Chương 1 TỔNG QUAN 1. Cấu trúc của tiểu cầu Tiểu cầu có đường kính 3-4 µm, hình đĩa, không nhân, số lượng khoảng từ 150.000/l (150-400G/l) trong máu ngoại vi. Cũng như các tế bào khác, tiểu cầu gồm có: màng tiểu cầu, hệ thống các hạt đặc hiệu, hệ thống vi ống và vi sợi, hệ thống các kênh mở. Màng tiểu cầu: gồm hai lớp lipid (lớp lipid kép).
Trong đó có thành phần quan trọng là glycoprotein (GP) - kháng nguyên tiểu cầu (HPA), chúng có trọng lượng phân tử khoảng 140kD, bao gồm: + GPIb: là protein xuyên màng có nhiệm vụ liên kết với yếu tố VonWillebrand (vWF). Đây là bước đầu tiên trong hoạt động đông cầm máu của tiểu cầu. + GP IIb/IIIa: là protein màng, hoạt động phụ thuộc vào Ca⁺⁺, có nhiệm vụ liên kết với fibrinogen, giúp tiểu cầu ngưng tập thành “đinh cầm máu”.Cấu trúc tiểu cầu [1]. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 4 Các glycoprotein quan trọng: Bảng 1.
Các glycoprotein quan trọng. Tên gọi Đối tượng hoạt động Chức năng GP Ia/IIa Collagen Dính tiểu cầu vào collagen GP Ib/IX vWF Gắn tiểu cầu vào lớp nội mạc GP Ic/IIa Fibronectin Gắn tiểu cầu vào vách thành GP IIb/IIIa Fibrinogen mạch GP IV Thrombospondin Ngưng tập tiểu cầu, gắn collagen GP V Thrombin Ngưng tập tiểu cầu, gắn collagen 7-GPs Thrombin, adrenalin, Chưa rõ chức năng ADP Ngưng tập tiểu cầu và chế tiết 1. Chức năng của tiểu cầu Bao gồm ba chức năng: Chức năng dính bám Bình thường tiểu cầu không dính vào thành mạch (có lẽ do prostaglandin gây ức chế dính tiểu cầu). Khi thành mạch bị tổn thương lập tức tiểu cầu được hoạt hoá và dính vào nơi tổn thương.
Với sự tham gia của các thành phần: Collagen: (ở vùng gian bào mạch máu), GPIb, vWF, và các yếu tố khác (fibronectin, thrombospondin, Ca⁺⁺). Chức năng ngưng tập tiểu cầu Có bản chất là tiểu cầu tập trung thành “nút” nhờ sự kết dính (aggregation). Chức năng chế tiết của tiểu cầu Với sự có mặt của collagen hoặc thrombin hoạt hóa sẽ dẫn đến tăng chế tiết của các hạt tiểu cầu (ADP, serotonin, fibrinogen, men lysosome, β-thromboglobulin, heparin, collagen và thrombin) → hoạt hóa quá trình tổng hợp prostaglandin tiểu cầu → làm tăng hoạt hóa tiểu cầu tăng tính LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 5 thấm thành mạch, hoạt hóa protein C, tạo thromboxan A2 và prostacyclin giảm Ca⁺⁺, ức chế ngưng tập tiểu cầu [1], [13]. Giai đoạn cầm máu ban đầu và vai trò của tiểu cầu Hình 1.
Vai trò của tiểu cầu trong quá trình đông máu [1] Khi thành mạch bị tổn thương, lớp dưới nội mạc bị bộc lộ. Tiểu cầu dính vào lớp dưới nội mạc với sự có mặt của yếu tố Von Willebrand và yếu tố tiểu cầu GPIb. Tiểu cầu dính vào tổ chức dưới nội mạc, chúng giải phóng ra các sản phẩm ADP, serotonin, epinephrin và các dẫn suất của prostaglandin, đặc biệt là thromboxan A2. Một số sản phẩm này thúc đẩy quá trình ngưng tập tiểu cầu.
Các tiểu cầu dính vào nhau hình thành nút tiểu cầu, bắt đầu từ sự kết dính tiểu cầu vào lớp dưới nội mạc. Nút tiểu cầu nhanh chóng lớn lên về mặt thể tích và sau một vài phút hoàn thành nút chỗ mạch máu bị tổn thương. Đây là quá trình phức tạp với phản ứng co mạch, kết dính tiểu cầu, phản ứng giải phóng, ngưng tập tiểu cầu và làm hoạt hóa quá trình đông máu [1],[13]. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.
Sự hình thành và phá hủy tiểu cầu ở người trưởng thành Tại tủy xương, tế bào gốc vạn năng sinh ra tế bào đa năng dòng tủy. Từ tế bào gốc đa năng dòng tủy (CFU-GEMM) sinh ra tế bào mẹ dòng mẫu tiểu cầu (CFU-Meg). Từ đó tạo ra tế bào đầu dòng mẫu tiểu cầu là nguyên mẫu tiểu cầu (megakaryoblast). Tiếp theo là mẫu tiểu cầu ưa base rồi đến mẫu tiểu cầu có hạt chưa sinh tiểu cầu và cuối cùng là mẫu tiểu cầu có hạt đang sinh tiểu cầu.
Trung bình một mẫu tiểu cầu sẽ phóng thích khoảng 3000-4000 tiểu cầu. Toàn bộ quá trình này ở người bình thường diễn ra trong tủy xương. Sơ đồ phát triển và trưởng thành tiểu cầu [1] Thời gian xuất hiện một nguyên mẫu tiểu cầu đến khi phóng thích ra tiểu cầu trung bình khoảng mười ngày. Bình thường 1/3 còn lại tích tụ ở lách, chỉ có khoảng 2/3 số lượng tiểu cầu lưu hành ở máu ngoại vi tương đương 150-400G/l.
LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 7 Bằng phương pháp đồng vị phóng xạ thấy rằng tiểu cầu vào máu ngoại vi sẽ tồn tại 8-14 ngày. Sau đó thường bị phá hủy ở lách, gan và có thể cả phổi. Số lượng tiểu cầu ở người bình thường khá hằng định. Việc điều hòa sinh tiểu cầu được cơ thể thực hiện chính xác qua vai trò của các chất điều hòa: Chất kích thích, gồm các Cytokin như: SCF, IL-1, IL-3, IL-6, GM-CSF.
Chất ức chế IL-4, yếu tố tăng chuyển dạng β1, β2, β3 [1],[13]. Giảm tiểu cầu và các nguyên nhân giảm tiểu cầu Giảm tiểu cầu: là số lượng tiểu cầu dưới 150G/l [11]. Phân độ giảm số lượng tiểu cầu: Nhẹ: 100-150G/l Trung bình: 50- <100G/l Nặng: <50G/l (<20G/l: rất nặng). Nguyên nhân gây giảm số lượng tiểu cầu Nguyên nhân giảm số lượng tiểu cầu chia làm 3 nhóm: + Giảm sản xuất tiểu cầu + Tăng tiêu hao và phá hủy tiểu cầu + Tăng bắt giữ (sequestration) tiểu cầu tại lách.
Giảm sản xuất tiểu cầu: thường liên quan đến những vấn đề ở tủy xương (như trong bệnh giảm bạch cầu hạt: agranulocytosis). Trong hầu hết các trường hợp này, giảm hồng cầu và bạch cầu cũng thường xảy ra. Bao gồm các nguyên nhân: nhiễm vi rút (parvovirus, Rubella, quai bị, sốt Dengue, thủy đậu, viêm gan B, C, nhiễm virus Epstein-Barr, nhiễm HIV); thiếu máu bất sản tủy; thuốc hóa trị ung thư; thuốc lợi tiểu thiazide; ức chế tủy do ung thư (tại chỗ hoặc di căn); độc tủy (uống rượu kéo dài). Tăng tiêu hao và phá hủy tiểu cầu Xét theo tình trạng miễn dịch có thể chia thành hai nhóm: liên quan và không liên quan đến tình trạng miễn dịch.
LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 8 Các nguyên nhân miễn dịch bao gồm: thuốc có thể gây ra giảm số lượng tiểu cầu bằng cách tạo các phản ứng miễn dịch chống lại tiểu cầu (các sulfonamide, Heparin và các thuốc kháng đông tương tự.); ban xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn (idiopathic thrombocytopenic purpura: ITP); một số bệnh lý về khớp (lupus ban đỏ hệ thống–Systemic lupus erythematosus: SLE.) hoặc các bệnh tự miễn khác; truyền máu và ghép tạng. Không liên quan đến miễn dịch: Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (Thrombotic thrombocytopenic purpura-TTP) và hội chứng tăng ure máu tán huyết (hemolytic uremic syndrome-HUS); đông máu nội mạch lan tỏa (Disseminated intravascular coagulopathy–DIC); tổn thương hoặc viêm mạch máu (vasculitis) và các van tim nhân tạo; nhiễm trùng nặng (nhiễm trùng huyết) hoặc chấn thương đôi khi có thể gây ra giảm số lượng tiểu cầu do tăng tiêu hao (không kết hợp với DIC). Các nguyên nhân liên quan đến thai nghén: hội chứng HELLP; giảm tiểu cầu sinh lý thai kỳ. Tăng bắt giữ tiểu cầu ở lách + Tăng thu gom bắt giữ của phì đại lách do nhiều lý do khác nhau (bệnh gan tiến triển (xơ gan, viêm gan B hoặc C mạn và ung thư máu).
+ Giảm tiểu cầu sẵn có sau khi sinh hay còn gọi là giảm tiểu cầu sơ sinh (di truyền hiếm gặp). Giảm tiểu cầu trong thai kỳ 1. Các nguyên nhân giảm tiểu cầu xảy ra trong thai kỳ Giảm tiểu cầu trên thai phụ bao gồm hai nguyên nhân: Giảm tiểu cầu xảy ra do có bệnh lý nội khoa và giảm tiểu cầu do bệnh lý của thai kỳ. Trong đó giảm tiểu cầu gây ra bởi bệnh lý của thai kỳ bao gồm hai nhóm: Giảm tiểu cầu thứ phát sau các bệnh lý trong thai kỳ.
Các rối loạn như tiền sản giật, hội chứng HELLP, gan nhiễm mỡ cấp tính, đông máu nội mạch lan toả, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối và hội chứng urê huyết tán có LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 9 thể được chẩn đoán dựa trên những phát hiện bất thường về lâm sàng và xét nghiệm. Hơn nữa, giảm tiểu cầu cũng có thể là biểu hiện chính của nhiễm vi- rút hoặc phản ứng có hại của nhiều loại thuốc và chất bổ sung, cần được phân biệt cẩn thận bằng cách hỏi tiền sử và kiểm tra kết quả xét nghiệm [14]. Giảm tiểu cầu đơn độc, bao gồm :giảm tiểu cầu thai nghén (GT) và giảm tiểu cầu miễn dịch trong thai kỳ (ITP) [5, 15].Đối với ITP lần đầu xuất hiện trong thai kỳ và GT thường vô tình bị nhầm lẫn trong thực hành lâm sàng [16]. Trong trường hợp giảm tiểu cầu không có triệu chứng lần đầu tiên xuất hiện trong thời kỳ mang thai, việc chọc hút tủy xương không được thực hiện thường quy.
Bác sĩ huyết học và bác sĩ sản khoa phân biệt ITP và GT chủ yếu dựa vào thời gian khởi phát và số lượng tiểu cầu [16]. Giảm tiểu cầu thai nghén (GT) Trong thai kỳ, cơ thể người mẹ có sự thay đổi đáng kể về mặt giải phẫu cũng và sinh lý để có thể thích nghi với quá trình mang thai cũng như nuôi dưỡng thai nhi phát triển. Trong đó có huyết học: tăng thể tích huyết tương và sự thay đổi các yếu tố đông cầm máu. Những thay đổi về mặt sinh lý của các yếu tố đông cầm máu trong thai kỳ bao gồm sự giảm nhẹ số lượng tiểu cầu; tăng các yếu tố chống đông và giảm tiêu sợi huyết → Giảm tiểu cầu thai nghén [17], [18].
Thể tích huyết tương Dưới tác dụng nội tiết của buồng trứng, rau thai, nồng độ của Renin- Angiotensin tăng lên → tăng thể tích huyết tương [19], [20]. Thể tích huyết tương bắt đầu tăng từ tuần đầu tiên, tốc độ tăng cao nhất ở nửa đầu của ba tháng giữa và đạt đỉnh vào ba tháng cuối của thai kỳ [20], [21]. Tổng lượng huyết tương tăng lên trong toàn bộ thai kỳ vào khoảng 1100-1600ml và kết quả là thể tích huyết ở thai phụ vào giai đoạn cuối là 4700-5200ml; cao hơn so với phụ nữ bình thường 30-50%. Thể tích huyết tương giảm ngay sau sinh và trở về bình thường trong vòng sáu tuần [21], [22],[23].
LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Tiểu cầu Số lượng tiểu cầu thay đổi không đáng kể trong thai kỳ, số thai phụ có số lượng tiểu cầu giảm chỉ chiếm khoảng 6-10% tổng số thai phụ [24]. Cơ chế bệnh sinh của giảm tiểu cầu thai nghén là chưa rõ ràng, có thể do tăng thể tích huyết tương trong thai kỳ [4] → pha loãng.