Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Giới thiệu bệnh lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa 1. Định nghĩa Lymphoma là một thuật ngữ chung dành cho ung thư của hệ bạch huyết, được chia làm 2 nhóm chính: Lymphoma Hodgkin và Lymphoma không Hodgkin. LKH là nhóm bệnh lý ác tính của tế bào lympho dòng B, T hoặc NK, có nguồn gốc từ hạch bạch huyết hoặc bất kỳ cơ quan nào của cơ thể (ngoài hạch).
Bệnh xuất hiện ở các nơi trên thế giới, chiếm khoảng 4% các trường hợp bệnh lý ung thư. LKH ngoài hạch chiếm tỷ lệ khoảng 20-40 % tổng số bệnh LKH, thường gặp nhất ở ống tiêu hoá, gan, đường mật, hệ thần kinh trung ương, da, vú, tinh hoàn, xương. LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương là LKH ngoài hạch xuất phát từ hệ thần kinh trung ương (não, màng não, tuỷ sống, mắt, thần kinh sọ) và không có bất kỳ tổn thương lymphoma khác ngoài hệ thần kinh ở thời điểm chẩn đoán. Trong đó, LKHNNP là thể bệnh phổ biến nhất của LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương, chiếm đến 80% các trường hợp, với tổn thương lymphoma xuất phát từ nhu mô não 2, 11.
Đặc điểm dịch tễ học LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương được xem là một bệnh khá hiếm. Trước đây, trong một nghiên cứu 6000 ca u não tử thiết được thực hiện từ 1960-1975 ghi nhận có 9 trường hợp LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương. LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương chiếm 0.7% tất cả các 12 trường hợp lymphoma và khoảng 1,8% LKH ngoài hạch theo nghiên cứu Aozasa và cộng sự năm 1990 13. Tỷ lệ mới mắc trong dân số chung tăng trong 4 thập niên 1960-1990, đạt đỉnh khoảng giữa những năm 1990 và sau đó giảm dần.
Theo thống kê của SEER- Hoa Kỳ (Surveillance, Epidemiology, and End Results Program) tỷ lệ mới mắc hàng năm khoảng 1.6/1 triệu dân trong khoảng 1973-1997. Tuy nhiên, trong giai đoạn từ 1973-1985 tỷ lệ mới mắc hàng năm gấp 3 lần thời kỳ từ 1985-1997. Có sự biến đổi như vậy là do có sự thay đổi trong tỷ lệ mới mắc của HIV-AIDS (Human Immuno-deficiency Virus). Cũng theo nghiên cứu gần đây nhất của SEER tổng kết giai đoạn 1980-2008, tần suất mắc giảm kể từ sau đỉnh cao năm 1995.
Tuy nhiên tỷ lệ mới mắc ở người già trên 75 tuổi vẫn tiếp tục gia tăng 14,15,16. Các thống kê gần đây cho thấy, tỷ lệ của LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương chiếm khoảng 1-4% tổng số u não, 4% LKH ngoài hạch, 1% tổng số LKH. Tỷ lệ mắc hàng năm khoảng 2,5-30 trường hợp/10 triệu dân (thống kê dân số Mỹ) 2,17. Tuổi trung bình khởi phát bệnh khoảng từ 60-70 tuổi.
Dựa theo nghiên cứu 693 trường hợp LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương của Murray, tuổi trung bình lúc chẩn đoán là 64 tuổi, với hầu hết bệnh nhân (BN) tuổi từ 40-75 tuổi. Các báo cáo gần đây cho thấy tuổi trung bình lúc chẩn đoán khoảng từ 45-65 tuổi, nhóm tuổi nguy cơ cao nhất là trên 60 tuổi, và tỷ lệ mới mắc của nhóm tuổi này ngày càng tăng lên 18,19. Ngược lại, nhóm BN LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương có suy giảm hệ miễn dịch có tuổi trung bình khởi phát thấp hơn nhiều ở nhóm BN có hệ miễn dịch bảo toàn. Tuổi trung bình khởi phát bệnh ở BN ghép thận là 37 tuổi.
Ở nhóm BN AIDS, tuổi trung bình khởi phát bệnh khoảng 31- 39 tuổi 20. Những báo cáo về LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương ở trẻ em rất hiếm và thường cho thấy có sự liên quan đến suy giảm miễn dịch di truyền hoặc mắc phải, tuổi trung bình mắc bệnh ở trẻ em khoảng 14 tuổi, nhỏ nhất là 2 tuổi 21. Tỷ lệ mắc bệnh ở nam trội hơn nữ, dao động từ 1.5:1 đến 2:1 tuỳ nghiên cứu 14,16. Tiên lượng bệnh Tiên lượng bệnh LKHNNP rất kém khi so sánh với lymphoma chung.
Theo nghiên cứu của Krogh- Jensen và CS (1995) tại Đan Mạch, tỷ lệ sống thêm toàn bộ (overal survival- OS) tại thời điểm 1,2 và 5 năm sau chẩn đoán chỉ có lần lượt 53%, 38% và 26% trong thời kì 1971-1990 22. Nghiên cứu của Villano (2011) thống kê BN tại Mỹ từ 2000- 2008, tỷ lệ tại thời điểm 1, 2 và 5 năm của BN LKH nguyên phát thần kinh trung ương khoảng 51,4%, 42,6% và 31,2% 15. Tỷ lệ OS ở nhóm BN lớn tuổi và da đen thấp hơn nhóm BN da trắng trẻ tuổi. Những năm gần đây, tỷ lệ OS có xu hướng cải thiện hơn đặc biệt nhóm BN có hệ miễn dịch bình thường (theo Shiels và CS năm 2016, thống kê dân số Mỹ) 23.
Nguy cơ mắc bệnh LKHNNP gặp nhiều hơn ở BN có suy giảm miễn dịch như BN ghép tạng có sử dụng thuốc ức chế miễn dịch (ƯCMD). Một số báo cáo cho rằng LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương là bệnh ung thư thứ phát do sử dụng thuốc ƯCMD hoặc do tình trạng giảm miễn dịch hiện hữu (DeAngelis, 1991) 24. O’Neil (1995) báo cáo nguy cơ phát triển LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương cao gấp 30 lần ở BN có tiền căn bệnh ung thư 25. LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương là một trong những bệnh ác tính thường gặp nhất ở nhóm BN suy giảm miễn dịch mắc phải.
Từ năm 1981-1990 tại Mỹ, BN nhiễm HIV có nguy cơ mắc LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương cao gấp 3000 lần so với dân số chung (Coté et al,1996) 26. Tỷ lệ mắc bệnh tăng có liên quan đến đại dịch AIDS và tăng số BN ghép tạng 27. Epstein Barr virus (EBV) và chuyển đoạn gen tiền ung thư C-MYC làm gia tăng sự phát triển LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương trên BN nhiễm HIV với cơ chế đã được biết rõ, trong khi đó cơ chế bệnh sinh còn chưa được hiểu biết đầy đủ ở nhóm BN có hệ miễn dịch bình thường (chiếm đa số các trường hợp bệnh) 28. 6 LKHNNP gặp nhiều ở BN lớn tuổi trên 60, có khả năng liên quan đến suy giảm khả năng miễn dịch, đặc biệt là tế bào lympho T.
Tăng sinh lympho B là hậu quả của bất thường nhiễm sắc thể (NST) hoặc sự kích thích của virus dẫn đến tăng đơn dòng tế bào do mất hoạt động của tế bào lympho T ức chế. Sự tăng sinh đặc biệt diễn ra tại vị trí ngoài hạch như hệ thần kinh trung ương, nơi có đặc điểm hệ miễn dịch không hoàn hảo. Cho đến nay chưa có báo cáo nào cho thấy LKHNNP có tính chất gia đình ở nhóm BN có hệ miễn dịch bảo toàn. Một số hội chứng suy giảm miễn dịch bẩm sinh đã cho thấy có mối liên quan rõ ràng đến sự phát triển của bệnh, ví dụ như hội chứng Wiskott-Aldrich cho thấy có mối liên quan, nghiên cứu của Filopovich nghiên cứu 78 trường hợp ung thư ở BN Wiskott-Aldrich có 17,9% là LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương 29.
Yếu tố gen và gia đình liên quan đến LKHNNP 11 Hội chứng Bệnh lý Hội chứng suy giảm miễn Hội chứng Wiskott-Aldrich dịch bẩm sinh Hội chứng tăng sinh lympho liên kết giới tính X Hội chứng Chediak- Higashi Bệnh mất gammaglobulin máu Swiss type Hội chứng suy giảm miễn HIV dịch mắc phải Suy giảm miễn dịch tế bào/ dịch thể mắc phải Liệu pháp điều trị ƯCMD Bệnh tự miễn Lupus ban đỏ hệ thống Viêm đa khớp dạng thấp Hội chứng Sjogren Nhiễm trùng HTLV-1 Epstein - Barr virus Khác Tiền ung thư Hoá trị, xạ trị 1. Sinh bệnh học LKHNNP hầu hết có nguồn gốc từ tế bào B và chỉ khoảng 2% có nguồn 7 gốc từ tế bào T. Thể thường gặp nhất là LKH tế bào B lớn lan toả 95% (Diffused Large B-cell Lymphoma- DLBCL), ít gặp hơn là Burkitt lymphoma, nguyên bào lympho, lymphoma vùng rìa và lymphoma tế bào nhỏ 2. Sinh bệnh học của LKHNNP (Nguồn: Ferreri AJ-2010)30 Bình thường các tế bào B xuất phát từ tế bào gốc tạo máu, sẽ trải qua quá trình biệt hoá độc lập kháng nguyên ở tuỷ xương và quá trình biệt hoá phụ thuộc kích thích kháng nguyên ở tâm mầm của cơ quan lympho ngoại biên để cuối cùng trở thành các tế bào B có trí nhớ và tương bào.
Những tế bào B ác tính được xem là những tế bào B được giữ lại ở một giai đoạn biệt hoá nào đó. Các tế bào này được nhận diện nhờ vào hình thái học tế bào, cấu trúc globulin miễn dịch, các dấu ấn bề mặt (Cluster of Differentiation-CD) như CD10, BCL-6, MUM-1, CD 138. Trong LKNNP, tế bào ác tính có dấu ấn của tế bào tâm mầm BCL-6 + (chiếm tỷ lệ 60-80%) và dấu ấn của tâm mầm muộn MUM-1 (90%) 2. Điều này cho thấy rằng tế bào ác tính cũng trải qua sự biệt hoá ở tâm mầm nhưng vẫn chưa trở thành tương bào, hay hiểu một cách khác nguồn gốc tế bào trong hầu hết LKHNNP là lympho bào B.
Tuy nhiên ở não không có tâm mầm, nên cơ chế sinh bệnh vẫn chưa được hiểu rõ ràng. Cho đến nay đã có 3 giả thuyết nhằm giải thích vấn đề này 31: 8 1. Các tế bào B được biến đổi bên ngoài hệ thần kinh trung ương và có các phân tử gắn kết đặc hiệu có tính ái lực với hệ thần kinh trung ương. Dấu ấn BCL-6 có ở hầu hết các BN cho thấy các tế bào u phải tiếp xúc với tâm mầm bên ngoài hệ thần kinh trung ương.
Gần đây, một số gen đặc hiệu được cho là có liên quan đến ái lực với hệ thần kinh trung ương, gồm SPP1-gen liên quan một thành phần trong chất nền ngoại bào có một số vai trò trong sinh học ung thư và DDR1- một thành phần của thụ thể tyrosin kinase liên quan với sự kết dính tế bào có trong vài loại u não. Các tế bào lymphoma hệ thống có lẽ bị tiêu diệt bởi một hệ miễn dịch bảo toàn. Giả thuyết này cho rằng yếu tố hoạt hoá tế bào B được sinh ra tại chỗ bởi các sao bào, cùng với não được xem như là một lá chắn đối với hệ miễn dịch trở thành môi trường an toàn cho sự phát triển LKHNNP, trong khi đó các tế bào lymphoma ngoài não sẽ không được bảo vệ và bị hệ miễn dịch tiêu trừ. Các tế bào viêm đa dòng trong não có thể biến đổi thành LKHNNP đơn dòng.
Giả thuyết này được ủng hộ bởi vài bài báo cáo cho rằng trong não có những sang thương không phải u tân sinh hoặc những sang thương mất myelin đã được chứng minh qua sinh thiết, được gọi là những “sang thương canh gác”. Những sang thương này qua vài tháng đến vài năm sẽ dẫn đến lymphoma.