Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu
Fenofibrat (FENO) là một dẫn chất của acid fibric, được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép sử dụng từ những năm 90 của thế kỷ XX trong điều trị rối loạn lipid máu (tăng lipoprotein huyết các typ IIa, IIb, III, IV và V). Thuốc có cơ chế kích hoạt thụ thể PPAR-alpha, ức chế sinh tổng hợp cholesterol ở gan, làm giảm nồng độ triglycerid, lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) và lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), đồng thời làm tăng sản xuất lipoprotein tỷ trọng cao (HDL). Mặc dù có hiệu quả lâm sàng tốt và có thể kết hợp với các thuốc nhóm statin, FENO thuộc nhóm II trong Hệ thống phân loại sinh dược học (BCS) với các đặc tính hóa lý bất lợi: độ tan trong nước rất kém (0,42 mg/L ở 25°C), tính thân dầu cao (logP = 5,24), nhiệt độ nóng chảy thấp (80-81°C) và tốc độ hòa tan chậm. Quá trình hấp thu FENO qua đường tiêu hóa phụ thuộc lớn vào cá thể, sinh khả dụng đường uống rất thấp và dao động thất thường phụ thuộc vào bữa ăn (sinh khả dụng tăng khoảng 35% khi uống cùng thức ăn giàu chất béo so với khi đói) cũng như tốc độ tháo rỗng dạ dày.
Nhằm cải thiện độ tan, tốc độ hòa tan và nâng cao sinh khả dụng, kỹ thuật thu nhỏ kích thước tiểu phân xuống thang nanomet (< 1000 nm) thông qua phương pháp nghiền ướt (top-down) là giải pháp có tính khả thi công nghiệp cao. Tuy nhiên, các hệ phân tán nano dạng lỏng thường kém bền vững về mặt nhiệt động học, dễ xảy ra hiện tượng sa lắng, kết tụ tiểu phân do năng lượng bề mặt tự do lớn, đồng thời đối mặt với nguy cơ biến chất hóa học hoặc nhiễm vi sinh vật trong quá trình bảo quản. Do đó, việc rắn hóa hỗn dịch nano thành dạng bột để tiếp tục dập viên nén là yêu cầu kỹ thuật tất yếu. Phương pháp hấp phụ nano tinh thể lên chất mang vô cơ có diện tích bề mặt riêng lớn và cấu trúc xốp như Florite (calci silicat xốp) mang lại ưu điểm vượt trội về tính đơn giản, không cần đầu tư các thiết bị sấy phức tạp (như phun sấy hay đông khô) và thuận lợi nâng quy mô sản xuất.
Xuất phát từ thực tiễn trên, khóa luận xác định 2 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:
- Hấp phụ được nano tinh thể fenofibrat lên chất mang và đánh giá được các tính chất của bột.
- Bào chế được viên nén từ bột hấp phụ nano có độ hòa tan trên 80% sau 30 phút.
Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:
- Đối tượng nghiên cứu: Dược chất fenofibrat (độ tinh khiết 99,8%, D90 ≤ 16,467 µm); chất mang Florite (FLR - calci silicat xốp tổng hợp) cùng các tá dược polyme ổn định (HPMC E3, Natri docusat), tá dược độn (Lactose monohydrat, Avicel PH101, đường trắng), tá dược siêu rã (Natri croscamelose, Crospovidon CL), tá dược trơn (Magnesi stearat, Talc) và viên đối chiếu Lipanthyl 145 mg (Abbott, số lô 31577).
- Phạm vi nghiên cứu: Nghiên cứu thực nghiệm quy mô phòng thí nghiệm và bước đầu mở rộng quy mô pilot (lô 200 mL và 4200 mL dịch nghiền) thực hiện tại Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, hoàn thành vào tháng 06/2022.
Cơ sở lý thuyết và phương pháp
Về cơ sở lý thuyết, đề tài vận dụng phương trình Noyes-Whitney và phương trình Ostwald-Freundlich mô tả mối quan hệ giữa độ tan bão hòa, tốc độ hòa tan và kích thước tiểu phân. Khi kích thước tiểu phân giảm xuống dưới 1000 nm, diện tích tiếp xúc bề mặt riêng tăng vọt, đồng thời áp suất phân tán trên bề mặt cong làm tăng nồng độ bão hòa cục bộ, tạo gradien nồng độ khuếch tán lớn qua màng biểu mô ruột. Để tạo hệ nano tinh thể theo kỹ thuật phân chia (top-down), quá trình nghiền ướt bằng thiết bị nghiền bi hành tinh được áp dụng, phối hợp với chất diện hoạt ion (Natri docusat - DSS) và polyme thân nước (HPMC E3) làm chất ổn định không gian và tĩnh điện nhằm ngăn chặn hiện tượng kết tập tiểu phân. Quá trình rắn hóa sử dụng chất mang Florite (FLR) - một calci silicat có cấu trúc tinh thể petaloid (hình cánh hoa), diện tích bề mặt riêng đạt 157,9 m²/g, thể tích lỗ xốp 0,656 cm³/g và khả năng hấp phụ dầu 4-6 mL/g. Dược chất được giữ trong các vi lỗ xốp và bề mặt chất mang ở trạng thái nano hoặc chuyển một phần sang dạng vô định hình, giúp bảo vệ cấu trúc và tăng tốc độ tái phân tán khi tiếp xúc dịch tiêu hóa.
Về phương pháp nghiên cứu thực nghiệm:
- Phương pháp nghiền ướt: Sử dụng máy nghiền bi hành tinh kiểu đứng Tencan XQM-2A (buồng nghiền chứa 500 g bi zirconium đường kính 5 mm, tốc độ nghiền 500 vòng/phút, thời gian nghiền 5 giờ theo chu kỳ 1 giờ nghiền - nghỉ 15 phút). Nồng độ công thức nghiền gồm FENO 30% (w/v), HPMC E3 8% (w/v), DSS 1% (w/v) trong nước tinh khiết.
- Phương pháp bào chế bột hấp phụ: Đề tài xây dựng và thực nghiệm đối chiếu 2 kỹ thuật rắn hóa:
- Phương pháp 1 (kỹ thuật ngâm): Phối hợp trực tiếp FLR vào hỗn dịch nano FENO, khuấy trộn nhẹ trong 30 phút, sấy chân không ở 40°C đến độ ẩm quy định, bổ sung tá dược độn và tá dược siêu rã, nhào ẩm tạo hạt qua rây 1000 µm, sấy ở 40°C đến độ ẩm < 5%.
- Phương pháp 2 (kỹ thuật nghiền): Phối hợp từ từ hỗn dịch nano FENO vào khối chất mang rắn (FLR kết hợp Avicel PH101, Lactose) bằng lực cơ học nghiền trộn liên tục nhiều lần trong cối sứ, xát hạt qua rây 500 µm, sấy tĩnh ở 40-45°C đến độ ẩm < 5%.
- Phương pháp dập viên nén: Cốm hấp phụ được phối trộn với tá dược rã ngoài (Natri croscamelose, Crospovidon CL) và tá dược trơn (Magnesi stearat, Talc), dập trên máy dập viên quay tròn SHAKTI với bộ chày elip 18 mm × 8 mm, khối lượng viên đích khoảng 650 mg (tương đương 145 mg FENO), độ cứng kiểm soát 7-9 kP.
- Phương pháp phân tích và đánh giá chất lượng:
- Đo quang phổ hấp thụ tử ngoại UV-VIS trên máy HITACHI U-5100 tại bước sóng cực đại 289 nm để định lượng FENO trong thử nghiệm hòa tan và xác định hàm lượng dược chất toàn phần/sau ly tâm.
- Sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) trên hệ thống Agilent: Cột sắc ký pha đảo RP18 (250 × 4,6 mm; 5 µm) duy trì ở 35°C; đầu dò UV đặt tại bước sóng 286 nm; pha động gồm Acetonitril : Nước acid hóa bằng H3PO4 đến pH 2,5 (tỷ lệ 80:20 v/v); tốc độ dòng 1,0 mL/phút; thể tích tiêm mẫu 10 µL.
- Đánh giá kích thước tiểu phân (KTTP) trung bình (Z-average) và chỉ số đa phân tán (PDI) bằng kỹ thuật tán xạ ánh sáng động (DLS) trên thiết bị Zetasizer Ultra Malvern ở 25°C.
- Đánh giá khả năng tái phân tán: Phân tán bột trong nước cất, lắc vortex 3 phút, ly tâm phân đoạn 1000 vòng/phút trong 10 phút trên máy Hermle Z326K và xác định tỷ lệ phần trăm dược chất phân tán trong dịch nổi phía trên.
- Đánh giá tính chất lưu động của bột: Xác định khối lượng riêng biểu kiến thể tích thô và thể tích gõ trên thiết bị ERWEKA để tính chỉ số nén Carr (Carr's Index - CI).
- Đánh giá giải phóng dược chất in vitro: Thử nghiệm hòa tan trên thiết bị Pharmatest kiểu cánh khuấy ở tốc độ 50 vòng/phút, môi trường 900 mL dung dịch Natri lauryl sulfat (NaLS) 0,72% ở 37 ± 0,5°C; lấy mẫu tại 5, 10, 15, 30, 45 phút; so sánh profin hòa tan qua hệ số tương đồng f2.
- Đánh giá đặc tính trạng thái rắn: Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) quét dải 4000-400 cm⁻¹; nhiễu xạ tia X (XRD) quét góc 2θ từ 0-60° với tốc độ 5°/phút; quét nhiệt vi sai (DSC) từ 0-250°C với tốc độ gia nhiệt 10°C/phút dưới dòng khí N2 50 mL/phút; chụp kính hiển vi điện tử quét (SEM) quan sát hình thái vi cấu trúc bề mặt.
Nội dung chính theo từng chương
Đặt vấn đề và Tổng quan tài liệu
Chương này tổng kết toàn diện các đặc tính dược lý, dược động học và hóa lý của fenofibrat, hệ thống hóa các chế phẩm thương mại trên thị trường thế giới và Việt Nam (Lipanthyl NT 145 mg chứa FENO nano, Lipanthyl SUPRA 160 mg vi hạt, Lipanthyl 200M vi hạt, Lofibra, Antara). Tác giả phân tích sâu về lý thuyết công nghệ nano dược phẩm, đối chiếu hai trường phái kỹ thuật bào chế nano tinh thể: kỹ thuật kết tụ phân tử (bottom-up) và kỹ thuật phân chia lực cắt cơ học (top-down). Phân tích chuyên sâu về cơ chế nghiền bi ướt (chuyển động hỗn loạn, chuyển động ma sát, chuyển động va chạm), các yếu tố công nghệ ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu năng nghiền (vật liệu và kích thước bi, tỷ lệ nạp, tốc độ quay, thời gian nghiền) và vai trò của tá dược polyme/chất diện hoạt trong việc ngăn chặn hiện tượng kết tụ tiểu phân theo thuyết DLVO.
Chương tổng quan cũng khảo cứu chi tiết các phương pháp rắn hóa hỗn dịch nano (phun sấy, đông khô, tạo hạt tầng sôi, bao tầng sôi lên nhân hạt) và chỉ ra hạn chế về mặt chi phí năng lượng hoặc sự tạo thành khối kết tụ khó tái phân tán. Từ đó, tác giả luận giải ưu thế của giải pháp hấp phụ lên chất mang rắn có độ xốp cao, trọng tâm là vật liệu calci silicat tổng hợp Florite (FLR), đồng thời so sánh với các chất mang diện tích bề mặt lớn khác như Silicon dioxyd (Aerosil), Magnesium aluminometasilicat (Neusilin UFL2, US2), Montmorillonite (MMT).
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Nội dung chương trình bày chi tiết danh mục 18 loại nguyên liệu, dung môi đạt tiêu chuẩn Dược điển (DĐVN V, USP 43, BP 2017, BP 2020) và hóa chất phân tích sắc ký. Thiết lập các thông số vận hành thiết bị thực nghiệm và quy trình thẩm định phương pháp HPLC theo hướng dẫn của ICH và Dược điển.
Chi tiết hóa quy trình công nghệ điều chế hỗn dịch nano bằng máy nghiền bi hành tinh Tencan XQM-2A; quy trình 2 phương pháp hấp phụ nano lên FLR kết hợp hệ tá dược độn thân nước (đường trắng, Lactose monohydrat, Avicel PH101) và tá dược siêu rã; quy trình dập viên nén quy mô phòng thí nghiệm trên máy dập quay tròn SHAKTI. Thiết lập quy chuẩn tính toán các thông số kỹ thuật: hàm lượng dược chất sau ly tâm phân đoạn ở 1000 vòng/phút trong 10 phút, tỷ trọng biểu kiến (Dbk), chỉ số nén Carr (CI), phần trăm hòa tan tích lũy và hệ số tương đồng f2.
Thực nghiệm, kết quả và bàn luận
1. Kết quả thẩm định phương pháp phân tích định lượng
- Phương pháp UV-VIS: Phổ quét UV-VIS xác định bước sóng hấp thụ cực đại của FENO trong dung dịch NaLS 0,72% là λmax = 289 nm. Đường chuẩn nồng độ trong khoảng 2,0 - 15,0 µg/mL có phương trình hồi quy đạt hệ số tương quan R² = 0,9994, chứng minh sự phụ thuộc tuyến tính chặt chẽ.
- Phương pháp HPLC: Thẩm định thành công các chỉ tiêu theo tiêu chuẩn phân tích dược phẩm:
| Chỉ tiêu thẩm định | Yêu cầu kỹ thuật | Kết quả thực nghiệm | Kết luận |
|---|---|---|---|
| Tính thích hợp hệ thống | RSD thời gian lưu ≤ 1,0% RSD diện tích pic ≤ 2,0% |
RSD thời gian lưu = 0,2% RSD diện tích pic = 0,46% |
Đạt |
| Độ tuyến tính | R² ≥ 0,999; b/Spic ≤ 2,0% | y = 28005x + 2,9247; R² = 1; b/Spic ~ 0 | Đạt |
| Độ đặc hiệu | Mẫu trắng, placebo không có pic tại tR chính; mẫu thử và chuẩn trùng khớp tR | Không có pic lạ gây nhiễu; thời gian lưu của FENO chuẩn và thử đạt 9,0 phút | Đạt |
2. Kết quả bào chế hỗn dịch nano tinh thể FENO
Nghiên cứu áp dụng quy trình nghiền ướt trên hai quy mô thể tích: cỡ lô nhỏ 200 mL (thiết bị Tencan XQM-2A) và cỡ lô mở rộng 4200 mL (thiết bị XQM-60). Kết quả so sánh đặc tính dịch nghiền:
- Lô 200 mL: KTTP trung bình đạt 331,2 ± 3,03 nm; PDI = 0,311 ± 0,022; hàm lượng FENO toàn phần đạt 24,51 ± 0,18%; hàm lượng FENO nano lơ lửng sau ly tâm đạt 67,82 ± 1,92%.
- Lô 4200 mL: KTTP trung bình đạt 404,6 ± 18,22 nm; PDI = 0,316 ± 0,022; hàm lượng FENO toàn phần đạt 24,13 ± 1,1%; hàm lượng FENO sau ly tâm đạt 30,1 ± 0,18%. Hỗn dịch lô nhỏ 200 mL trên máy XQM-2A được chọn làm nguyên liệu đồng nhất cho toàn bộ các bước khảo sát rắn hóa tiếp theo.
3. Kết quả bào chế bột hấp phụ và viên nén theo Phương pháp 1 (kỹ thuật ngâm)
- Khảo sát tỷ lệ chất mang FLR : FENO (kl/kl): Khảo sát 5 mức tỷ lệ từ 1:4 (F1), 2:4 (F2), 3:4 (F3), 4:4 (F4) đến 5,33:4 (F5). Kết quả cho thấy khi tăng tỷ lệ FLR, thể chất chuyển từ hỗn dịch lỏng (F1) sang bột nhão (F2), bột ẩm (F3) và bột khô tơi (F4, F5). Tuy nhiên, tỷ trọng biểu kiến giảm từ 0,518 g/cm³ (F1) xuống 0,284 g/cm³ (F5), chỉ số Carr tăng từ 21 lên 29 (tính chịu nén và trơn chảy xấu đi). Đáng chú ý, hàm lượng FENO sau phân tán và ly tâm giảm mạnh (F1 đạt 8,03%; F5 chỉ còn 3,97%) do lượng FLR lớn đã giữ chặt dược chất trong lỗ xốp và kéo lắng tiểu phân nano trong quá trình ly tâm. Tỷ lệ FLR:FENO = 1:4 (F1) được lựa chọn do tiêu tốn ít tá dược nhất.
- Khảo sát thành phần tá dược chất mang bổ sung (CT1 - CT5): Bổ sung đường trắng và Lactose monohydrat vào giai đoạn hấp phụ giúp tạo các vi kênh dẫn nước thân dịch. Trong đó, công thức CT3 (tỷ lệ FLR:FENO = 1:4, đường trắng:FENO = 1:2, kết hợp Lactose trong pha hấp phụ; Avicel PH101 20% và Natri croscamelose 2,5% ở pha tạo hạt ngoài) cho kết quả ưu việt: KTTP sau phân tán đạt 268,7 ± 6,512 nm; PDI = 0,281 ± 0,029; hàm lượng FENO sau ly tâm đạt tới 63,06%; tỷ trọng 0,571 g/cm³; chỉ số Carr = 22. Tốc độ hòa tan bột CT3 đạt trên 90% ngay trong 10 phút đầu.
- Bào chế viên nén từ bột CT3: Tiến hành dập viên nén 145 mg FENO, khảo sát bổ sung tá dược tạo vi môi trường kiềm (Na3PO4.12H2O 2% - CT8), vi môi trường acid (Acid citric 2% - CT9) và chất diện hoạt (NaLS 2% - CT11). Công thức CT8 cho độ rã 7,0 phút, độ cứng 8,7 kP, giải phóng trên 80% sau 30 phút và hoàn toàn sau 60 phút. Tuy nhiên, hệ số tương đồng f2 của viên CT8 so với viên đối chiếu Lipanthyl 145 mg chỉ đạt 49,6% (< 50%), không đáp ứng tiêu chí tương đương in vitro.
4. Kết quả bào chế bột hấp phụ và viên nén theo Phương pháp 2 (kỹ thuật nghiền)
- Khảo sát tỷ lệ FLR : FENO (kl/kl): Bào chế bột bằng cách nghiền phối hợp trực tiếp hỗn dịch nano vào FLR ở các tỷ lệ 3:3, 4:3, 8:3, 12:3 và 15:3. Khi tỷ lệ FLR:FENO đạt từ 8:3 (2,67:1) trở lên, độ hòa tan bột đạt rất cao (~70% sau 5 phút, > 90% sau 15 phút). Tuy nhiên, bột FLR 8:3 có tỷ trọng rất thấp (0,257 g/cm³), chỉ số Carr cao (CI = 36), dẫn đến hiện tượng dập viên bị nứt mặt.
- Thay thế một phần FLR bằng tá dược độn: Tiến hành thay thế một phần FLR bằng tá dược độn chịu nén Avicel PH101 và Lactose. Công thức CT3.05 thu được bột có KTTP sau tái phân tán đạt 429,7 ± 8,021 nm, PDI = 0,249 ± 0,027; hàm lượng FENO sau ly tâm đạt 10,18%; tốc độ giải phóng đạt trên 90% sau 15 phút.
- Bào chế viên nén từ bột CT3.05: Công thức dập viên gồm bột hấp phụ CT3.05 (chứa 145 mg FENO, 193,33 mg FLR, 67,67 mg Lactose monohydrat, 125,67 mg Avicel PH101, 38,96 mg HPMC E3, 0,48 mg DSS), phối hợp tá dược siêu rã ngoài (Natri croscamelose 32,5 mg, Crospovidon CL 30,0 mg) và tá dược trơn (Magnesi stearat 3,25 mg, Talc 13,0 mg). Viên nén tạo thành đạt độ cứng tốt, quá trình dập viên trơn tru không bắn bột hay dính chày. Đồ thị hòa tan đạt tốc độ giải phóng vượt trội: 60-70% sau 10 phút đầu, > 90% sau 30 phút, cao hơn đáng kể so với viên đối chiếu Lipanthyl 145 mg và vượt trội hoàn toàn so với viên chứa FENO vi hạt (hỗn hợp vật lý).
5. Đánh giá đặc tính trạng thái cấu trúc của hệ nano sau rắn hóa
- Phổ FT-IR: Các pic hấp thụ đặc trưng của FENO nguyên liệu tại các số sóng 2983 cm⁻¹ (dao động kéo giãn C-H béo), 1730 cm⁻¹ (dao động kéo giãn C=O ester), 1650 cm⁻¹ (dao động C=O ceton), 1599 cm⁻¹ (khung nhân thơm), 925 cm⁻¹ và 765 cm⁻¹ đều được bảo toàn nguyên vẹn trên phổ của bột hấp phụ và viên nén. Điều này khẳng định không có tương tác hóa học hay tạo liên kết bất lợi làm phá hủy cấu trúc phân tử FENO trong quá trình nghiền bi và rắn hóa.
- Phổ XRD: Giản đồ nhiễu xạ tia X của bột hấp phụ ở cả hai phương pháp đều ghi nhận sự suy giảm mạnh cường độ các pic sắc nhọn đặc trưng cho cấu trúc kết tinh của FENO nguyên liệu. Mức độ suy giảm cường độ pic ở mẫu bột nghiền (CT3.05) diễn ra mạnh mẽ hơn mẫu ngâm (CT3). Giản đồ XRD của viên nén hoàn toàn tương đồng với dạng bột tương ứng, chứng minh lực dập viên không làm thay đổi trạng thái tồn tại của dược chất. FENO phân tán trên chất mang FLR chủ yếu dưới dạng vô định hình hoặc phân tán kích thước nano siêu mịn.
- Quét nhiệt vi sai DSC: FENO nguyên liệu và mẫu hỗn hợp vật lý cho pic thu nhiệt sắc nhọn tại điểm nóng chảy 81-82°C. Ở mẫu bột hấp phụ và viên nén CT3.05, pic thu nhiệt của FENO suy giảm rõ rệt về diện tích và dịch chuyển xuống vùng nhiệt độ thấp hơn. Hiện tượng này khẳng định quá trình nghiền bi kết hợp hấp phụ lên FLR đã chuyển hóa một phần FENO từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vô định hình.
- Ảnh kính hiển vi điện tử quét SEM: Bề mặt hạt FLR ban đầu xốp với vô số hốc tinh thể dạng cánh hoa (petaloid). Sau quá trình hấp phụ hỗn dịch nano FENO (mẫu CT3.05), các hốc xốp được lấp đầy, bề mặt hạt trở nên bằng phẳng và nhẵn hơn rõ rệt, chứng minh trực quan sự bám dính và thâm nhập đồng đều của các tiểu phân nano FENO vào cấu trúc lỗ xốp của chất mang.
Kết quả và đóng góp
Khóa luận đã so sánh toàn diện 2 phương thức rắn hóa và chứng minh tính khả thi của quy trình công nghệ điều chế viên nén FENO nano hấp phụ:
| Chỉ tiêu so sánh | Phương pháp 1 (Kỹ thuật ngâm) | Phương pháp 2 (Kỹ thuật nghiền) |
|---|---|---|
| Nguyên tắc kỹ thuật | Phối hợp FLR vào hỗn dịch nano FENO, khuấy trộn 30 phút, sấy chân không | Phối hợp từ từ hỗn dịch nano FENO vào FLR, nghiền trộn liên tục trong cối sứ |
| Tỷ lệ FLR : FENO (kl/kl) | 1:4 (tiêu tốn ít chất mang hơn) | 4:3 (cần lượng chất mang nhiều hơn) |
| Thời gian quy trình | Kéo dài do công đoạn sấy chân không dịch lỏng | Ngắn, sấy tĩnh hạt ẩm nhanh chóng |
| KTTP sau tái phân tán | 268,7 ± 6,512 nm | 429,7 ± 8,021 nm |
| PDI | 0,281 ± 0,029 | 0,249 ± 0,027 |
| Hàm lượng FENO sau ly tâm | 63,06% | 10,18% (hấp phụ mạnh vào lỗ xốp) |
| Độ hòa tan bột sau 15 phút | > 90% | > 90% |
| Độ hòa tan viên nén sau 30 phút | > 80% (f2 = 49,6% so với Lipanthyl) | > 90% (tốc độ giải phóng ban đầu vượt trội) |
| Tính khả thi nâng quy mô | Khó kiểm soát khi sấy chân không lượng lớn | Dễ dàng chuẩn hóa trên thiết bị trộn/nghiền |
Phương pháp 2 được lựa chọn làm quy trình công nghệ tối ưu. Đề tài đã xây dựng thành công công thức hoàn chỉnh cho viên nén Fenofibrat nano 145 mg đạt độ hòa tan > 90% sau 30 phút, cụ thể trong bảng sau:
| STT | Tên nguyên liệu trong công thức viên | Vai trò trong công thức | Khối lượng (mg/viên) |
|---|---|---|---|
| 1 | Fenofibrat | Dược chất hạ lipid máu | 145,00 |
| 2 | Hydroxypropyl methylcellulose E3 (HPMC E3) | Polyme ổn định hệ nano | 38,96 |
| 3 | Natri docusat (DSS) | Chất diện hoạt ổn định hệ nano | 0,48 |
| 4 | Florite (FLR) | Chất mang rắn vô cơ lỗ xốp lớn | 193,33 |
| 5 | Lactose monohydrat | Tá dược độn thân nước, hỗ trợ dẫn nước | 67,67 |
| 6 | Celulose vi tinh thể (Avicel PH101) | Tá dược độn, tăng khả năng chịu nén | 125,67 |
| 7 | Natri croscamelose | Tá dược siêu rã (rã trong và rã ngoài) | 32,50 |
| 8 | Crospovidon CL | Tá dược siêu rã ngoài | 30,00 |
| 9 | Magnesi stearat | Tá dược trơn bóng | 3,25 |
| 10 | Talc | Tá dược trơn chảy | 13,00 |
| 11 | Nước tinh khiết* | Dung môi tạo hỗn dịch nano (*bay hơi khi sấy) | 0,48 mL |
| -- | Tổng khối lượng viên nén | -- | 650,00 mg |
Về mặt đóng góp khoa học, đề tài đã phát triển hướng nghiên cứu của các tác giả tiền nhiệm tại Đại học Dược Hà Nội (Nguyễn Thị Ánh 2020, Doãn Thị Hồng Nhung 2021). Thay vì phụ thuộc vào các kỹ thuật rắn hóa đòi hỏi thiết bị phức tạp như phun sấy tạo hạt tầng sôi, nghiên cứu đã chứng minh vật liệu calci silicat Florite có khả năng mang tải hiệu quả hệ nano tinh thể FENO. Nghiên cứu cung cấp đầy đủ luận cứ thực nghiệm về sự chuyển pha vô định hình một phần của dược chất qua dữ liệu XRD, DSC và khẳng định cấu trúc lỗ xốp của FLR không bị phá hủy qua ảnh SEM, mở ra giải pháp công nghệ đơn giản để sản xuất viên nén chứa dược chất nhóm BCS II.
Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp
Hạn chế của nghiên cứu:
- Phạm vi thực nghiệm bào chế bột hấp phụ và dập viên nén mới chỉ dừng lại ở quy mô phòng thí nghiệm (cối sứ thủ công, máy dập viên nhỏ), chưa được khảo sát trên các thiết bị trộn nghiền cao tốc hoặc máy sấy tầng sôi công nghiệp.
- Mặc dù đã khảo sát mở rộng lô nghiền hỗn dịch nano lên 4200 mL trên máy XQM-60, hàm lượng dược chất nano sau ly tâm ở quy mô này bị sụt giảm xuống 30,1% (so với 67,82% ở lô 200 mL), cho thấy các thông số truyền động và động học nghiền khi nâng quy mô chưa được tối ưu hóa đồng bộ.
- Nghiên cứu chưa thiết lập tiêu chuẩn cơ sở dài hạn và chưa thực hiện các thử nghiệm đánh giá độ ổn định của viên nén ở điều kiện lão hóa cấp tốc cũng như dài hạn.
- Đánh giá sinh dược học mới dừng lại ở phép thử hòa tan in vitro, chưa tiến hành thử nghiệm sinh khả dụng in vivo hoặc đánh giá tương đương sinh học (bioequivalence) trên động vật thực nghiệm hay người tình nguyện.
Hướng nghiên cứu tiếp theo:
- Tiếp tục nghiên cứu chuẩn hóa quy trình công nghệ bào chế viên nén FENO 145 mg ở quy mô pilot và công nghiệp trên thiết bị trộn cánh cắt tốc độ cao.
- Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở hoàn chỉnh cho chế phẩm và triển khai nghiên cứu theo dõi độ ổn định của viên nén theo hướng dẫn của ASEAN/ICH.
- Tiến hành các thử nghiệm in vivo đánh giá sinh khả dụng và mức độ phụ thuộc vào bữa ăn của viên nén nghiên cứu so với viên đối chiếu Lipanthyl NT 145 mg.
Giá trị tham khảo
Tài liệu khóa luận có giá trị thực tiễn và chuyên môn cao đối với:
- Sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu sinh chuyên ngành Bào chế và Công nghệ Dược phẩm đang thực hiện các đề tài về công nghệ nano dược phẩm, kỹ thuật nghiền ướt (wet media milling) hoặc các giải pháp nâng cao độ tan cho hoạt chất nhóm BCS II (kém tan, tính thấm cao).
- Cán bộ nghiên cứu và phát triển (R&D) tại các nhà máy sản xuất dược phẩm: Phần quy trình công nghệ nghiền bi ướt (nồng độ FENO 30%, chất ổn định HPMC E3 8%, DSS 1%) và kỹ thuật phối hợp chất mang Florite thay thế một phần bằng Avicel PH101 và Lactose monohydrat là cơ sở tham khảo trực tiếp để phát triển các dạng thuốc rắn giải phóng quy ước chứa hoạt chất sơ nước.
- Cán bộ kiểm nghiệm dược phẩm: Phần thẩm định phương pháp định lượng FENO bằng HPLC pha đảo (cột RP18, pha động Acetonitril : dung dịch acid pH 2,5) cung cấp quy trình phân tích cụ thể, có độ tin cậy và tính lặp lại cao, có thể ứng dụng trong kiểm nghiệm thành phẩm và đánh giá độ hòa tan.
Câu hỏi thường gặp
1. Tại sao cần phải rắn hóa hỗn dịch nano tinh thể fenofibrat lên chất mang thay vì sử dụng trực tiếp dạng hỗn dịch uống?
Hỗn dịch nano dạng lỏng có diện tích bề mặt tiếp xúc cực lớn nên năng lượng tự do bề mặt cao, các tiểu phân nano luôn có xu hướng nhiệt động học là kết tụ lại thành các khối hạt thô lớn để giảm năng lượng tự do. Ngoài ra, hỗn dịch lỏng dễ bị sa lắng, biến đổi hóa học và dễ nhiễm vi sinh vật trong bảo quản. Việc rắn hóa bằng cách hấp phụ lên chất mang FLR giúp cô lập các tiểu phân nano trong các vi lỗ xốp, bảo vệ dược chất và thuận lợi cho việc dập viên nén chia liều chính xác.
2. Điểm khác biệt mấu chốt về cấu trúc của Florite (FLR) so với các dẫn chất silica thông thường là gì?
FLR là một calci silicat tổng hợp có cấu trúc tinh thể dạng cánh hoa (petaloid). Cấu trúc này tạo ra hệ thống lỗ xốp xen kẽ đặc thù với 2 đỉnh phân bố kích thước lỗ xốp tại 12 µm và 0,15 µm, diện tích bề mặt riêng đạt tới 157,9 m²/g và thể tích lỗ xốp 0,656 cm³/g. Đặc điểm này cho phép FLR hấp phụ một lượng chất lỏng/dầu rất lớn (4-6 mL/g), cao hơn nhiều so với các silica thông thường.
3. Tại sao ở Phương pháp 2 không thể sử dụng đơn độc chất mang FLR ở tỷ lệ 8:3 mà bắt buộc phải thay thế một phần bằng Avicel và Lactose?
Bột hấp phụ FLR 8:3 có tỷ trọng biểu kiến rất thấp (0,257 g/cm³) và chỉ số Carr rất cao (CI = 36), biểu hiện cho tính trơn chảy kém và cấu trúc bột quá xốp, dẫn đến hiện tượng viên dập bị nứt mặt, không đảm bảo độ bền cơ học. Việc thay thế từng phần FLR bằng Avicel PH101 (tá dược chịu nén tốt) và Lactose monohydrat (tá dược độn thân nước) giúp tăng tỷ trọng khối bột, cải thiện độ chịu nén để dập được viên nén đạt tiêu chuẩn.
4. Dữ liệu thực nghiệm nào chứng minh fenofibrat sau khi rắn hóa đã chuyển một phần từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình?
Bằng chứng được xác nhận qua 2 phép phân tích: Trên giản đồ nhiễu xạ tia X (XRD), cường độ các pic nhiễu xạ đặc trưng của FENO kết tinh suy giảm rõ rệt ở mẫu bột hấp phụ và mẫu viên dập. Trên đường cong phân tích nhiệt vi sai (DSC), pic thu nhiệt tại điểm nóng chảy 81-82°C của FENO nguyên liệu bị suy giảm đáng kể diện tích đỉnh và dịch chuyển sang vùng nhiệt độ thấp hơn ở công thức bột và viên CT3.05.
5. Kết quả thử độ hòa tan của viên nén bào chế theo Phương pháp 2 (CT3.05) so với viên đối chiếu Lipanthyl 145 mg đạt được như thế nào?
Viên nén CT3.05 thể hiện tốc độ giải phóng ban đầu vượt trội: lượng dược chất hòa tan đạt 60-70% chỉ sau 10 phút đầu và đạt trên 90% sau 30 phút trong môi trường NaLS 0,72%. Đường cong hòa tan của viên CT3.05 cao hơn và giải phóng nhanh hơn so với viên đối chiếu Lipanthyl 145 mg, đồng thời vượt trội hoàn toàn so với viên đối chứng chứa FENO kích thước micro (hỗn hợp vật lý).
Kết luận
Khóa luận tốt nghiệp của sinh viên Lê Thị Giang đã nghiên cứu thành công quy trình bào chế bột hấp phụ nano tinh thể fenofibrat lên chất mang rắn Florite bằng kỹ thuật nghiền cơ học kết hợp tá dược độn thân nước. Công trình đã thẩm định hoàn chỉnh phương pháp định lượng HPLC và phân tích sâu sắc trạng thái vi cấu trúc của dược chất sau rắn hóa qua các kỹ thuật hóa lý hiện đại FT-IR, XRD, DSC và SEM. Trên cơ sở đó, tác giả đã phát triển hoàn chỉnh công thức viên nén Fenofibrat 145 mg đạt độ hòa tan trên 90% sau 30 phút, mang lại giải pháp công nghệ có tính ứng dụng cao trong việc cải thiện sinh khả dụng cho các dược chất ít tan thuộc nhóm BCS II.