Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Sơ lược về bệnh Graves 1. Lâm sàng Bệnh Graves là một bệnh lý tự miễn, là nguyên nhân chủ yếu của cường giáp. Cường giáp trong bệnh Graves là do kháng thể kháng thụ thể TSH (TR-Ab), ban đầu được gọi là yếu tố kích thích tuyến giáp tác dụng kéo dài (long-acting thyroid stimulators: LATS), liên kết và kích hoạt các thụ thể TSH trên bề mặt tế bào biểu mô tuyến giáp, làm tuyến giáp tăng sản, phì đại và gia tăng sản xuất hóc môn tuyến giáp.
Bệnh Graves có thể gặp ở bất kỳ tuổi nào, nhưng thường xuất hiện ở lứa tuổi từ 30 – 50. Tỉ lệ phát sinh hằng năm ở nữ là 16 /100.000 và ở nam là 3/100. Biểu hiện lâm sàng của bệnh Graves bao gồm những dấu hiệu của nhiễm độc giáp và những dấu đặc hiệu riêng của bệnh Graves (bảng 1). Khi nhiễm độc giáp được xác định, việc chẩn đoán bệnh Graves có thể được thiết lập bởi sự hiện diện của tổn thương mắt (bệnh nhãn giáp), hiếm hơn (dưới 1%), có thể thấy phù niêm trước xương chày [48] hoặc to đầu chi.
Biểu hiện mắt (bệnh nhãn giáp) có thể được phát hiện lâm sàng khoảng 50% ở các người bệnh Graves, tỷ lệ nầy có thể lớn hơn nhiều nếu chẩn đoán thêm với CT hoặc MRI hốc mắt. Các dấu hiệu có giá trị khác bao gồm một bướu cổ lan tỏa sờ có mạch đập, sự hiện diện của kháng thể kháng thụ thể TSH (TR-Ab). Trong trường hợp nghi ngờ, xạ hình tuyến giáp cho thấy sự tăng hấp thu iod phóng xạ, mật độ đồng nhất của tuyến giáp giúp xác định bệnh Graves, loại trừ bướu giáp nhân độc hoặc viêm tuyến giáp [14].1: Đặc điểm của bệnh Graves.A 2008” [14] Đặc điểm của nhiễm độc giáp tố - Tim mạch: Hồi hộp, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp tâm thu, suy tim - Thần kinh cơ: Run bàn tay, yếu cơ, dễ kích thích, nói nhiều, mất ngủ. - Dấu tăng chuyển hóa: Tăng thân nhiệt, sụt cân, khó chịu nóng.
- Tiêu hóa: Ăn nhiều, (vẫn gầy), tiêu chảy - Tiết niệu sinh dục: Tiểu nhiều, giảm tình dục, rối loạn kinh nguyệt, vô sinh, liệt dương và chứng vú to nam giới. - Da: bàn tay ấm, ẩm ước, rối loạn sắc tố da, tóc khô, dễ rụng Đặc điểm của bệnh Graves - Bướu giáp: lớn, thường lan tỏa, đều, mềm, đàn hồi hoặc hơi cứng, có thể có rung miu tâm thu, thổi tâm thu tại bướu - Tổn thương Mắt + Co trợn mí, bất đồng vận mi nhãn cầu, nhìn trừng. + Lồi mắt + Song thị, hạn chế vận nhãn + Viêm hốc mắt: phù mi, phù sung huyết kết mạc. + Viêm, loét giác mạc + Chèn ép thị thần kinh: mờ mắt - Phù niêm khu trú (localized myxedema); to đầu chi (acropathy) Các thể lâm sàng: Yếu tố luôn có mặt là sự nhiễm độc giáp tố.
Hai yếu tố khác là bướu giáp và biểu hiện mắt có thể thay đổi tạo nên các thể lâm sàng: Theo hình thái của bướu giáp: Bướu giáp lan tỏa, bướu nhân, đa nhân hóa độc, bệnh Basedow không có bướu giáp 5 Theo các biểu hiện về mắt: Thể bệnh Graves bình giáp; Thể với các biểu hiện mắt có trước nhiễm độc giáp tố; thể với các biểu hiện mắt tồn lưu hoặc nặng lên sau khi đã điều trị nhiễm độc giáp tố [8]. Bệnh sinh Ở người lớn, bình thường có sự dung nạp với các kháng nguyên hiện diện trong thai nhi, do đó, các kháng nguyên nầy được cơ thể công nhận là “của chính mình”. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, sự dung nạp có thể bị mất, dẫn đến phản ứng miễn dịch chống lại những kháng nguyên nầy, gây nên bệnh tự miễn. Người ta cho rằng cơ chế của bệnh tự miễn bao gồm sự giả phân tử (molecular mimicry), sự sửa đổi protein bất thường hay giải phóng các kháng nguyên ẩn.
Ở bệnh Graves, kháng nguyên mất sự dung nạp của cơ thể được xác định là thụ thể TSH trên tế bào nang tuyến giáp [96]. Nguyên nhân khởi động phản ứng miễn dịch chống lại thụ thể TSH còn chưa rõ. Người ta cho rằng có sự tương tác giữa các yếu tố di truyền và môi trường. Yếu tố di truyền có liên quan đến bệnh Graves bao gồm các gen mã hóa các thụ thể Thyroglobulin, thụ thể TSH, HLA-DRβ-Arg74, kháng nguyên tế bào T độc 4 (CTLA4), CD25 và CD40.
Các yếu tố môi trường như chế độ ăn nhiều Iode, tiếp xúc với khói thuốc lá, nhiễm trùng và căng thẳng. Cơ chế của bệnh Graves được Bahn giả định như hình 1. Theo đó, ở người có tố bẩm di truyền, trong một môi trường thuận lợi, tế bào T mất dung nạp với thụ thể TSH trên tế bào nang tuyến giáp, dẫn đến phản ứng miễn dịch chống lại các thụ thể nầy. Thụ thể TSH bị các tế bào trình diện kháng nguyên nhận diện, xử lý và trình diện những peptid của nó với tế bào T giúp đỡ qua phức hợp phù hợp mô chủ yếu (MHC) lớp II.
Lúc nầy, những tế bào T giúp đỡ trở nên hoạt hoá và tương tác với tế bào B qua cầu nối CD154 – CD40, 6 chế tiết interleukin-2 và interferon-γ. Những interleukin-2 và interferon-γ nầy kích thích tế bào B biệt hoá thành tương bào và sản xuất kháng thể TR-Ab. TR-Ab sẽ liên tục kích thích các thụ thể TSH trên tế bào nang tuyến giáp, làm tuyến giáp tăng sản, tăng chế tiết T3 and T4, kích thích các thụ thể TSH trên nguyên bào sợi hốc mắt gây bệnh nhãn giáp (hình 1.: Mô hình bệnh sinh bệnh Graves. “Nguồn: Bahn RS, 2010” [12] Ở hốc mắt (hình 1.2), khi bị kích hoạt bởi TR-Ab, một phân nhóm của nguyên bào sợi (còn gọi là tiền tế bào mỡ) sẽ biệt hoá thành tế bào mỡ, với sự gia tăng biểu hiện thụ thể TSH.
Trong khi đó, một nhóm nguyên bào sợi khác (có biểu hiện kháng nguyên màng Thy-1) được kích thích bởi interferon-γ và TNF sẽ gia tăng sản xuất hyaluronan. Tương tự, sự kích thích thụ thể IGF-1 biểu hiện trên màng nguyên bào sợi hốc mắt cũng dẫn đến chế tiết các chất 7 hóa hướng động như interleukin-16 và RANTES (regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted). Các chất nầy thu hút tế bào T hoạt hóa và các tế bào miễn dịch đơn nhân khác vào hốc mắt.2: Mô hình bệnh sinh bệnh nhãn giáp. “Nguồn: Bahn RS, 2010” [12] Sự tương tác trực tiếp giữa tế bào T với nguyên bào sợi hốc mắt thông qua cầu nối CD154 – CD40 sẽ chế tiết interleukin -1 cùng với đại thực bào tại chỗ.
Các tế bào T giúp đỡ type 1(Th1) được kích hoạt sản xuất interferon-γ và TNF. Các cytokin nầy (interleukin -1, interferon-γ và TNF) sẽ kích thích nguyên bào sợi sản xuất một lượng lớn prostaglandin E2 và các hyaluronan ngậm nước, tích lũy vào những sợi cơ ngoại nhãn và trong mô mỡ hốc mắt làm tăng thể tích các mô nầy. Các tế bào T kích hoạt cũng sản xuất ra những prostaglandin tiền mỡ có chức năng kích thích các tiền tế bào mỡ biệt hóa 8 thành tế bào mỡ trưởng thành, góp phần làm tăng thể tích mô mỡ. Những tế bào mỡ và nguyên bào sợi sản xuất interleukin-6 làm tăng tế bào B trưởng thành và tăng tiết kháng thể kháng thụ thể TSH.
Nguyên bào sợi hốc mắt cũng tăng sản xuất TGF-β (transforming growth factorβ) có chức năng vừa kích thích sản xuất hyaluronan vừa kích thích Thy-1 biệt hóa thành nguyên bào sợi cơ (myofibroblasts), tham gia vào sự phát triển của mô sợi, đặc biệt trong giai đoạn muộn của bệnh. Điều trị Có 3 phương pháp điều trị bệnh Graves: thuốc kháng giáp, iod phóng xạ và phẫu thuật cắt tuyến giáp. Điều trị bằng thuốc kháng giáp ít có nguy cơ nhược giáp, bệnh nhân có thể ngoại trú, nhưng tỉ lệ tái phát cao. Iod phóng xạ với chi phí thấp, ít tác dụng phụ nhưng gia tăng nguy cơ nhiễm bức xạ và nhược giáp.
Phẫu thuật với ưu điểm đạt bình giáp nhanh chóng, ít khi tái phát nhưng nguy cơ nhược giáp phải dùng hocmon thay thế và các tai biến phẫu thuật. Việc chọn lựa từng phương pháp hay phối hợp điều trị tuỳ thuộc đặc điểm bệnh lý của bệnh nhân trong quá trình điều trị [14]. Thuốc kháng giáp: Methimazole 5mg, Carbimazole 5mg, và Propylthiouracil (PTU) 50mg. Cơ chế tác dụng: các thuốc kháng giáp ức chế phần lớn các giai đoạn tổng hợp hormone giáp.
PTU ức chế chuyển T4 thành T3 ngoại vi. Carbimazole ức chế khử iod tuyến giáp. Liều lượng, cách dùng: Đối với nhóm Thiouracil, có thể bắt đầu với liều cao chia nhiều lần, khi đạt bình giáp dùng liều độc nhất buổi sáng. Propylthiouracil 200-600mg/ngày.
Sau 4 - 8 tuần giảm 50 - 200mg/một hoặc hai lần/ ngày. Đối với nhóm imidazole: do có tác dụng kháng giáp trên 24 giờ, 9 dùng liều độc nhất buổi sáng. Methimazole bắt đầu 15 - 30mg/ngày hoặc Carbimazole 30 – 45mg/ngày trong 1-2 tháng sau đó dùng liều duy trì 5- 20mg/ ngày. Sự cải thiện các triệu chứng cường giáp thường xảy ra trong vòng 3-4 tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc kháng giáp.
Liều lượng của thuốc được điều chỉnh theo nồng độ T4, T3 và TSH. Tiêu chuẩn ngưng thuốc: khi dùng liều rất nhỏ sau một thời gian không thấy bệnh tái phát trở lại. Thể tích tuyến giáp nhỏ lại trên siêu âm (bình thường 18 - 20cm3). TR-Ab âm tính.
Tỉ lệ lui bệnh (TSH bình thường khi bệnh nhân không dùng thuốc) là 30-50%, tái phát xảy ra trong hơn 50%. Tác dụng phụ của thuốc: đáng kể nhất là giảm bạch cầu hạt (0,3 – 0,5%), thường xảy ra trong 3 tháng đầu của điều trị. Các dấu hiệu giảm bạch cầu bao gồm sốt cao viêm họng. Những tác dụng phụ khác bao gồm rối loạn tiêu hóa, vàng da, ban đỏ, đau khớp, viêm gan hiếm gặp.
Do vậy, cần phải kiểm tra định kỳ công thức máu, chức năng gan trong khi điều trị [8], [14]. Bệnh nhãn giáp: những khía cạnh lâm sàng Bệnh nhãn giáp là một tình trạng viêm hốc mắt có liên hệ chặt chẽ với bệnh tuyến giáp tự miễn. Hầu hết các bệnh nhân đều có một tiền sử bệnh Graves với biểu hiện cường giáp, nhưng đôi khi cũng có những người bình giáp hoặc nhược giáp [115]. Tỉ lệ phát sinh chung của bệnh nhãn giáp là 16 ca/100.
Trong đó, tỉ lệ của nhóm trung bình – nặng là: 16,1/1. Trong những người bị bệnh Graves, tỉ lệ phát sinh bệnh nhãn giáp thay đổi từ 13% - 69% tùy theo từng nghiên cứu [29], [53]. Tiến triển tự nhiên của bệnh nhãn giáp. Bệnh nhãn giáp có 2 giai đoạn: giai đoạn tiến triển (active phase) và giai đoạn không tiến triển, ổn định (inactive phase, stable phase).