiện ở những giai đoạn không thích hợp cho sự phát triển tế bào sẽ gây bệnh ác tính [6], [7]. Các oncogen chia thành 4 nhóm: - Oncogen mã hóa protein là yếu tố kích thich tăng sinh.
- Oncogen mã hóa protein là vị trí tiếp nhận trên bề mặt tế bào - Oncogen mã hóa protein là các chất truyền tin từ màng qua bào tương vào nhân tế bào. - Oncogen nhân: là các gen mã hóa protein nằm ở trong nhân tế bào, các protein này tác động lên các gen chi phối sự phân chia tế bào. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 7 Ngoài ra, theo Hoffbrand một số gen gây ung thư là do bình thường tham gia vào chưng trình chết của tế bào, khi bị rối loạn, tế bào sẽ tồn tại lâu, tích tự dẫn đến ung thư [7]. Gen ức chế u Ngoài vai trò của bốn nhóm oncogen trên, người ta cũng chứng minh rằng trong tế bào bình thường có những gen kiểm soát hiện tượng tăng sinh, đó là gen ức chế u.
Khi những gen này mất hay bất hoạt, dẫn tới không kiểm soát, không kìm chế được sự phân chia, sẽ gây ra u. Theo Naeim, gen ức chế u hoạt đọng theo cơ chế điều khiển ngược. Các gen muốn hoạt động thì phải có yếu tố phiên mã. Khi tế bào phân chia mạnh do có nhiều yếu tố phiên mã, thì yếu tố phiên mã náy sẽ kích thích gen ức chế u tạo ra một yếu tố để ức chế yếu tố phiên mã.
Trong trường hợp gen ức chế u bị mất vai trò, yếu tố phiên mã sẽ tự tác động làm tế bào phân chia quá mức gây bệnh. Gen ức chế u p53 trên NST 17 được nghiên cứu nhiều. Có khoảng 230 đột biến gây bất thường gen p53 và đó là nguyên nhân của nhiều bệnh ác tính khác nhau (lơ xê mi cấp dòng tủy và dòng lympho, lơ xê mi kinh dòng lympho, LXMKDBCH…) [8], [9]. Hoạt hóa oncogen ở bệnh máu ác tính.
* Chuyển đoạn và cấu trúc lại NST: Chuyển một đoạn của NST này tới NST khác tạo nên sự sắp xếp mới, chuyển phần khởi động của gen này nối với phần gen khác làm gen mới này được phiên mã, hay chuyển phần cấu trúc gen này đến với phần cấu trúc của gen khác tạo ra gen lai mới, mã hóa một protein mới có hoạt tính tăng sinh tế bào. Bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu do cơ chế này mà gây ra. * Đột biến điểm: Khi có sự thay đổi thành phần hoặc số lượng các nucleotid trên AND sẽ gây nên đột biến điểm. Đó là các dạng thêm bớt, thay thế hay đảo vị trí của LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 8 một vài cặp nucleotid trên gen.
Ví dụ: protein sản phẩm của gen RAS có chức năng truyền tin trong tế bào bằng cách phân giải GTP thành GDP. Theo Hoffbrand thì oncogen RAS khi bị đột biến ở các bộ ba mã hóa 12, 13 hoặc 61 sẽ tạo ra protein mới. Protein này có khả năng phân giải cao làm tế bào phản ứng quá mạnh với chất kích thích và là nguyên nhân của nhiều bệnh ác tính [9], [10]. * Nhân gen: Có nhiều nghiên cứu cho thấy thừa NST 8 sẽ thừa gen MYC và gây lơ xê mi [11] 1.
Bất hoạt gen ức chế u Khác với cơ chế sinh bệnh do hoạt hóa oncogen đa số do gen trội quy định, ung thư do gen ức chế u đa số do gen lặn quy định nên chỉ xảy ra ung thư khi cả 2 alen đều bị bất hoạt. Những trường hợp dị hợp tử bất hoạt gen ức chế u dễ bị mắc bệnh là do alen lành còn lại bị mất hoặc bị đột biến. Mất gen có thể do mất đoạn NST. Nhiều nhà nghiên cứu thấy rằng đây cũng là nguyên nhân gây ra bệnh lơ xê mi [12].
CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA LƠ XÊ MI KINH DÒNG HẠT 1. Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph1) NST Philadelphia là một NST đột biến gặp ở trên 90% bệnh nhân LXMKDH. Đây là một NST thuộc nhóm G được tạo ra do sự chuyển đoạn giữa nhánh dài của NST số 9 và NST số 22.