CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. KHÁI NIỆM VỀ INSULIN VÀ KHÁNG INSULIN 1. Khái niệm về insulin Insulin là hormon do tế bào β tuyến tụy tiết ra nhằm duy trì lượng glucose trong máu bình thường. Insulin có vai trò điều hòa chuyển hóa carbohydrate, chuyển hóa lipid và protein, thúc đẩy sự phân chia và tăng trưởng tế bào.
Vai trò tác dụng của insulin. - Tác dụng lên chuyển hóa glucid: insulin là hormon có tác dụng giảm glucose máu do tăng thoái hóa glucose ở cơ, tăng dự trữ glycogen ở cơ, tăng thu nhập, dự trữ, sử dụng glucose ở gan, ức chế quá trình tân tạo glucose. - Tác dụng lên chuyển hóa lipid: tăng tổng hợp acid béo, triglycerid và vận chuyển acid béo, tăng dự trữ lipid ở mô mỡ. - Tác dụng lên chuyển hóa protein và sự tăng trưởng: insulin làm tăng tổng hợp và dự trữ protein tham gia làm phát triển cơ thể.
Điều hòa bài tiết: - Cơ chế thể dịch: phụ thuộc nồng độ glucose, acid amin, nồng độ các hormon ống tiêu hóa như incretin, gastrin, secretin, cholecystokinin… - Cơ chế thần kinh: kích thích thần kinh giao cảm và phó giao cảm có thể tăng tiết insulin. Khái niệm về kháng insulin Đầu tiên kháng insulin là thuật ngữ dùng để chỉ những bệnh nhân đái tháo đường type 1 khi điều trị phải dùng đến hay nhiều hơn 200 đơn vị insulin/ ngày mới kiểm soát được glucose máu. Tình trạng này chủ yếu do sự xuất hiện các 4 kháng thể kháng lại insulin được chiết xuất từ insulin bò hay lợn. Ngày nay thuật ngữ kháng insulin không còn mang ý nghĩa đơn thuần trong điều trị mà chủ yếu dùng để chỉ tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 hay ở người có hội chứng chuyển hóa bao gồm tập hợp các tình trạng hay hội chứng như tăng huyết áp, béo phì, rối loạn chuyển hóa lipid, rối loạn chuyển hóa glucose, béo dạng nam… “Kháng insulin là tình trạng giảm đáp ứng sinh học của các tế bào, cơ quan, tổ chức đối với tác động của insulin".
Khái niệm kháng insulin để chỉ tình trạng suy giảm hiệu quả đáp ứng sinh học của insulin trên tế bào đích, biểu hiện thông thường bằng gia tăng nồng độ insulin trong máu. Có thể nói cách khác kháng insulin xảy ra khi tế bào của mô đích không đáp ứng hoặc bản thân tế bào chống lại sự tăng insulin máu. Insulin từ tế bào β lưu hành trong máu tác dụng đến tế bào đích, các biến cố xảy ra ở bất kỳ khâu nào cũng ảnh hưởng tác dụng của hormone này. Nguyên nhân kháng insulin.
- Tế bào β bài tiết sản phẩm bất thường: Phân tử insulin có thể bị bất thường về cấu trúc, đột biến gen cấu trúc insulin hay bất thường tại các vị trí cắt C - peptide của phân tử oroinsulin làm tăng proinsulin dẫn tới bất thường về tác dụng sinh học. - Xuất hiện kháng thể kháng insulin: ở người điều trị Insulin động vật lâu ngày. - Xuất hiện kháng thể kháng receptor insulin: gặp chủ yếu ở nữ và có các bệnh tự miễn khác như lupus ban đỏ hệ thống, bệnh gai đen, dày sừng. - Rối loạn dẫn truyền tín hiệu insulin: khiếm khuyết tại thụ thể và sau thụ thể, do giảm số lượng các thụ thể gắn với insulin tại các tế bào nhưng hiếm gặp.
Giảm hoạt tính của kinase ở thụ thể, giảm các chất vận chuyển glucose (GLUT) tại tế bào mỡ và tế bào cơ là cơ chế chính trong đề kháng insulin ở bệnh nhân 5 tăng glucose máu. Giảm gắn insulin là vấn đề chính trên người có rối loạn dung nạp glucose và tăng glucose máu nhẹ. Khi nồng độ glucose máu vượt quá 7,8 mmol/l thì khiếm khuyết sau thụ thể chiếm ưu thế [17]. - Giảm tác dụng của insulin tại mô đích: kháng insulin được đặc trưng bởi giảm tác dụng của insulin tại rất nhiều cơ quan đích.
Ở người khoẻ mạnh bình thường mô cơ sử dụng khoảng 70 - 80% nguồn glucose được cung cấp và mô mỡ sử dụng khoảng 10%. Sự thu nạp glucose ở các cơ quan nội tạng chiếm khoảng 7% liên quan mật thiết với insulin và các acid béo. Giảm sử dụng glucose qua trung gian insulin chủ yếu ở mô cơ, là cơ chế bệnh sinh chủ yếu trong rối loạn chuyển hóa glucose. Các phương pháp xác định kháng insulin Hiện nay vì không có chỉ số nào đánh giá tình trạng kháng insulin chính xác tuyệt đối nên người ta sử dụng nhiều phương pháp và chỉ số để đánh giá tình trạng kháng insulin.
Các phương pháp nội sinh Đây là những phương pháp đánh giá hoạt động insulin nội sinh có kết hợp với đưa glucose vào cơ thể hoặc không. - Định lượng insulin máu cơ bản lúc đói: là phương pháp đơn giản và được áp dụng rộng rãi nhất để xác định tình trạng kháng insulin (I0). - Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống: định lượng nồng độ glucose và insulin lúc đói (G0, I0), sau uống 75g glucose trong vòng 5-10 phút. Sau 120 phút, lấy lại máu để định lượng nồng độ glucose và insulin (G120, I120 ) lần 2.
Các phương pháp ngoại sinh Đây là phương pháp đánh giá đáp ứng glucose máu đối với một lượng insulin nhất định được đưa từ ngoài vào trong cơ thể. 6 - Kỹ thuật "kẹp" glucose (the glucose clamp): phương pháp này được coi là chính xác nhất hay "tiêu chuẩn vàng". Nồng độ glucose được "kẹp" chặt hay cố định ở một mức nhất định trong khi đánh giá sự tiết của insulin. Tiêm insulin vào tĩnh mạch để nâng cao nồng độ insulin lúc đói, sau đó truyền tĩnh mạch liên tục để duy trì nồng độ insulin vào khoảng 100 U/ml.
Đồng thời truyền cả glucose tĩnh mạch để ngăn không cho giảm glucose máu và "kẹp" hay duy trì nồng độ glucose 100mg/dl (5,5 mmol/l). Ở tình trạng này lượng glucose truyền vào tương ứng với sự thu nạp glucose ở các mô và qua đó tính được sự chuyển hóa glucose qua trung gian insulin hay nói cách khác tình trạng nhạy cảm với insulin tại mô. Nếu khi làm nghiệm pháp người tiến hành thực nghiệm cần một lượng lớn glucose để duy trì nồng độ glucose máu ở mức bình thường thì chứng tỏ trường hợp đó không kháng insulin. Ngược lại nếu chỉ cần một lượng nhỏ glucose để duy trì nồng độ glucose máu ở mức bình thường thì chứng tỏ trường hợp đó kháng mạnh với insulin.
- Nghiệm pháp dung nạp insulin hay ức chế insulin: tiêm vào tĩnh mạch insulin hoặc epinephrine và propranolol, tiến hành định lượng glucose và insulin, kỹ thuật này hiện nay ít được áp dụng vì có nhiều tác dụng phụ [44]. Một số chỉ số đánh giá kháng insulin - Chỉ số HOMA - IR (Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance): Phương pháp đánh giá kháng insulin nội sinh theo tác giả ( / )× ( / ) Matthew đề xuất. HOMA -IR = , - Tổ chức Y tế Thế giới đã công nhận công thức tính này để làm tiêu chuẩn chẩn đoán kháng insulin vì đã được tính toán có giá trị tương đương với kỹ thuật kẹp insulin – glucose [89]. 7 - Nhược điểm: đối với các đối tượng có giảm nặng hoặc mất chức năng tế bào β thì chỉ số HOMA –IR không cho kết quả dự báo chính xác nữa.
- Chỉ số QUICKI: Quantitative Insulin Sensitivity Check Index. QUICKI = 1/log (I0 + G0) - Chỉ số đánh giá chức năng tiết của tế bào ß (β cell function Homeostasis Model Assessment) theo công thức do Matthew D đề xuất [89] × ( / ) + HOMA - %β = ( / ) , Để đánh giá giảm chức năng tế bào β đa số các tác giả chọn điểm trên giới hạn < – 1SD. - Chỉ số ISI0-120 (Chỉ số độ nhạy của insulin). ISI: Insulin Sensitivity Index.
- Chỉ số glucose/insulin (G/I): Một số nghiên cứu sử dụng chỉ số G/I để đánh giá kháng insulin (đặc biệt là sử dụng cho các bệnh nhân mắc hội chứng buồng trứng đa nang). Tuy nhiên, đối với bệnh nhân đái tháo đường chỉ số này ít có giá trị vì nồng độ glucose và insulin có sai số lớn giữa các thời điểm lấy máu xét nghiệm. 8 - Chỉ số MMAMG (Minimal Model Approximation of the Metabolism of Glucose). Công thức tối thiểu này được tác giả Bergman và cộng sự đề xuất từ năm 1979, cung cấp một phương pháp gián tiếp tính độ nhạy/kháng insulin trên cơ sở thông số glucose, insulin thu được trong suốt nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường truyền tĩnh mạch.
Công thức tối thiểu được tính bằng hai phép tính với 4 thông số. Phép tính thứ nhất thể hiện động học glucose huyết tương. Phép tính thứ hai mô tả động học của insulin. - Chỉ số McAuley (dựa vào sự gia tăng của nồng độ triglycerid và insulin máu lúc đói do McAuley đề xuất), công thức tính: f(x) = exp [2,63 - 0,28ln) I0 U/ml) - 0,31ln (TG mmol/l), - Chỉ số Bennett = 1/[ln(i0 U/ml) x ln(G0mmol/l).
Các bệnh lý, hội chứng lâm sàng liên quan với kháng insulin Kháng insulin có mối liên quan chặt chẽ với bệnh đái tháo đường type 2 và hội chứng chuyển hóa như tình trạng béo phì, tăng huyết áp, hội chứng buồng trứng đa nang, gan nhiễm mỡ không do rượu, chứng ngưng thở khi ngủ và một số bệnh lý ung thư. Kháng insulin thứ phát do tăng sản xuất các hormone điều hòa ngược như trong các bệnh cấp tính, xơ gan, suy thận, mang thai, cường giáp, bệnh Cushing, bệnh to đầu chi, u tủy thượng thận… tuy nhiên ít gặp hơn. Vai trò của kháng insulin trong bệnh đái tháo đường type 2 Kháng insulin là yếu tố tiên quyết trong rối loạn chuyển hóa glucose. Người ta nhận thấy kháng insulin ở người tiền đái tháo đường như rối loạn glucose máu lúc đói hay rối loạn dung nạp glucose cũng gần tương đương như trong đái tháo đường type 2 mới phát hiện, insulin máu tăng kèm glucose máu tăng.
Hình thức kháng insulin cũng rất phong phú bao gồm: giảm khả năng ức chế sản xuất glucose ở gan, giảm khả năng thu nạp glucose ở mô ngoại vi và giảm khả năng sử dụng glucose ở các cơ quan. Pha sớm tiết 9 insulin bị suy giảm ở cả người rối loạn glucose máu lúc đói và rối loạn dung nạp glucose. Pha muộn tiết insulin thì người rối loạn glucose máu lúc đói bình thường, người rối loạn dung nạp glucose bị suy giảm. Ở người đái tháo đường, nồng độ glucose máu khi đói tăng cao, dẫn đến nồng độ insulin máu tăng cao ức chế gan sản xuất glucose.
Do cơ chế tự điều chỉnh tại gan sinh ra tình trạng kháng insulin tại gan tiếp tục sản xuất glucose đáp ứng theo yêu cầu của cơ thể. Nồng độ đường máu lúc đói tăng cao ở mức nhẹ hoặc trung bình, lượng các sản phẩm glucose từ gan sẽ tăng khoảng 0,5 mg/kg/phút.