CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về bệnh hemophilia B 1. Một số dấu mốc về lịch sử phát hiện và nghiên cứu bệnh hemophilia B Theo ghi chép của các sử gia Châu Âu, những ghi nhận đầu tiên về bệnh máu khó đông, tên gọi khác của bệnh hemophilia B đã được đề cập đến từ thế kỷ thứ hai sau công nguyên khi các giáo sỹ Do Thái cổ đại thực hiện thủ thuật cắt bao quy đầu cho các bé trai mới sinh.
Người ta quan sát thấy nhiều em bé bị chảy máu kéo dài dẫn tới tử vong sau khi thực hiện thủ thuật này. Ở thời điểm đó, hiện tượng này chưa được coi là một căn bệnh, cũng chưa được mô tả hay điều trị gì, mà chỉ được xem như một sự nhiễm trùng. Mặc dù vậy, với những hậu quả nghiêm trọng đã xảy ra, quy định cắt bao quy đầu sau đó đã được miễn cho các cậu bé mà tiền sử đã có hai anh trai bị chết vì chảy máu [15] [16]. Vào thế kỷ thứ 10, bác sỹ người Ả Rập, Al-Zahrawi - Albucasis (936-1013), người đầu tiên mô tả về căn bệnh này, đã phát hiện ra ở một số người nam giới có hiện tượng dễ bị chảy máu kéo dài khi gặp chấn thương dù rất nhỏ.
Mặc dù chưa biết nguyên nhân của bệnh nhưng ông đã đặt tên là “bệnh máu”, đồng thời đề xuất phương pháp điều trị là đốt vị trí tổn thương đến khi mạch ngừng chảy máu. Đây được coi là phương pháp điều trị sơ khai đầu tiên của căn bệnh này [15] [16]. Năm 1803, bác sỹ người Mỹ, John Conrad Otto đã công bố kết quả của nghiên cứu “mô tả tình trạng máu khó đông ở một số gia đình” [17]. Trong nghiên cứu, ông đã nhận ra rối loạn này có tính chất di truyền, chỉ người nam giới mới bị và bệnh là do những người phụ nữ không bị bệnh truyền cho các con trai của họ với một tỷ lệ nhất định.
Những phát hiện này định hình cơ bản đặc điểm của một căn bệnh và là tiền đề cho những nghiên cứu vô vùng mạnh mẽ ở thế kỷ 19. Năm 1928, thuật ngữ “hemophilia” với ý nghĩa bệnh ưa chảy máu mới được đề cập lần đầu tiên tại đại học Zurich để mô tả về căn bệnh này [15]. Bệnh hemophilia B bùng nổ vào thế kỷ 19 đến 20 và được xem như một căn bệnh “hoàng gia” khi nhiều hoàng tộc Châu Âu đều mắc bệnh này. Nữ hoàng Anh, Victoria được coi là người đầu tiên mang gen bệnh hemophilia B.
Con trai bà mất do xuất huyết não sau chấn thương LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Gen bệnh từ hai người con gái của bà đã lan truyền khắp các hoàng tộc như Tây Ban Nha, Đức và Nga. Sự bùng nổ của bệnh hemophilia trong các gia đình hoàng gia lúc bấy giờ đã thúc đẩy mạnh mẽ việc tìm hiểu các kiến thức y học của căn bệnh này [15] [16]. Năm 1952, Rosemary Biggs phát hiện ra bệnh hemophilia B, còn được gọi là bệnh Chrismas (theo họ của bệnh nhân hemophilia B đầu tiên, Stephan Chrismas).
Yếu tố IX đồng thời cũng được gọi là yếu tố Christmas. Các mô hình nghiên cứu điều trị bệnh hemophia B được tập trung nghiên cứu. Các chế phẩm điều trị bệnh hemophilia B được tối ưu qua từng giai đoạn: chế phẩm huyết tương tươi và máu toàn phần (1960), tủa lạnh (1964), yếu tố cô đặc có nguồn gốc huyết tương (từ 1970), yếu tố cô đặc tái tổ hợp (từ 1994 đến nay) [15] [16] [18]. Năm 1963, Liên đoàn hemophilia thế giới được thành lập, cho thấy một sự quan tâm đặc biệt tới căn bệnh này.
Liên đoàn đã tạo ra sự lãnh đạo toàn cầu với mục tiêu cải thiện và hỗ trợ để duy trì sự chăm sóc với cho tất cả bệnh nhân bị bệnh máu di truyền, trong đó có bệnh hemophilia. Các phương thức hoạt động của Liên đoàn bao gồm: cung cấp các khóa đào tạo cơ bản để tăng độ chính xác trong chẩn đoán bệnh, cải thiện chuyên môn trong chăm sóc người bệnh; tăng khả năng tiếp cận với các sản phẩm đã được xử lý an toàn và đăc biệt là liên kết với các trung tâm/đơn vị điều trị các bệnh máu di truyền để giúp họ đạt được sự hỗ trợ của chính phủ thông qua vận động chính sách. Hiện nay, Liên đoàn hemophilia thế giới đã trở thành một mạng lưới toàn cầu, hoạt động hiệu quả với 97 quốc gia thành viên [19] Năm 1982 đến 1983, gen F9 đã được tách dòng. Năm 1985, toàn bộ trình tự gen F9 được công bố.
Cấu trúc và chức năng của gen F9 được sáng tỏ [7]. Từ thời điểm này, phân tích đột biến để xác định tình trạng mang gen và chẩn đoán trước sinh hoặc phân tích di truyền gián tiếp thông qua các đa hình nucleotide để theo dõi các alen đột biến trong gia đình hemophilia B đã được thực hiện [4]. Đến nay, nhiều đột biến gen liên quan đến bệnh hemophilia và các đa hình trên gen F9 được biết đến, mối liên quan giữa kiểu đột biến gen với kiểu hình bệnh, mối liên quan giữa đột biến gen với chất ức chế cũng được làm sáng tỏ, hỗ trợ tích cực trong công tác chẩn đoán, điều trị, quản lý và kiểm soát bệnh hemophilia B. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.
Khái quát về bệnh hemophilia B 1. Đặc điểm của bệnh Người khỏe mạnh bình thường có nồng độ yếu tố IX hoạt tính dao động từ 50- 150% [20]. Khi mạch máu bị tổn thương hoặc đứt, quá trình cầm máu được đáp ứng rất nhanh, khu trú tại vùng tổn thương và được kiểm soát chặt chẽ bằng các cơ chế co mạch, hình thành nút tiểu cầu, đông máu, tan cục máu đông hoặc phát triển mô xơ trong cục máu đông để đóng kín vết thương. Người bệnh hemophilia B là những người bị mất khả năng kiểm soát quá trình đông máu do nồng độ yếu tố IX hoạt tính giảm dưới 40%, đặc trưng là hiện tượng chảy máu kéo dài và dễ bị bầm tím [20] [21].
Cơ chế phát sinh bệnh hemophilia B là do xảy ra các đột biến trên gen F9. Các đột biến làm biến đổi cấu trúc gen, gây suy giảm khả năng tổng hợp protein của gen. Tùy từng loại đột biến và vị trí xảy ra đột biến sẽ tạo ra các mức độ thiếu hụt yếu tố IX khác nhau, gây ra các mức độ bệnh khác nhau. Dựa vào kết quả định lượng nồng độ yếu tố IX hoạt tính trong huyết tương, bệnh hemophilia B được chia thành 3 mức độ: nặng khi nồng độ yếu tố IX < 1%; trung bình khi nồng độ yếu tố IX từ 1% - 5%; nhẹ khi nồng độ yếu tố IX dao động từ > 5% đến < 40% [20] [21].
Trường hợp bệnh mức độ trung bình và nhẹ thường có hiện tượng chảy máu kéo dài sau phẫu thuật hoặc chấn thương. Mức độ nặng thường xuất hiện tự chảy máu trong cơ khớp mà không cần lý do. Khi bị chảy máu, đặc biệt trong cơ, khớp hoặc các cơ quan nội tạng thì bệnh nhân nhẹ nhất có thể tàn phế, bệnh nhân nặng có thể tử vong rất nhanh. Nhưng nếu được chẩn đoán sớm và điều trị đầy đủ, bệnh nhân hemophilia B vẫn có thể có cuộc sống gần như người bình thường.
Bệnh hemophilia B di truyền gen lặn liên kết với nhiễm sắc thể giới tính X, vì vậy đa số nam giới biểu hiện bệnh, nữ giới thường là người mang gen bệnh [22]. Người mang gen bệnh không có triệu chứng của bệnh, nhưng cũng có nguy cơ chảy máu bất thường khi nồng độ yếu tố IX thấp dưới mức bình thường hoặc do mất cân đối quá trình bất hoạt nhiễm sắc thể X (skewed X inactivation). Thế giới đã ghi nhận một số trường hợp nữ giới mắc bệnh hemophilia B, đó là các trường hợp mang đột biến đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép trên gen F9 hoặc người mang gen hemophilia B có hội LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 7 chứng Turner (mất một nhiễm sắc thể X) hoặc người mang gen hemophilia B có hội chứng Testicular Feminization (người nữ giới có kiểu gen của nam giới, 46 XY) [3] [4]. Đột biến gen trong bệnh hemophilia B không tự mất đi, mức độ bệnh thường cũng không thay đổi trong suốt cuộc đời người bệnh.
Tuy nhiên, năm 1970, Veltlkamp và cộng sự đã công bố một biến thể mới của bệnh hemophilia B đó là kiểu hình hemophilia B Leyden [23]. Theo đó, kiểu hình này xuất hiện trong khoảng 3% bệnh nhân, đặc trưng bởi sự thiếu hụt yếu tố IX nghiêm trọng ở lúc mới sinh, nhưng từ tuổi thứ 10 nồng độ yếu tố IX bắt đầu tăng dần và sau 20 tuổi nồng độ yếu tố IX gần như đạt mức bình thường và duy trì như vậy trong suốt cuộc đời. Đa số bệnh nhân hemophilila B Leyden không cần điều trị gì trong cuộc sống hàng ngày mà chỉ phải bổ sung yếu tố đông máu khi gặp tai nạn hoặc điều trị dự phòng trước phẫu thuật. Cơ chế hoạt động của gen F9 ở bệnh nhân hemophilia B Leyden liên quan tới đáp ứng androgen của nhân tố điều hòa phiên mã nằm trong vùng promoter của gen F9.
Cơ chế di truyền của bệnh Hemophilia B là bệnh lý di truyền bẩm sinh. Trong đó có ~70% bệnh là do nhiễm sắc thể X đột biến di truyền qua các thế hệ trong gia đình (70%). Có ~30% trường hợp hemophilia B không có tiền sử gia đình, trong gia đình chỉ có một người bị bệnh, những trường hợp đó được gọi là hemophilia B đơn phát (sporadic hemophilia). Hemophilia B đơn phát phát sinh do các đột biến mới (de novo) xuất hiện trong chính đời sống của cá thể mang bệnh [24].
Gen mã hóa yếu tố IX nằm trên nhiễm sắc thể X vì vậy hemophilia B là rối loạn di truyền gen lặn liên kết nhiễm sắc thể X (X-linked recessive disorder) [6] [25]. Căn cứ vào quy luật di truyền của Mendel, phân tích phả hệ của các gia đình có tiền sử hemophilia B có thể phát hiện được các thành viên chắc chắn mang gen bệnh, các thành viên có nguy cơ mang gen bệnh hoặc bị bệnh. Người nam giới bị bệnh hemophilia B sẽ sinh ra tất cả con gái mang gen bệnh (obligate carrier) (Hình 1a). Người phụ nữ mang gen bệnh có nguy cơ truyền nhiễm sắc thể X đột biến cho con là 50% trong mỗi lần sinh (Hình 1b).
Với các trường hợp hemophilia đơn phát, gen bệnh bắt đầu di truyền từ khi phát hiện người bệnh đầu tiên, do đó các thành viên nữ các thế LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 8 hệ tiếp theo trong các gia đình này là những người cần được phân tích di truyền để chẩn đoán tình trạng mang gen [5] [21].