CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH ALPHA THALASSEMIA 1. Sơ lược về bệnh thalassemia Thalassemia là một trong những rối loạn di truyền nhiễm sắc thể thường, gây thiếu hụt tổng hợp một trong hai chuỗi alpha globin (α-globin) hoặc beta globin (β-globin).
Bệnh thalassemia được bác sĩ Thomas Cooley mô tả lâm sàng lần đầu tiên vào năm 1925 trên một số trẻ em người Ý, Hy Lạp và Xy-ri - với hồng cầu nhỏ, nhược sắc cùng hiện tượng tan máu mãn tính [10]. Do đó, bệnh được đặt tên là bệnh thiếu máu Cooley (hay bệnh thalassemia thể nặng sau này). Đến năm 1932, Wipple và Bradford đã đổi tên bệnh thiếu máu Cooley thành bệnh “Thalassemia” – bởi vì đến thời điểm đó bệnh chủ yếu được phát hiện ở vùng ven biển Địa Trung Hải (“thalassemia” có nguồn gốc từ chữ “thalasa” - trong tiếng Hy Lạp có nghĩa là “the sea” hay là bệnh vùng biển). Thalassemia được coi là hệ quả của một loạt các đột biến gen nhằm chống lại bệnh sốt rét.
Theo ưu thế dị hợp tử thì những người mang gen đột biến hay dị hợp tử đột biến có sức sống và khả năng kháng ký sinh trùng sốt rét tốt hơn người bình thường. Do đó bệnh rất phổ biến ở các vùng sốt rét lưu hành, các nước nhiệt đới và cận nhiệt đới như Địa Trung Hải, Đông Nam Á, Ấn Độ, Đông Nam Trung Quốc, Bắc Mỹ [13]. Cơ chế sinh bệnh Hemoglobin (Hb) là phân tử có vai trò mang và vận chuyển oxy trong cơ thể. Một phân tử Hb bình thường (HbA) được cấu thành từ 2 chuỗi α-globin liên kết với 2 chuỗi β-globin và bốn nhân Hem có khả năng vận chuyển được bốn phân tử oxy.
Trong bệnh thalassemia có sự mất cân bằng tổng hợp giữa chuỗi α-globin và chuỗi β-globin. Do quá trình tổng hợp một trong hai chuỗi bị rối loạn gây thiếu hụt một loại chuỗi và thừa lượng chuỗi còn lại làm thay đổi tỷ lệ của các phân tử huyết sắc 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com tố và xuất hiện tình trạng bệnh lý. Số lượng chuỗi globin thừa sẽ trùng hợp tạo nên các thể vùi huyết sắc tố. Những thể vùi này không có tác dụng vận chuyển oxy mà chúng lắng xuống màng hồng cầu và nguyên sinh chất của hồng cầu.
Với hồng cầu ở máu ngoại vi, thể vùi huyết sắc tố làm thay đổi tính thấm, tính mềm dẻo của màng. Mặt khác nó cũng làm cho màng hồng cầu tăng diện tích tiếp xúc và dễ bị phá hủy bởi các tác nhân oxi hóa. Những tác hại trên của thể vùi huyết sắc tố làm hồng cầu bị vỡ sớm gây nên hiện tượng tan máu. Còn ở tủy xuơng, các thể vùi trên gắn lên nguyên sinh chất và màng của các hồng cầu non, làm hồng cầu bị chết trước khi trưởng thành, dẫn đến tăng sinh mạnh các hồng cầu non trong tủy, gây nên các biến dạng xương, tăng hấp thụ sắt gây ra nhiễm sắt cho cơ thể.
Đây là cơ chế chủ yếu gây ra những biến đổi về lâm sàng và huyết học ở những bệnh nhân thalassemia thể nặng [65]. Do vậy mà người mắc bệnh thalassemia thể nặng đòi hỏi phải được điều trị bằng truyền hồng cầu thay thế suốt đời và thải sắt định kỳ. Điều trị này khá tốn kém và dai dẳng làm số đông người bệnh hiện nay không được điều trị đầy đủ, đặc biệt tại các nước đang phát triển. Ngày nay, bệnh thalassemia được xem là một trong những nhóm bệnh di truyền đơn gen phổ biến nhất trong dân số thế giới.
Bệnh tập trung chủ yếu trong khu vực địa lý trải dài từ vùng biển Địa Trung Hải qua nhiều nước nhiệt đới bao gồm các nước Châu Phi cận Sahara, Trung Đông, Ấn Độ, Đông Nam Á và Indonesia [65]. Tần suất người mang gen bệnh dao động từ khoảng 3 – 10 % dân số, một số tộc người Ấn Độ tần suất mang gen rất cao 80 – 90 % dân số [25]. Theo số liệu của eatherall và Clegg năm 2001, số người mang gen bệnh chiếm khoảng 7 % dân số thế giới; mỗi năm có xấp x 300.000 trẻ em sinh ra bị mắc bệnh t halassemia, trong đó 80 % ở các nước thu nhập thấp và trung bình [65, 66]. Việt Nam, bệnh thalassemia được phát hiện lần đầu vào năm 1960 tại Bệnh viện Bạch Mai.
Những nghiên cứu được tiến hành từ đó đến nay cho t hấy tần suất mang gen bệnh thalassemia ở Việt Nam khá cao: alpha thalassemia (α- thalassemia) xấp x 2,1 %, beta thalassemia (β-thalassemia) xấp x 1,4 % dân số 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Việt Nam hiện đứng thứ 2 trong khu vực Đông Nam Á về số người mang gen với 5,3 triệu người mang gen bệnh và có tới 2.400 trẻ mang gen bệnh trong tổng số 1,4 triệu trẻ mới sinh hàng năm (430 mang β-thalassemia, 520 β-thalassemia/HbE, 1,050 HbH, 435 Hb Bart) [48]. 2,1 % dân số mang gen bệnh α-thalassemia và 62 % trẻ mang gen bệnh α-thalassemia (trong số 2.400 trẻ sinh ra mang gen thalassemia) là một cảnh báo nghiêm trọng về sự phổ biến của gen bệnh α-thalassemia trong cộng đồng. Bệnh alpha thalassemia, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng Người bình thường có 4 alen trên 2 nhiễm sắc thể tương đồng được kí hiệu là αα/αα, bốn alen này chịu trách nhiệm tổng hợp nên chuỗi α-globin.
Chuỗi α-globin được tổng hợp tham gia cấu thành một số phân tử hemoglobin bao gồm: HbA ở người trưởng thành (alpha2 beta2), HbF trong bào thai (alpha2 gamma2) và một lượng nhỏ HbΑ2 (alpha2 delta2). Đột biến xảy ra trên cụm gen α-globin làm giảm hoặc mất tổng hợp chuỗi α-globin là nguyên nhân gây ra bệnh α-thalasemia. Đặc điểm lâm sàng của bệnh α-thalassemia được báo cáo lần đầu tiên vào cuối những năm 1950 và đầu năm 1960 với những bất thường về hemoglobin liên quan tới bệnh thiếu máu hồng cầu nhỏ, hồng cầu nhược sắc trong trường hợp không thiếu sắt [41, 46, 53]. Căn cứ vào đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và số lượng alen bị đột biến, bệnh α-thalassemia được chia thành 4 thể bệnh, cụ thể như sau: Người mang α-thalassemia thể ẩn phần lớn là do mất một alen (-α/αα).
Đặc điểm cận lâm sàng ở trẻ sơ sinh là huyết sắc tố Hb Bart (γ 4) tăng nhẹ (1 - 2 %) do chuỗi gamma (γ) dư thừa so với chuỗi alpha. Còn ở người trưởng thành có đặc trưng hồng cầu nhỏ và nhược sắc vừa phải, lượng HbΑ2 và HbF bình thường. Do đó, người mang α-thalassemia thể ẩn không phải sử dụng các liệu pháp điều trị. Bệnh α-thalassemia thể nhẹ là trường hợp còn hai alen có chức năng.
Hai alen còn lại có thể trên cùng một nhiễm sắc thể (cis α-thalassemia) - phổ biến ở Châu Á và Trung Đông hoặc trên hai nhiễm sắc thể (trans α-thalassemia) - phổ 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com biến ở Châu Phi [32]. Bệnh có biểu hiện thiếu máu nhẹ và đặc trưng bởi lượng Hb Bart (γ 4) tăng ở trẻ sơ sinh; tỷ lệ HbΑ2, HbF bình thường ở người trưởng thành và tỷ lệ tổng hợp chuỗi α/β-globin giảm còn 0,7 - 0,8. Các trường hợp mắc bệnh α- thalassemia thể nhẹ thường có kiểu gen đồng hợp tử một đột biến điểm hoặc dị hợp tử một đột biến điểm kết hợp với mất đoạn 1 gen [20]. Đôi khi bệnh nhân mang một đột biến điểm đồng hợp tử có đặc trưng lâm sàng của bệnh HbH thể nhẹ như trường hợp đồng hợp tử đột biến Hb Constant Spring là đột biến điểm phổ biến ở các nước châu Á [19, 52].
Bệnh HbH là tình trạng ch còn lại một alen có chức năng, thường do đột biến mất 3 alen (--/-α) hoặc mất 2 gen α kết hợp với một đột biến điểm (--/αNDα), dẫn đến dư thừa chuỗi β-globin và hình thành nên huyết sắc tố bất thường HbH (β4 ). Dạng bệnh có đột biến điểm kết hợp thường có đặc điểm lâm sàng nặng hơn dạng mất 3 gen. Theo báo cáo thống kê từ hơn 500 bệnh nhân tại bệnh viện Siriraj (Thái Lan), tần suất bệnh HbH do đột biến điểm (60 %) cao hơn đột biến mất đoạn (40 %) [63]. Đặc điểm lâm sàng của bệnh HbH từ nhẹ đến rất nặng là hội chứng phù thai HbH.
Hội chứng này được quan sát ở số ít trường hợp mang đột biến mất đoạn 2 gen kết hợp với một đột biến điểm tại codon 31 (GA) hoặc codon 59 (GA), tuy nhiên chưa có những hiểu biết rõ ràng về hội chứng này. Cấu trúc phân tử huyết sắc tố HbH không ổn định và chủ yếu bị tủa trong tế bào hồng cầu (ở dạng thể vùi) sau đó bị phá hủy sớm ở lách gây nên tình trạng tan máu [49]. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh HbH là thiếu máu, tan máu hồng cầu nhỏ, nhược sắc; các thông số tế bào máu: MCH ~ 18 pg, MCV khoảng 58 fl ở trẻ em và 64 fl ở người lớn, nồng độ hemoglobin 7 - 10 g/dL và tỷ lệ hồng cầu lưới 5 – 10 %; tỷ lệ tổng hợp chuỗi alpha/beta globin giảm còn 0,2 – 0,6 [19, 26]. Đặc điểm lâm sàng của bệnh là gan to, lách to, có biến dạng xương ở những bệnh nhân quá tải sắt.
Tuy nhiên, trường hợp quá tải sắt ch gặp ở những người bệnh lớn tuổi do việc truyền máu lặp lại hoặc do tăng hấp thu sắt. Khi người bệnh mang thai, tình trạng thiếu máu có thể xấu đi do tăng mức độ tan máu, có nguy cơ nhiễm trùng cao khi sử dụng thuốc oxi hóa. Vì vậy thai phụ phải tránh việc dùng thuốc oxi hóa trong thai kỳ [39]. 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Hội chứng phù thai Hb Bart thường gắn liền với sự vắng mặt cả 4 alen (--/--).
Do đó máu thai nhi không có HbF và HbA mà chủ yếu là huyết sắc tố Hb Bart (γ 4) và một lượng nhỏ Hb Portland 1 và Hb Portland 2 (zeta2 gamma2 và zeta2 beta2). Bệnh đặc trưng bởi thiếu máu rất nghiêm trọng (lượng Hb khoảng 3 – 8 g/dL); đặc điểm lâm sàng gan to, lách to, phù thai và suy tim [67]. Trẻ sơ sinh không thích ứng được với tình trạng này nên thường chết ngay sau khi sinh [67]. Một số biến chứng của sản phụ bao gồm tiền sản giật, đa ối (Polyhydramnios) hoặc thiểu ối (Oligohydramnios) do tăng hoặc giảm tích tụ dịch ối, xuất huyết, thiếu máu và nhiễm trùng huyết.
Với mức độ nghiêm trọng của hội chứng này và những biến chứng của người mẹ trong thời kỳ mang thai, việc chấm dứt thai kỳ được khuyến cáo. Hội chứng Hb Bart tương đối phổ biến ở khu vực Đông Nam Á, trong khi hiếm gặp ở Địa Trung Hải do tần suất mang αo-thalassemia thấp [19, 21, 37].