Tổng quan luận án

Tình trạng đồng mắc giữa tăng huyết áp nguyên phát và các rối loạn chuyển hóa glucose đang gia tăng nhanh chóng trên phạm vi toàn cầu cũng như tại Việt Nam. Rối loạn glucose máu lúc đói (RLGLĐ) là một thể lâm sàng của giai đoạn "tiền đái tháo đường", đặc trưng bởi tình trạng tăng glucose huyết tương chưa đạt ngưỡng chẩn đoán đái tháo đường nhưng đã tiềm ẩn nhiều nguy cơ tổn thương mạch máu và thúc đẩy tiến triển thành đái tháo đường type 2. Báo cáo của Liên đoàn Đái tháo đường Thế giới (IDF) năm 2017 ghi nhận khoảng 352,1 triệu người trong độ tuổi 20–79 mắc tiền đái tháo đường (chiếm 7,3% người trưởng thành). Ở bệnh nhân tăng huyết áp, nghiên cứu của Yu S. chỉ ra tỷ lệ mắc RLGLĐ đã tăng từ 9,7% (giai đoạn 2003–2005) lên 13,6% (giai đoạn 2011–2013, $p < 0,001$). Tại Việt Nam, các nghiên cứu dịch tễ học của Tạ Văn Bình (2002) và Phạm Thị Hồng Hoa (2007) lần lượt ghi nhận tỷ lệ RLGLĐ trong cộng đồng là 2,2% và trên đối tượng nguy cơ cao là 4,5%. Trên nhóm bệnh nhân tăng huyết áp, các nghiên cứu của Cao Mỹ Phượng hay Phạm Thị Ngọc Anh ghi nhận tỷ lệ tiền đái tháo đường dao động từ 8,39% đến 24,27%.

Khoảng trống nghiên cứu được tác giả luận án chỉ ra là trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam, công tác dự phòng và phát hiện sớm các rối loạn chuyển hóa ở bệnh nhân tăng huyết áp chưa được chú trọng đúng mức; nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống (NPDNG) chưa được thực hiện thường quy cho các trường hợp RLGLĐ dẫn tới bỏ sót nhiều ca bệnh đái tháo đường thực sự. Đồng thời, việc tầm soát sớm các tổn thương cơ quan đích ở nhóm đối tượng có yếu tố nguy cơ tim mạch cao kết hợp tình trạng kháng insulin vẫn còn nhiều hạn chế, phần lớn các can thiệp y khoa chỉ được thực hiện khi biến chứng lâm sàng đã xuất hiện.

Luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, một số tổn thương cơ quan đích, kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose và tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân tăng huyết áp mới phát hiện có rối loạn glucose máu lúc đói.
  2. Đánh giá mối liên quan giữa kháng insulin và một số tổn thương cơ quan đích ở bệnh nhân tăng huyết áp mới phát hiện có rối loạn glucose máu lúc đói.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Gồm 472 người trưởng thành đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, được phân thành 3 nhóm: nhóm bệnh (218 bệnh nhân tăng huyết áp mới phát hiện có RLGLĐ), nhóm chứng bệnh (199 bệnh nhân tăng huyết áp mới phát hiện có glucose máu lúc đói bình thường) và nhóm chứng thường (55 người khỏe mạnh kiểm tra sức khỏe định kỳ).
  • Địa điểm nghiên cứu: Khoa Khám bệnh, Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội.
  • Thời gian hoàn thành và nghiệm thu luận án: Năm 2019.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án tổng thuật hệ thống cơ sở lý luận về hormon insulin, cơ chế sinh học phân tử của hiện tượng kháng insulin, các rối loạn bệnh lý chuyển hóa liên quan và cơ chế gây tổn thương cơ quan đích ở bệnh nhân tăng huyết áp kết hợp rối loạn glucose máu lúc đói.

Insulin do tế bào $\beta$ đảo tụy tiết ra, giữ vai trò chủ đạo trong việc điều hòa chuyển hóa glucid, lipid, protein và tăng trưởng tế bào. Hiện tượng kháng insulin biểu hiện qua sự suy giảm đáp ứng sinh học của các tế bào đích (đặc biệt là mô cơ xương, mô mỡ và gan) đối với tác dụng của insulin, dẫn đến tăng insulin máu bù trừ. Các nguyên nhân gây kháng insulin bao gồm: bất thường cấu trúc phân tử insulin/proinsulin do đột biến gen, kháng thể kháng insulin hoặc kháng thể kháng thụ thể insulin, rối loạn dẫn truyền tín hiệu nội bào qua thụ thể (giảm hoạt tính kinase, rối loạn phosphoryl hóa phân tử IRS-1, giảm hoạt tính PI3K) và suy giảm trình diện hoặc vận chuyển chất vận chuyển glucose GLUT4 ra màng tế bào.

Nhóm bệnh lý / Rối loạn Cơ chế bệnh sinh liên quan đến kháng insulin
Đái tháo đường type 2 Giảm ức chế sản xuất glucose tại gan (tăng phân hủy glycogen, tăng tân tạo đường), giảm thu nạp và sử dụng glucose tại mô cơ vân qua trung gian insulin, suy giảm chức năng pha sớm tiết insulin của tế bào $\beta$.
Tăng huyết áp Tăng tái hấp thu natri ở ống thận, cường hoạt tính thần kinh giao cảm, tăng trương lực co mạch, tích tụ $Ca^{2+}$ tự do nội bào và phì đại thành mạch.
Béo phì Tích lũy mỡ nội tạng làm gia tăng giải phóng acid béo tự do (FFA) vào hệ tuần hoàn, gây ức chế thu nạp glucose ở cơ và tăng tổng hợp triglycerid tại gan.
Rối loạn lipid máu Giảm hoạt tính enzym lipoprotein lipase ngoại vi, tăng ly giải lipid tại mô mỡ làm tăng vận chuyển FFA về gan, kích thích tổng hợp và bài tiết VLDL-cholesterol, dẫn đến tăng triglycerid máu và giảm HDL-cholesterol.
Rối loạn đông máu Tăng nồng độ chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1 (PAI-1), tăng hoạt hóa tiểu cầu, làm suy giảm quá trình tiêu sợi huyết nội sinh và thúc đẩy huyết khối.

Tác giả đã điểm lại các công trình nghiên cứu trên thế giới và trong nước liên quan đến đề tài:

  • Các nghiên cứu quốc tế: Nghiên cứu Paris Prospective Study của Charles và cộng sự đã chứng minh nhóm có glucose lúc đói 6,1–7,8 mmol/l có nguy cơ tiến triển thành đái tháo đường tương đương nhóm rối loạn dung nạp glucose. Phân tích gộp của Sarwar trên 102 nghiên cứu tiền cứu ghi nhận nồng độ glucose máu lúc đói là yếu tố nguy cơ độc lập làm tăng nguy cơ bệnh mạch vành (HRs tăng dần từ 1,11 ở mức 5,60–6,09 mmol/l lên 1,17 ở mức 6,10–6,99 mmol/l). Nghiên cứu của Garcia P. trên bệnh nhân tăng huyết áp ghi nhận tỷ lệ rối loạn chuyển hóa glucose bất thường là 68,5%, kháng insulin theo HOMA-IR $\ge 3,8$ chiếm 9,3% và dày thất trái chiếm 44,2%. Nghiên cứu của Chi Pang Wen khẳng định RLGLĐ là yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập làm gia tăng tỷ lệ tử vong.
  • Các nghiên cứu tại Việt Nam: Các tác giả như Huỳnh Văn Minh, Thái Hồng Quang, Nguyễn Đức Ngọ, Trần Thừa Nguyên, Nguyễn Cửu Lợi, Nguyễn Văn Sơn đã khảo sát tình trạng kháng insulin trong bối cảnh tăng huyết áp và hội chứng chuyển hóa. Trần Thừa Nguyên ghi nhận tỷ lệ kháng insulin ở người cao tuổi béo phì độ I lên đến 67,24%. Nguyễn Đức Hoan khảo sát tổn thương cơ quan đích và kháng insulin theo tiêu chuẩn cũ của ADA 1997. Lê Thanh Hải nghiên cứu kháng insulin ở bệnh nhân tai biến mạch máu não.

Khoảng trống mà luận án giải quyết: Phần lớn các nghiên cứu trước đây tại Việt Nam sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán RLGLĐ cũ của ADA 1997 (ngưỡng 6,1–6,9 mmol/l). Luận án của nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Hồng Vân là công trình áp dụng tiêu chí phân loại cập nhật của ADA 2003 (hạ ngưỡng chẩn đoán RLGLĐ xuống 5,6–6,9 mmol/l) trên đối tượng bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát mới phát hiện, kết hợp thực hiện nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống và đánh giá đồng bộ tổn thương ở ba cơ quan đích chính (tim, thận, mắt) gắn với các chỉ số kháng insulin.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và các tiêu chuẩn đánh giá

  1. Phương pháp và chỉ số xác định kháng insulin:
  • Phương pháp trực tiếp ngoại sinh: Kỹ thuật kẹp glucose đẳng đường - tăng insulin máu (The glucose clamp technique) được xem là tiêu chuẩn vàng đối chiếu.
  • Phương pháp tính toán nội sinh qua mô hình toán học:
    • Chỉ số HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment - Insulin Resistance) do Matthews D. đề xuất: $$\text{HOMA-IR} = \frac{\text{Glucose lúc đói (mmol/l)} \times \text{Insulin lúc đói } (\mu\text{U/ml})}{22,5}$$
    • Chỉ số QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index): $$\text{QUICKI} = \frac{1}{\log(\text{Insulin lúc đói}) + \log(\text{Glucose lúc đói})}$$
    • Chỉ số đánh giá chức năng bài tiết của tế bào $\beta$ (HOMA-%$\beta$): $$\text{HOMA-%}\beta = \frac{20 \times \text{Insulin lúc đói } (\mu\text{U/ml})}{\text{Glucose lúc đói (mmol/l)} - 3,5}$$
    • Các chỉ số đối chiếu khác được tổng thuật gồm: chỉ số nhạy cảm insulin (ISI), tỷ số Glucose/Insulin (G/I), mô hình tối thiểu MMAMG của Bergman (1979), chỉ số McAuley và chỉ số Bennett.
  1. Tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng và phân loại bệnh:
  • Chẩn đoán tăng huyết áp: Theo khuyến cáo của Hội Tim mạch học Việt Nam (2008), huyết áp tâm thu $\ge 140\text{ mmHg}$ và/hoặc huyết áp tâm trương $\ge 90\text{ mmHg}$.
  • Chẩn đoán rối loạn chuyển hóa glucose: Theo tiêu chuẩn ADA 2003:
    • Rối loạn glucose máu lúc đói (RLGLĐ): Nồng độ glucose huyết tương lúc đói ($G_0$) từ 5,6 đến 6,9 mmol/l.
    • Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống (NPDNG - 75g glucose): Nồng độ glucose sau 120 phút ($G_{120}$) $< 7,8\text{ mmol/l}$ là dung nạp glucose bình thường; từ 7,8 đến 11,0 mmol/l là rối loạn dung nạp glucose (RLDNG); $\ge 11,1\text{ mmol/l}$ là đái tháo đường (ĐTĐ).
  • Tiêu chuẩn đánh giá tổn thương cơ quan đích:
    • Tổn thương tim: Đánh giá phì đại thất trái qua siêu âm tim dựa trên chỉ số khối lượng cơ thất trái (LVMI) và bề dày tương đối thành thất (RWT) theo phân loại phì đại đồng tâm hoặc phì đại lệch tâm.
    • Tổn thương thận: Đánh giá tỷ số Albumin/Creatinin nước tiểu (ACR) trong mẫu nước tiểu ngẫu nhiên (Microalbumin niệu - MAU dương tính khi ACR từ 30 đến 300 mg/g hoặc mg/mmol); ước tính mức lọc cầu thận (eGFR) theo công thức MDRD và phân giai đoạn bệnh thận mạn theo hướng dẫn của KDIGO từ giai đoạn G1 đến G5 kết hợp mức độ albumin niệu A1, A2, A3.
    • Tổn thương đáy mắt: Soi đáy mắt và phân loại bệnh võng mạc do tăng huyết áp theo 4 mức độ của Keith - Wagener - Barker (1939), trong đó độ III và IV được xác định là tổn thương cơ quan đích nặng.

Phương pháp nghiên cứu thực tế

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, có đối chứng và phân tích bệnh chứng.
  • Đối tượng nghiên cứu: 472 đối tượng được chia thành:
    • Nhóm bệnh ($n = 218$): Tăng huyết áp nguyên phát mới phát hiện lần đầu kèm nồng độ glucose máu lúc đói từ 5,6 đến 6,9 mmol/l.
    • Nhóm chứng bệnh ($n = 199$): Tăng huyết áp nguyên phát mới phát hiện lần đầu kèm nồng độ glucose máu lúc đói $< 5,6\text{ mmol/l}$.
    • Nhóm chứng thường ($n = 55$): Người khỏe mạnh, không tăng huyết áp, glucose máu bình thường, tương đồng về tuổi và giới tính.
  • Tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt: Bệnh nhân không đồng ý tham gia; tăng huyết áp thứ phát (bệnh nhu mô/mạch máu thận, hẹp eo động mạch chủ, hội chứng Conn, hội chứng Cushing); đái tháo đường đã được chẩn đoán từ trước hoặc đang dùng thuốc hạ đường huyết; bệnh nhân có $G_0 \ge 7,0\text{ mmol/l}$; bệnh nhân mắc bệnh lý mạn tính (suy gan, suy thận mạn, ung thư, lao); phụ nữ có thai hoặc cho con bú; bệnh lý tim mạch - mạch não cấp tính (nhồi máu não cấp, xuất huyết não, đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim cấp, tăng huyết áp kịch phát/ác tính); nhiễm trùng cấp tính; đang sử dụng thuốc ảnh hưởng đến dung nạp glucose và nhạy cảm insulin (corticoid, cyclosporin, thuốc tránh thai, niacin...).
  • Quy trình thu thập và xử lý dữ liệu:
    • Khám lâm sàng toàn diện, đo huyết áp theo quy chuẩn, đo chỉ số nhân trắc (chiều cao, cân nặng, BMI theo tiêu chuẩn WHO khu vực châu Á - Thái Bình Dương, chỉ số eo/hông WHR).
    • Xét nghiệm sinh hóa: Nồng độ glucose máu lúc đói ($G_0$), insulin lúc đói ($I_0$), bộ mỡ máu (Cholesterol toàn phần, Triglycerid, HDL-C, LDL-C), chức năng thận (Creatinin máu, eGFR theo MDRD).
    • Thực hiện NPDNG đường uống (75g glucose) cho nhóm bệnh để định lượng $G_{120}$ và $I_{120}$.
    • Xét nghiệm microalbumin niệu qua chỉ số ACR trong nước tiểu ngẫu nhiên.
    • Siêu âm tim Doppler đo các thông số cấu trúc thất trái và soi đáy mắt trực tiếp.
    • Xử lý số liệu: Sử dụng phần mềm thống kê y học, so sánh các biến số định lượng bằng kiểm định t-student, biến định tính bằng kiểm định $\chi^2$, phân tích tương quan tuyến tính Pearson/Spearman, phân tích hồi quy đơn biến và hồi quy đa biến Logistic (Binary Logistic Regression) nhằm xác định các yếu tố nguy cơ độc lập.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tập trung trình bày hệ thống lý thuyết về hormon insulin và sinh bệnh học của đề kháng insulin. Tác giả phân tích chi tiết cơ chế tác dụng sinh học của insulin trên ba chuyển hóa cơ bản (glucid, lipid, protein), cơ chế điều hòa bài tiết theo con đường thể dịch và thần kinh. Luận án phân tích sâu 5 nhóm nguyên nhân gây kháng insulin, đặc biệt là khiếm khuyết sau thụ thể tại mô cơ xương và gan. Chương 1 làm rõ vai trò trung tâm của kháng insulin trong cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp (thông qua ứ trệ natri, kích hoạt hệ giao cảm, rối loạn vận chuyển ion qua màng), béo phì, rối loạn lipid máu, tổn thương chức năng tế bào nội mạc mạch máu (suy giảm tổng hợp NO, tăng stress oxy hóa do anion superoxide) và sự tương tác phức tạp của hệ thống renin-angiotensin-aldosterone tại chỗ. Về tổn thương cơ quan đích, chương này phân tích cơ chế phì đại tế bào cơ tim dạng đồng tâm và lệch tâm, xơ vữa mạch máu não, xơ mạch thận lành tính/ác tính và các giai đoạn biến đổi vi mạch võng mạc theo phân độ Keith - Wagener - Barker. Phần cuối chương điểm lại các cột mốc nghiên cứu dịch tễ học và lâm sàng trên thế giới và tại Việt Nam.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận của đề tài. Tác giả thiết lập tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ chặt chẽ nhằm loại bỏ các yếu tố gây nhiễu lên nồng độ glucose máu và độ nhạy insulin. Cỡ mẫu nghiên cứu gồm 472 đối tượng được phân bổ thành 3 nhóm cụ thể:

Tiêu chí Nhóm bệnh ($n=218$) Nhóm chứng bệnh ($n=199$) Nhóm chứng thường ($n=55$)
Trạng thái huyết áp THA nguyên phát mới phát hiện ($\text{HATT} \ge 140$ và/hoặc $\text{HATTr} \ge 90\text{ mmHg}$) THA nguyên phát mới phát hiện ($\text{HATT} \ge 140$ và/hoặc $\text{HATTr} \ge 90\text{ mmHg}$) Huyết áp bình thường
Trạng thái Glucose máu lúc đói RLGLĐ ($G_0$ từ 5,6 đến 6,9 mmol/l theo ADA 2003) Glucose lúc đói bình thường ($G_0 < 5,6\text{ mmol/l}$) Glucose lúc đói bình thường ($G_0 < 5,6\text{ mmol/l}$)
Nghiệm pháp dung nạp glucose (NPDNG) Thực hiện quy chuẩn (định lượng $G_0, I_0, G_{120}, I_{120}$) Không thực hiện Không thực hiện
Đánh giá cơ quan đích Tim (LVMI, RWT), Thận (ACR, eGFR), Mắt (soi đáy mắt) Tim (LVMI, RWT), Thận (ACR, eGFR), Mắt (soi đáy mắt) Xét nghiệm cơ bản

Chương này cũng trình bày chi tiết các công thức toán học tính toán HOMA-IR, QUICKI, HOMA-%$\beta$, MDRD và quy trình kiểm soát sai số trong các kỹ thuật xét nghiệm sinh hóa, miễn dịch và chẩn đoán hình ảnh, cùng với cam kết đảm bảo y đức trong nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các phát hiện thống kê thu được từ 472 đối tượng:

  • Đặc điểm nhân trắc và sinh hóa: Tỷ lệ thừa cân, béo phì (tính theo BMI và WHR) cũng như tỷ lệ rối loạn lipid máu (tăng triglycerid, giảm HDL-C) ở nhóm bệnh (THA kèm RLGLĐ) cao hơn rõ rệt so với nhóm chứng bệnh và nhóm chứng thường.
  • Kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose ở nhóm bệnh ($n = 218$): Việc thực hiện NPDNG đường uống trên các bệnh nhân có RLGLĐ đã giúp phát hiện thêm các phân nhóm chuyển hóa glucose thực sự: phân nhóm dung nạp glucose bình thường, phân nhóm rối loạn dung nạp glucose (RLDNG) và phân nhóm đái tháo đường mới phát hiện. Nồng độ glucose và insulin máu tại thời điểm 120 phút ($G_{120}, I_{120}$) có mối tương quan thuận rõ rệt với nồng độ lúc đói ($G_0, I_0$).
  • Tình trạng kháng insulin: Tỷ lệ kháng insulin được xác định theo chỉ số HOMA-IR và chỉ số QUICKI ở nhóm bệnh cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng bệnh và nhóm chứng thường. Trong nội bộ nhóm bệnh, mức độ kháng insulin tăng dần từ phân nhóm dung nạp glucose bình thường, qua phân nhóm RLDNG đến phân nhóm đái tháo đường mới phát hiện; ngược lại, chỉ số chức năng tế bào $\beta$ (HOMA-%$\beta$) có xu hướng suy giảm.
  • Tổn thương cơ quan đích: Tỷ lệ phì đại thất trái (dựa trên LVMI), tỷ lệ tổn thương thận (biểu hiện qua microalbumin niệu dương tính và suy giảm eGFR) và tỷ lệ tổn thương đáy mắt (theo phân độ Keith - Wagener - Barker) ở nhóm bệnh cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng bệnh.
  • Phân tích hồi quy Logistic: Tác giả thực hiện các mô hình phân tích hồi quy đơn biến và đa biến (Binary Logistic Regression) nhằm xác định nguy cơ độc lập giữa các chỉ số kháng insulin (HOMA-IR, QUICKI) với từng loại tổn thương cơ quan đích (tim, thận, mắt) sau khi đã hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu lâm sàng.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 dành để bàn luận, đối chiếu các kết quả thu được với các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế:

  • Biện giải về đặc điểm lâm sàng, các chỉ số nhân trắc học và rối loạn chuyển hóa lipid đi kèm ở bệnh nhân tăng huyết áp có RLGLĐ. Tác giả khẳng định sự hội tụ của các yếu tố nguy cơ tim mạch trong bối cảnh hội chứng chuyển hóa làm trầm trọng thêm quá trình xơ vữa động mạch.
  • Phân tích ý nghĩa lâm sàng của NPDNG đường uống: Nhấn mạnh rằng nếu chỉ dựa đơn thuần vào nồng độ glucose máu lúc đói thì thực hành lâm sàng sẽ bỏ sót một tỷ lệ đáng kể các bệnh nhân bị rối loạn dung nạp glucose và đái tháo đường thực sự trong nhóm tăng huyết áp.
  • Bàn luận về tình trạng kháng insulin và suy giảm chức năng tế bào $\beta$: So sánh độ nhạy và tính ứng dụng của các chỉ số HOMA-IR và QUICKI trong điều kiện thực hành lâm sàng tại Việt Nam.
  • Biện giải cơ chế mối liên quan độc lập giữa kháng insulin và tổn thương cơ quan đích: Kháng insulin không chỉ là một rối loạn chuyển hóa đơn thuần mà tham gia trực tiếp vào cơ chế bệnh sinh gây phì đại cơ tim (tăng sinh tế bào cơ tim, tăng lắng đọng chất nền ngoại bào), làm tổn thương màng đáy cầu thận gây rò rỉ albumin niệu và thúc đẩy các biến đổi vi mạch võng mạc đáy mắt.

Kết quả và những đóng góp mới

  1. Đóng góp về mặt lý luận và khoa học:
  • Luận án đã cung cấp dữ liệu khoa học có hệ thống về thực trạng rối loạn chuyển hóa glucose, mức độ kháng insulin và các tổn thương cơ quan đích ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát mới phát hiện có RLGLĐ theo tiêu chuẩn chẩn đoán mới của ADA 2003 (ngưỡng 5,6–6,9 mmol/l).
  • Chứng minh bằng các mô hình hồi quy đa biến rằng tình trạng kháng insulin (xác định qua chỉ số HOMA-IR và QUICKI) là một yếu tố nguy cơ độc lập làm gia tăng các tổn thương cơ quan đích tại tim mạch (phì đại thất trái), thận (microalbumin niệu, suy giảm mức lọc cầu thận) và mắt (bệnh võng mạc tăng huyết áp).
  1. Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng:
  • Khẳng định vai trò thiết yếu của việc chỉ định nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống (NPDNG) thường quy cho các bệnh nhân tăng huyết áp mới phát hiện có nồng độ glucose máu lúc đói từ 5,6 đến 6,9 mmol/l nhằm phát hiện sớm các trường hợp đái tháo đường và rối loạn dung nạp glucose bị che lấp.
  • Đưa ra bằng chứng khuyến cáo các thầy thuốc lâm sàng cần chủ động tầm soát sớm các tổn thương cơ quan đích (thực hiện siêu âm tim đo LVMI, xét nghiệm tỷ số ACR nước tiểu tìm microalbumin niệu, soi đáy mắt) ngay từ giai đoạn tiền đái tháo đường ở bệnh nhân tăng huyết áp, từ đó xây dựng chiến lược can thiệp điều trị toàn diện nhằm làm chậm sự tiến triển của biến chứng tim mạch và thận.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế của nghiên cứu:

    • Nghiên cứu được triển khai theo thiết kế mô tả cắt ngang tại một trung tâm y tế tuyến cuối (Khoa Khám bệnh, Bệnh viện Bạch Mai), do đó chưa phản ánh hoàn toàn đặc điểm dịch tễ học của toàn bộ quần thể cộng đồng.
    • Cỡ mẫu của nhóm chứng thường còn tương đối nhỏ ($n = 55$) do điều kiện tuyển chọn nhóm người khỏe mạnh hoàn toàn tương đồng về các chỉ số sinh học.
    • Do tính chất của nghiên cứu cắt ngang, luận án chưa thực hiện theo dõi dọc tiến cứu để đánh giá sự thay đổi của các tổn thương cơ quan đích sau các can thiệp điều trị cải thiện tình trạng kháng insulin hoặc kiểm soát glucose máu dài hạn.

  • Hướng nghiên cứu tiếp theo:

    • Mở rộng các nghiên cứu tiến cứu theo dõi dọc trên quy mô đa trung tâm nhằm đánh giá mối quan hệ nhân quả dài hạn giữa mức độ kháng insulin với tỷ lệ xuất hiện các biến cố tim mạch chính (nhồi máu cơ tim, đột quỵ não, suy tim, suy thận giai đoạn cuối).
    • Triển khai các thử nghiệm lâm sàng can thiệp đánh giá hiệu quả của các biện pháp thay đổi lối sống kết hợp thuốc làm tăng nhạy cảm insulin (như nhóm thuốc ức chế men chuyển/chẹn thụ thể AT1, Metformin) đối với khả năng thoái triển tổn thương cơ quan đích ở bệnh nhân tăng huyết áp có RLGLĐ.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị ứng dụng cao cho nhiều nhóm đối tượng:

  • Bác sĩ chuyên khoa Tim mạch và Nội tiết - Chuyển hóa: Tham khảo quy trình chẩn đoán, phác đồ sàng lọc rối loạn chuyển hóa glucose bằng NPDNG và quy chuẩn đánh giá tổn thương cơ quan đích (siêu âm tim đo khối lượng cơ thất trái, xét nghiệm microalbumin niệu bằng chỉ số ACR, soi đáy mắt).
  • Học viên sau đại học và nghiên cứu sinh Y khoa: Tham khảo phương pháp luận nghiên cứu kết hợp giữa lâm sàng và cận lâm sàng, cách thức áp dụng các mô hình toán học (HOMA-IR, QUICKI, HOMA-%$\beta$) để định lượng tình trạng kháng insulin và ứng dụng mô hình hồi quy Logistic đa biến trong phân tích nguy cơ y sinh học.
  • Các nhà quản lý y tế và y tế công cộng: Cung cấp cơ sở dữ liệu thực tiễn để xây dựng các hướng dẫn chuyên môn trong việc quản lý và dự phòng sớm các bệnh không lây nhiễm tại các cơ sở khám chữa bệnh.

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn lựa chọn nhóm bệnh nhân trong luận án gồm những điều kiện gì?

Nhóm bệnh gồm 218 bệnh nhân đáp ứng đồng thời 2 tiêu chuẩn: được chẩn đoán tăng huyết áp nguyên phát mới phát hiện lần đầu theo tiêu chuẩn Hội Tim mạch học Việt Nam 2008 (huyết áp tâm thu $\ge 140\text{ mmHg}$ và/hoặc huyết áp tâm trương $\ge 90\text{ mmHg}$) và có rối loạn glucose máu lúc đói theo tiêu chuẩn ADA 2003 (nồng độ glucose máu lúc đói từ 5,6 đến 6,9 mmol/l), không mắc đái tháo đường từ trước và không có các bệnh lý cấp/mạn tính gây nhiễu.

2. Tại sao luận án nhấn mạnh sự cần thiết của nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống ở bệnh nhân tăng huyết áp có rối loạn glucose máu lúc đói?

Nồng độ glucose máu lúc đói đơn thuần không phản ánh toàn diện tình trạng chuyển hóa glucose sau ăn. Luận án chỉ ra rằng thực hiện NPDNG đường uống (uống 75g glucose) giúp phát hiện một tỷ lệ đáng kể các bệnh nhân bị rối loạn dung nạp glucose và đái tháo đường thực sự mà xét nghiệm đường huyết lúc đói đã bỏ sót, từ đó giúp phân tầng nguy cơ và can thiệp kịp thời.

3. Tình trạng kháng insulin và chức năng tế bào $\beta$ được tính toán thông qua những chỉ số nào?

Tác giả sử dụng các mô hình nội sinh gồm: chỉ số HOMA-IR (tính từ tích số glucose lúc đói và insulin lúc đói chia cho 22,5), chỉ số QUICKI (tính từ nghịch đảo tổng logarit của insulin lúc đói và glucose lúc đói) để đánh giá mức độ kháng insulin và chỉ số HOMA-%$\beta$ để đánh giá chức năng tiết insulin của tế bào $\beta$ đảo tụy.

4. Tổn thương cơ quan đích tại thận và đáy mắt được đánh giá theo các tiêu chuẩn nào?

Tổn thương thận được đánh giá qua tỷ số Albumin/Creatinin nước tiểu (ACR) để xác định microalbumin niệu (dương tính khi ACR từ 30 đến 300 mg/g hoặc mg/mmol) và phân loại giai đoạn bệnh thận mạn theo phân loại GFR và albumin niệu của KDIGO kết hợp công thức MDRD. Tổn thương đáy mắt được phân độ theo 4 mức độ của bảng phân loại Keith - Wagener - Barker (1939).

5. Vai trò của phân tích hồi quy Binary Logistic đa biến trong luận án là gì?

Phân tích hồi quy Binary Logistic đa biến được sử dụng để kiểm định và khẳng định mối liên quan độc lập giữa các chỉ số kháng insulin (HOMA-IR, QUICKI) với nguy cơ xuất hiện các tổn thương cơ quan đích (phì đại thất trái, tổn thương thận, tổn thương đáy mắt) sau khi đã loại trừ và kiểm soát ảnh hưởng của các yếu tố gây nhiễu lâm sàng như tuổi, giới, mức huyết áp và rối loạn lipid máu.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nguyễn Thị Hồng Vân đã phân tích toàn diện mối liên hệ giữa tăng huyết áp nguyên phát mới phát hiện, rối loạn glucose máu lúc đói và tình trạng kháng insulin. Thông qua việc khảo sát 472 đối tượng với các quy chuẩn chẩn đoán cập nhật, nghiên cứu đã chứng minh tình trạng kháng insulin là yếu tố nguy cơ độc lập làm gia tăng các tổn thương cơ quan đích tại tim, thận và mắt. Kết quả nghiên cứu khẳng định tầm quan trọng của việc chỉ định thường quy nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống và chủ động tầm soát biến chứng sớm ở bệnh nhân tăng huyết áp có rối loạn chuyển hóa glucose trong thực hành lâm sàng.