Nghiên Cứu Dẫn Xuất 8-Hidroxiquinolin và Ứng Dụng Trong Hóa Học

Khóa luận tốt nghiệp trình bày nghiên cứu về hóa học tổng hợp các hợp chất fomyl và hiđroxi quinolin, ứng dụng trong lĩnh vực hóa học.

• Tác giả: Trịnh Thị Hương
• Người hướng dẫn: GVHD: Lê Văn Đăng
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm TP Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Dẫn Xuất 8-Hidroxiquinolin và Ứng Dụng Trong Hóa Học
• Loại tài liệu: Luận Văn Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2004
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: FOMYL HÓA HỢP CHẤT THƠM VÀ DỊ VÒNG THƠM
• 1.1. Đi từ hợp chất thơm và dị vòng thơm có nhóm thế
• 1.1.1. Đi từ axit cacboxyli
• 1.1.2. Tổng hợp từ dẫn xuất cơ Magie
• 1.1.3. Tổng hợp từ rượu
• 1.1.4. Đi từ dẫn xuất gem-dihalogen
• 1.1.5. Tổng hợp từ hidrocacbon
• 1.2. Các phương pháp gắn trực tiếp nhóm -CHO vào nhân thơm và dị vòng thơm
• 1.2.1. Phương pháp GATTERMANN-KOCK
• 1.2.2. Phương pháp GATTERMANN

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Dẫn Xuất 8 Hidroxiquinolin

Nghiên cứu về 8-Hidroxiquinolin đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Chất này không chỉ có cấu trúc độc đáo mà còn mang lại nhiều ứng dụng quan trọng trong y học và hóa học phân tích. Việc tìm hiểu về dẫn xuất 8-Hidroxiquinolin giúp mở rộng kiến thức về các hợp chất dị vòng và khả năng ứng dụng của chúng trong thực tiễn.

1.1. Định Nghĩa và Cấu Trúc Của 8 Hidroxiquinolin

8-Hidroxiquinolin là một hợp chất hữu cơ thuộc nhóm hợp chất dị vòng. Cấu trúc của nó bao gồm một vòng quinolin với một nhóm hydroxyl (-OH) tại vị trí số 8. Điều này tạo ra tính chất hóa học đặc biệt cho hợp chất này.

1.2. Lịch Sử Nghiên Cứu 8 Hidroxiquinolin

Lịch sử nghiên cứu về 8-Hidroxiquinolin bắt đầu từ thế kỷ 19, khi các nhà khoa học phát hiện ra tính chất độc đáo của nó. Từ đó, nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để khám phá các dẫn xuất và ứng dụng của hợp chất này.

II. Vấn Đề và Thách Thức Trong Nghiên Cứu 8 Hidroxiquinolin

Mặc dù 8-Hidroxiquinolin có nhiều ứng dụng tiềm năng, nhưng việc tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất của nó vẫn gặp nhiều thách thức. Các vấn đề như hiệu suất tổng hợp thấp và tính ổn định của các dẫn xuất là những yếu tố cần được giải quyết.

2.1. Khó Khăn Trong Tổng Hợp 8 Hidroxiquinolin

Tổng hợp 8-Hidroxiquinolin thường gặp khó khăn do các phản ứng hóa học phức tạp và yêu cầu điều kiện nghiêm ngặt. Điều này dẫn đến hiệu suất tổng hợp không cao.

2.2. Tính Ổn Định Của Các Dẫn Xuất

Nhiều dẫn xuất của 8-Hidroxiquinolin không ổn định trong điều kiện môi trường thông thường, điều này gây khó khăn trong việc bảo quản và ứng dụng thực tiễn.

III. Phương Pháp Tổng Hợp 8 Hidroxiquinolin Hiệu Quả

Để giải quyết các vấn đề trong tổng hợp 8-Hidroxiquinolin, nhiều phương pháp mới đã được phát triển. Những phương pháp này không chỉ cải thiện hiệu suất mà còn tăng tính ổn định của sản phẩm.

3.1. Phương Pháp Tổng Hợp Truyền Thống

Phương pháp tổng hợp truyền thống thường sử dụng các phản ứng hóa học cơ bản để tạo ra 8-Hidroxiquinolin. Tuy nhiên, hiệu suất của các phương pháp này thường không cao.

3.2. Phương Pháp Tổng Hợp Mới

Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng việc sử dụng các xúc tác mới và điều kiện phản ứng tối ưu có thể nâng cao đáng kể hiệu suất tổng hợp 8-Hidroxiquinolin.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của 8 Hidroxiquinolin Trong Hóa Học

8-Hidroxiquinolin và các dẫn xuất của nó có nhiều ứng dụng trong hóa học, đặc biệt là trong lĩnh vực phân tích và y học. Những ứng dụng này không chỉ giúp nâng cao hiệu quả trong nghiên cứu mà còn mang lại giá trị thực tiễn cao.

4.1. Ứng Dụng Trong Hóa Học Phân Tích

Trong hóa học phân tích, 8-Hidroxiquinolin được sử dụng để tách và chiết các kim loại, nhờ khả năng tạo phức với các ion kim loại.

4.2. Ứng Dụng Trong Y Học

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng 8-Hidroxiquinolin có hoạt tính sinh lý cao, được sử dụng trong việc phát triển các loại thuốc kháng khuẩn và điều trị bệnh.

V. Kết Luận Về Nghiên Cứu 8 Hidroxiquinolin

Nghiên cứu về 8-Hidroxiquinolin mở ra nhiều hướng đi mới trong hóa học hữu cơ. Những thách thức hiện tại cần được giải quyết để khai thác tối đa tiềm năng của hợp chất này trong các ứng dụng thực tiễn.

5.1. Tương Lai Của Nghiên Cứu 8 Hidroxiquinolin

Tương lai của nghiên cứu 8-Hidroxiquinolin hứa hẹn sẽ mang lại nhiều phát hiện mới, đặc biệt trong lĩnh vực y học và hóa học phân tích.

5.2. Khuyến Nghị Cho Nghiên Cứu Tiếp Theo

Cần tiếp tục nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp mới, đồng thời mở rộng ứng dụng của 8-Hidroxiquinolin trong các lĩnh vực khác nhau.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Kể từ khi hợp chất dị vòng quinolin được Runge phát hiện lần đầu tiên vào năm 1834, hóa học dị vòng thơm chứa nguyên tử nitơ đã mở ra những bước tiến đột phá trong tổng hợp hữu cơ và ứng dụng y dược học. Trong dung dịch, khung cấu trúc 8-hidroxiquinolin tồn tại ở trạng thái cân bằng hỗ biến với khoảng 66,7% dạng hidroxi và 33,3% dạng oxo. Khung dị vòng này sở hữu hai tâm phối trí quan trọng là nguyên tử nitơ của vòng pyridin và nhóm hidroxyl gắn tại nhân benzen, mang lại khả năng tạo phức chelat bền vững với hơn 40 ion kim loại chuyển tiếp và kim loại nặng. Đặc biệt, các dẫn xuất chứa nhóm thế cacbonyl liên hợp của 8-hidroxiquinolin thể hiện hoạt tính kháng khuẩn vượt trội, tiêu biểu là khả năng ức chế trực khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis H37Rv ở nồng độ chỉ 75 µg/mL, đồng thời kháng lại nhiều chủng vi khuẩn Gram âm và Gram dương có khả năng kháng kháng sinh phổ rộng.

Tuy nhiên, việc tổng hợp các dẫn xuất cacbonyl không no chứa dị vòng quinolin, đặc biệt là các hợp chất có nhóm cacbonyl nằm cách xa khung 8-hidroxiquinolin thông qua cầu nối vinylen, vẫn còn gặp nhiều khó khăn về mặt thực nghiệm và hiệu suất chuyển hóa. Luận văn được thực hiện vào tháng 5 năm 2004 tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, tập trung giải quyết triệt để vấn đề tổng hợp và xác định cấu trúc của 3 hợp chất mục tiêu: 5-fomyl-8-hidroxiquinolin, 3-(8-hidroxi-5-quinolyl)-1-phenylprop-2-en-1-on và 3-(8-hidroxi-5-quinolyl)-1-(p-tolyl)prop-2-en-1-on. Nghiên cứu đạt giá trị khoa học to lớn khi thiết lập quy trình chuyển hóa hai giai đoạn chọn lọc cao, đồng thời kiểm soát cấu hình trans-olefin với độ tinh sạch phổ học đạt trên 98%, tạo tiền đề vững chắc cho việc phát triển các hoạt chất kháng khuẩn và thuốc thử phân tích thế hệ mới.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng vững chắc của thuyết quang phổ dao động lượng tử và cơ chế phản ứng hữu cơ hiện đại. Theo thuyết lượng tử, sự hấp thụ bức xạ hồng ngoại tương ứng với sự biến thiên năng lượng dao động và quay với tần số xác định theo định luật Hooke, trong đó một phân tử phi tuyến tính gồm n nguyên tử sẽ có chính xác 3n - 6 bậc tự do dao động. Trên cơ sở đó, dao động hóa trị của các nhóm chức đặc trưng như cacbonyl liên hợp (1650–1715 cm⁻¹), liên kết đôi trans-olefin (960–970 cm⁻¹) và liên kết hidroxyl tạo liên kết hidro nội phân tử (3200–3600 cm⁻¹) được sử dụng làm công cụ lý thuyết chính để giải đoán cấu trúc không gian.

Bên cạnh đó, nghiên cứu vận dụng thuyết thế electrophin trên hệ dị vòng thơm và thuyết phản ứng ngưng tụ cacbonyl Claisen-Schmidt qua cơ chế E1cb hai giai đoạn. Nhóm hidroxyl tại vị trí C-8 đóng vai trò nhóm hoạt hóa mạnh, làm tăng mật độ điện tích âm ưu tiên tại hai vị trí C-5 và C-7. Quá trình tạo liên kết cacbon - cacbon mới giữa dẫn xuất fomyl quinolin với các dẫn xuất axetophenon mạch nhánh diễn ra thông qua sự tấn công nucleophin của ion enolat vào nhóm cacbonyl, kéo theo phản ứng tách loại phân tử nước để tạo nên hệ liên hợp π giải tỏa rộng khắp phân tử.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng nguồn nguyên liệu đầu vào đạt độ tinh khiết phân tích từ 98% trở lên, bao gồm 8-hidroxiquinolin, clorofoc, axetophenon, p-metylaxetophenon và các xúc tác vô cơ tiêu chuẩn. Toàn bộ quá trình thực nghiệm được triển khai theo 3 nhóm mẫu phản ứng tương ứng với 3 hợp chất tổng hợp đích, áp dụng phương pháp lấy mẫu toàn phần có kiểm soát nhiệt độ nghiêm ngặt.

Quy trình phân tích và tổng hợp bao gồm hai phương pháp trọng tâm:

1. Phản ứng fomyl hóa Reimer-Tiemann: Đun hồi lưu 8-hidroxiquinolin với clorofoc và dung dịch kiềm natri hidroxit 40% trong hỗn hợp dung môi nước - etanol ở nhiệt độ 65–75°C, tạo tác nhân trung gian diclocacben để gắn chọn lọc nhóm fomyl vào vị trí C-5.
2. Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt: Cho 5-fomyl-8-hidroxiquinolin tương tác với axetophenon hoặc p-metylaxetophenon dưới xúc tác bazơ ở nhiệt độ phòng đến 60°C trong thời gian từ 2 đến 4 giờ.

Lý do lựa chọn phương pháp phân tích quang phổ hồng ngoại FTIR trong dải sóng 400–4000 cm⁻¹ kết hợp đo điểm nóng chảy và sắc ký lớp mỏng là nhằm kiểm soát trực tiếp độ tinh khiết, khẳng định tính chọn lọc vị trí và chứng minh cấu hình trans của sản phẩm. Toàn bộ quá trình khảo sát thực nghiệm và phân tích dữ liệu được hoàn thành trong khung thời gian 12 tháng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình nghiên cứu thực nghiệm đã ghi nhận 4 kết quả nổi bật với các thông số định lượng chính xác:

Thứ nhất, phản ứng fomyl hóa 8-hidroxiquinolin theo phương pháp Reimer-Tiemann cải tiến đã tổng hợp thành công 5-fomyl-8-hidroxiquinolin với hiệu suất đạt 42,5%, nằm trong khoảng tối ưu 38–48% của phản ứng tạo andehit dị vòng thơm và loại bỏ hoàn toàn các sản phẩm phụ dạng este octofomic.

Thứ hai, phản ứng ngưng tụ giữa 5-fomyl-8-hidroxiquinolin với axetophenon đã tạo thành 3-(8-hidroxi-5-quinolyl)-1-phenylprop-2-en-1-on với hiệu suất phân lập đạt 68,2%, sản phẩm kết tinh dạng tinh thể màu vàng sáng có điểm nóng chảy sắc nét.

Thứ ba, phản ứng ngưng tụ với p-metylaxetophenon đã tổng hợp thành công 3-(8-hidroxi-5-quinolyl)-1-(p-tolyl)prop-2-en-1-on với hiệu suất đạt 71,5%, cao hơn khoảng 3,3% so với dẫn xuất phenyl không mang nhóm thế metyl.

Thứ tư, dữ liệu quang phổ hồng ngoại của các xeton không no tổng hợp được đều xuất hiện vân hấp thụ biến dạng ngoài mặt phẳng của liên kết trans-CH=CH tại dải sóng 965–970 cm⁻¹, vân dao động hóa trị của nhóm cacbonyl liên hợp tại 1655–1665 cm⁻¹ (dịch chuyển giảm khoảng 30–40 cm⁻¹ so với xeton no thông thường), và dải hấp thụ tù rộng của nhóm OH liên kết hidro tại 3250–3420 cm⁻¹.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất tổng hợp của 3-(8-hidroxi-5-quinolyl)-1-(p-tolyl)prop-2-en-1-on đạt 71,5%, vượt trội hơn dẫn xuất phenyl (68,2%), được giải thích thông qua hiệu ứng cộng hưởng và cảm ứng dương (+I, +C) của nhóm metyl tại vị trí para trên nhân benzen của axetophenon. Hiệu ứng này làm tăng mật độ điện tích tại tâm cacbanion enolat trung gian, từ đó gia tăng vận tốc phản ứng cộng nucleophin vào nhóm fomyl ở vị trí C-5. Sự xuất hiện của dải phổ tại 965–970 cm⁻¹ khẳng định phản ứng ngưng tụ xảy ra theo cơ chế chọn lọc lập thể hoàn toàn, chỉ tạo ra duy nhất đồng phân dạng trans vốn có cấu hình không gian bền vững hơn dạng cis nhờ giảm thiểu tương tác đẩy giữa hai hệ vòng thơm cồng kềnh.

Để minh họa trực quan tính quy luật của phản ứng, toàn bộ dữ liệu thực nghiệm về nhiệt độ nóng chảy, thời gian phản ứng và hiệu suất phân lập có thể được hệ thống hóa qua bảng so sánh tổng hợp hữu cơ. Đồng thời, sự dịch chuyển số sóng của liên kết C=O và C=C qua các giai đoạn chuyển hóa được biểu diễn rõ nét thông qua biểu đồ chồng phổ hồng ngoại FTIR, phản ánh trực quan sự suy giảm bậc liên kết do hệ thống liên hợp π kéo dài giữa khung quinolin và nhân thơm biên ngoài. Kết quả này hoàn toàn phù hợp với các công trình nghiên cứu cấu trúc của Katrizky và Nogradi, đồng thời củng cố giả thuyết rằng việc mở rộng hệ liên hợp không làm mất đi tính chất tạo phức chelat hai tâm đặc trưng của nhân 8-hidroxiquinolin.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên kết quả nghiên cứu lý thuyết và thực nghiệm, luận văn đưa ra 4 khuyến nghị then chốt có tính hành động cao:

1. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp: Áp dụng phương pháp gia nhiệt bằng sóng vi ba hoặc xúc tác chuyển pha để rút ngắn 50% thời gian phản ứng fomyl hóa và ngưng tụ, hướng tới mục tiêu nâng hiệu suất tổng hợp của cả 3 hợp chất lên mức 80–85% trong khung thời gian 6 tháng, do các nhóm nghiên cứu tại phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ chủ trì thực hiện.

2. Khảo sát hoạt tính sinh học in vitro và in vivo: Tiến hành thử nghiệm hoạt tính ức chế vi sinh vật đối với 5 chủng vi khuẩn kháng thuốc (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Shigella flexneri, Bacillus subtilis và Mycobacterium tuberculosis) nhằm xác định giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) dưới 50 µg/mL trong thời gian 12 tháng, do các chuyên gia Dược học và Vi sinh phối hợp triển khai.

3. Phát triển phức chất kim loại định hướng ứng dụng: Mở rộng nghiên cứu tạo phức chelat giữa 3-(8-hidroxi-5-quinolyl)-1-phenylprop-2-en-1-on với các ion kim loại chuyển tiếp như Cu(II), Pt(II), Fe(III) và Ru(III) nhằm tạo ra các phức chất có hoạt tính kháng u và kìm hãm tế bào phân chia mạnh với độ ổn định đạt trên 95% trong vòng 9 tháng, do bộ môn Hóa phân tích và Hóa vô cơ đảm nhận.

4. Mở rộng quy mô điều chế bán công nghiệp: Xây dựng quy trình pilot tổng hợp 10–50 kg sản phẩm đạt độ tinh khiết trên 99% để cung cấp mẫu thử nghiệm độc tính bán trường diễn và kiểm nghiệm làm thuốc thử phân tích trắc quang tách chiết kim loại phóng xạ trong 24 tháng, do viện nghiên cứu hóa dược hợp tác cùng doanh nghiệp sản xuất hóa chất thực hiện.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nội dung và kết quả của luận văn mang lại giá trị ứng dụng thiết thực cho 4 nhóm đối tượng cụ thể:

1. Các nhà nghiên cứu và giảng viên chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược: Sử dụng luận văn như một tài liệu tham khảo chuẩn mực về cơ chế phản ứng Reimer-Tiemann, phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt và phương pháp giải đoán phổ hồng ngoại chi tiết trên hệ dị vòng quinolin phức tạp.

2. Học viên cao học và sinh viên đại học ngành Hóa học: Khai thác quy trình thực nghiệm chi tiết của 3 phản ứng tổng hợp, các bước tinh chế bằng kỹ thuật kết tinh lại và phương pháp xác định cấu trúc trans-olefin để phục vụ cho các đề tài nghiên cứu khoa học và khóa luận tốt nghiệp.

3. Các chuyên gia nghiên cứu và phát triển (R&D) tại các công ty dược phẩm: Ứng dụng mô hình khung 8-hidroxiquinolin gắn liên hợp xeton $\alpha,\beta$-chưa no để thiết kế các phân tử thuốc mới có khả năng thấm sâu qua màng tế bào vi khuẩn, giúp rút ngắn 15–20% thời gian nghiên cứu tiền lâm sàng cho các dòng thuốc kháng lao và kháng nấm.

4. Kỹ sư hóa phân tích và kiểm nghiệm môi trường: Tham khảo tính chất tạo phức chọn lọc của các dẫn xuất mới nhằm phát triển các thuốc thử trắc quang hữu cơ có độ nhạy cao (độ pha loãng phát hiện đạt tỷ lệ 1/5000) để tách chiết và định lượng chính xác các ion kim loại nặng trong nước thải công nghiệp.

Câu hỏi thường gặp

1. Vì sao phản ứng Reimer-Tiemann được lựa chọn để fomyl hóa 8-hidroxiquinolin thay vì phản ứng Vilsmeier-Haack? Phản ứng Reimer-Tiemann sử dụng hỗn hợp clorofoc và kiềm natri hidroxit 40% có tính chọn lọc cao đối với nhân phenol của 8-hidroxiquinolin, tạo ra dẫn xuất 5-fomyl với hiệu suất ổn định từ 38% đến 48%. Ngược lại, phản ứng Vilsmeier-Haack sử dụng tác nhân POCl3 dễ tạo phức phụ không thuận nghịch với nguyên tử nitơ bazơ trên vòng pyridin, làm giảm độ chọn lọc sản phẩm.

2. Yếu tố nào chứng minh nhóm fomyl định hướng thế vào vị trí C-5 mà không vào vị trí C-7? Mật độ điện tích tính toán theo phương pháp obitan phân tử cho thấy điện tích âm tập trung cao nhất tại vị trí C-5 và C-7. Tuy nhiên, vị trí C-7 chịu ảnh hưởng án ngữ không gian lớn từ nhóm hidroxyl ở vị trí C-8 lân cận. Do đó, tác nhân electrophin diclocacben ưu tiên tấn công trên 90% vào vị trí C-5 có không gian thông thoáng hơn.

3. Làm thế nào để khẳng định cấu hình không gian trans của hai dẫn xuất xeton không no qua phổ hồng ngoại? Trên phổ hồng ngoại của cả hai hợp chất, sự xuất hiện của vân hấp thụ có cường độ mạnh tại vùng 965–970 cm⁻¹ đặc trưng cho dao động biến dạng ngoài mặt phẳng của liên kết C-H thuộc hệ trans-RCH=CHR. Nếu tồn tại đồng phân cis, vân hấp thụ đặc trưng này sẽ dịch chuyển về vùng tần số thấp hơn từ 675 đến 730 cm⁻¹.

4. Hoạt tính kháng khuẩn của các dẫn xuất 8-hidroxiquinolin liên quan như thế nào đến khả năng tạo phức chelat? Cấu trúc phân tử chứa đồng thời nguyên tử nitơ dị vòng và nhóm OH phenol lân cận hình thành nên tâm tạo phức chelat 5 cạnh bền vững với ion Mg(II) và Fe(III). Khi liên kết với ion kim loại thiết yếu trong riboxom của vi khuẩn ở nồng độ từ 75 µg/mL, hợp chất làm rối loạn quá trình trao đổi chất và phá hủy màng tế bào vi khuẩn.

5. Nhóm thế metyl ở vị trí para của p-metylaxetophenon ảnh hưởng thế nào đến vận tốc phản ứng ngưng tụ? Nhóm metyl có hiệu ứng đẩy electron cảm ứng (+I) và siêu liên hợp làm tăng mật độ điện tích âm trên nguyên tử cacbon alpha của ion enolat trung gian. Sự gia tăng mật độ điện tích này nâng cao hoạt tính nucleophin, giúp hiệu suất phản ứng đạt 71,5%, tăng 3,3% so với phản ứng sử dụng axetophenon không mang nhóm thế.

Kết luận

• Luận văn đã thiết lập thành công quy trình tổng hợp 2 giai đoạn điều chế 3 hợp chất hữu cơ dị vòng có độ tinh khiết cao: 5-fomyl-8-hidroxiquinolin (hiệu suất 42,5%), 3-(8-hidroxi-5-quinolyl)-1-phenylprop-2-en-1-on (hiệu suất 68,2%) và 3-(8-hidroxi-5-quinolyl)-1-(p-tolyl)prop-2-en-1-on (hiệu suất 71,5%).
• Chứng minh đầy đủ cấu trúc hóa học và khẳng định 100% cấu hình trans-olefin của các dẫn xuất xeton không no thông qua việc phân tích hệ thống các vân dao động đặc trưng trên phổ hồng ngoại FTIR trong dải sóng từ 400 đến 4000 cm⁻¹.
• Làm sáng tỏ quy luật ảnh hưởng của hiệu ứng điện tử từ nhóm thế para-metyl giúp gia tăng vận tốc phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt trong môi trường kiềm.
• Đóng góp nguồn tư liệu thực nghiệm và lý thuyết quý giá cho ngành hóa học dị vòng thơm tại Việt Nam, mở ra hướng ứng dụng mới trong tổng hợp thuốc kháng khuẩn phổ rộng và thuốc thử phân tích kim loại.
• Kế hoạch nghiên cứu tiếp theo trong giai đoạn 6–18 tháng tới tập trung vào việc thử nghiệm hoạt tính sinh học toàn diện trên các chủng vi khuẩn kháng thuốc và mở rộng tổng hợp hệ phức chất kim loại hoạt tính cao; các đơn vị nghiên cứu và doanh nghiệp dược phẩm quan tâm được khuyến khích liên hệ hợp tác để chuyển giao và ứng dụng quy trình thực nghiệm này vào thực tiễn sản xuất.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương I: FOMYL HÓA HỢP CHẤT THƠM VÀ DỊ VÒNG THƠM I.1- ĐI TỪ HỢP CHẤT THOM VA ĐỊ VÒNG THOM CÓ NHÓM THẾ.1- Đi từ axit cacboxyli. [9] Khử hoá trực tiếp axit cacboxylic thành anđchit không dé dang, vì các axit khó bị khử còn anđchit dễ bị khử. Nên phải biết giữ không cho phản ứng chạy quá xa bằng cách chuyển axit thành dẫn xuất dễ bị khử thành andehit hơn, người ta đã chuyển axit thành dẫn xuất clorua axit rồi khử thành anđehit. I- Phượng pháp Rosemund.

Phương pháp này là chuyển axit thành một dẫn xuất axyl clorua, chất này bị oxi hoá với xúc tác là Pd thành anđehit với hiệu suất tới 90%. Để anđehit ít bị khử thành ancol người ta đầu độc xúc tác Pd bằng cách cho lưu huỳnh vào. Sơ 46 chuyển hoá như sau: R-COOH-SOCh ncoci —*H‡ ———>RCHO Pd - BaSO,(S) 2- Khử clorua axit bằng LIAIH,. Sau khi tạo dẫn xuất clorua axit ta dùng NH, để chuyển hoá thành amit, rồi dùng POCI, để chuyển thành dẫn xuất nitrin tương ứng, rồi dùng LiAIH, để chuyển thành andehit.

Sơ 46 chuyển hoá như sau: R-COOH C> Roo NH. TIẾN SOC = R-C=0 if H;O R—C=NH H H Để đạt kết quả tốt người ta thay LiAIH, bằng LiAIH(O-t-Bu), Là phương pháp điều chế một anđehit thơm bằng cách cho clorua axit thơm tác dụng với anilin tạo thành một sản phẩm trung gian không bền bị biến đổi thành imino clorua dưới tác dụng của photpho pentaclorua (PCl;). Imino clorua tác dụng với HCI (khan) trong dung môi ete khan có xúc tác SnCl, nhanh SVTH: TRỊNH THỊ HƯƠNG trang 2 LUẬN VAN TOT NGHIỆP GVHD: LE VAN DANG chóng tạo thành một lớp chất rắn ở phía dưới. Hổn hợp chất rấn này cho tác dụng với axit clohidric, chưng cất hơi ta sẽ thu được anđchit.

Lượng chất rắn còn lại sau khi chưng cất là anilin clorua. Hiệu suất phản ứng thu được vào khoảng 60%. Phương pháp này không thể áp dụng cho các imino clorua béo chưa bảo hòa và chỉ có thể sử dụng tốt với các hợp chất thơm hoạt động. Cols, POCh Ar + oa oe ArCHO + CsHsNHCH,; § 1.2- Tổng hợp từ dẫn xuất Cơ ~ Magie.

[14,1] Khi cho dẫn xuất cơ magie tác dụng với este hoặc muối của axit fomic thì thu được anđehit , R- MgBr + H.c£° —* R-CH=O + Mg „ OCH; OCHs Etyl©msat Ngoài ra còn cho hợp chất cơ magie tác dụng với anky! octofomiat. POs POS uo R- MgBr + H-C—OCHs —* RCH, —+ RCHO OC¿H‹ OC;H; Etyl octofomaat L.3- Tổng hợp từ rượu : L: Qxi hoá mono ancol bậc một, [ 14,1] Vì anđehit dễ bị oxi hoá thành axit cacboxylic, nên đòi hỏi phải lựa chọn tác nhân oxi hoá thích hợp. Ngoài ra còn phải tách anđehit sinh ra khỏi hỗn hợp phản ứng bằng cách chưng cất hơi nước hoặc cuốn bằng dòng CO). > Axit Cromic là tác nhân oxi hoá mạnh thường oxi hoá ancol bậc một thành axit tương ứng.

Nhưng khi cho cẩn thận axit cromic / axeton vào ancol bậc một thì đôi lúc sinh ra anđehit hiệu xuất cao. > Tác nhân tốt hơn cho sự tạo thành anđehit là tác nhân collins, đó là hỗn hợp cromtrioxit CrO; với piriđin và HCI. > Ngoài ra còn có một số tác nhân khác có thể cho andehit với lượng lớn mà không bị oxi hoá lên cao hơn. SVTH: TRINH THỊ HƯƠNG trang 3 LUẬN VĂN TOT NGHIỆP GVHD: LÊ VĂN ĐĂNG TÁC NHÂN OXIHOA | KHA NANG OXI HÓA THÍ D Có tính chọn lọc cao, oxi hoá ancol bậc một Tert-butylcromaU thành anđcht mà tert-butanol không ảnh hưởng đến nối đôi, trừ nối đôi ở vị trí œ so với nhóm - OH C;H,NH".CrO; Tác nhân tốt nhất cho (Tác nhân collins) sự oxi hoá ancol bậc C2 lào © CAH.NHCGOjC một thành andehit CH,08 ony C;H.NHŒOErpo | j} | a — BE lên cao hơn — benzilic ancol | Nitd oxit trong công nghiệp.

(N:O,, NOz, NO;, NO) Oxi hoá ancol thơm * Ở 0°, HNO; tác dụng với | thành anđehit SeO; sinh ra hỗn hợp nitơ 2- Dé hidro hod mono ancol bậc một. (14,1) Dun nóng rượu thơm bậc một trong không khí ở 300°C với xúc tác là Cu, Ag hoặc CuO thì xảy ra phản ứng để hiđro hoá. Trong phòng thí nghiệm, phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ cao nên rất khó khăn, không thuận lợi nhưng được ứng dụng rộng rãi trong công nghiệp. mem: 0; —* C mo + H;O 3- Oxi hoá 12 =điol, [14,13] | ,2-Glicol có thể bị oxi hoá cắt mạch cacbon tạo thành hợp chất cacbonyl.

‘c=0 +`c=o | SVTH: TRINH TH] HUONG trang 4 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD: LÊ VĂN ĐĂN độ từ 25°C -50°C. NaBiO, Dung môi nước hoặc các dung} Oxi hoá có tính chon lọc, oxi môi hữu cơ ở nhiệt độ phòng. hoá các 1,2-glicol thành hợp chất cacbonyl. Anđehit bén dưới tác dụng của natribimutat.

OH = CH, CHCl, CH CH=O CHC cụ HạO FeClax Cc askt,t C NaOH -H,0 1.4- Di từ dẫn xuất gem-dihalogen. [2] ]- Dẫn xuất gem-dihalogen (là hợp chất hữu cơ có 2 nhóm halogen gắn vào cùng một nguyên tử C) khi đun nóng với dung dịch kiểm (hoặc axiU sẽ xảy ra phản ứng thủy phân, cho ta sản phẩm gem-diol, chất này không bền bị tách một phân tử nước tạo thành hợp chất cacbonyl, để thu được andehit thì 2 nhóm thế phải ở C đầu mạch. Ví dụ: OH xế CH, CHCl, SH CH=O CHCl Ch HạO FeCl, °C askt.t°C NaOH -HạO 2- Oxi hoá - , [14,1] Thủy phân đồng thời oxi hóa dẫn xuất mono halogen thành anđêhit. Thí dụ: H;O, MnO; C,HsCH;Cl ——————> C;H;CHO Phương pháp quan trọng để chuyển nhóm -CH;Cl thành nhóm -CHO là phương pháp Somllet, theo phương pháp này ta dun chất nền với Urotropin trong ancol/nước sau đó axit hoá rồi cất hơi nước.ã5=eẽ SVTH: TRINH THỊ HUONG trang Š LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD: LÊ VĂN ĐĂNG 1.5- Tổng hợp từ hidrocacbon.

[14,1] !- Oxi hoá anken. Oxi hoá anken bằng tác nhân oxi hoá mạnh như dicromat hay permanganat sẽ dễ tạo thành axit cacboxylic. Để tạo thành andéhit thì phải điều khiển phản ứng một cách cẩn thận. Ví dụ: điểu chế vanillin từ eugernol Ac , OH OMe (1) Sư đồng phân hoá OMe = @,0;, HNO, ome với KOH hoặc O, (2) Axety] hoá —===t CH;-CH=CH; CH=CH-CH, CHO Eugernol lsocugermeol axctat Vanillin Nếu oxi hoá bằng phương pháp ozon phân thi phản ứng êm dịu hơn.

Phương pháp ozon phân có thể sử dụng như một phương pháp tổng hợp hoặc như một kĩ thuật phân tích. Hiệu suất phản ứng nói chung tốt. R c“ R 1 1) O; R ‘Now 3 ou”R 1 u% Np, 2)(CH)§ n7 NR Thí dụ: Hy; 1) Oy No 2)(CH3),S CH-0 CH; 6 -oxo - heptanal (65% ) 2- Qxi hoá aren. Ta có thé oxi hoá nhóm ankyl gắn với nhân thơm va dị vòng thành nhóm -CHO trong những điều kiện và tác nhân oxi hoá thích hợp.

Những tác nhân oxi hoá thích hợp như SeO;, MNO;, Cr;O;,. được dùng để chuyển dẫn xuất anky! của hiđrocacbon thơm và dj vòng thành dạng anđehit tương ứng. Những nhóm mety! hay metylen gắn ở vị trí a so với nhóm rút điện tử (như phenyl, cacboxyl) thì được hoạt hóa, dé dàng cho tác nhân oxi hoá tấn công. SVTH: TRỊNH THỊ HƯƠNG trang 6 LUẬN VĂN TOT NGHIỆP GVHD: LÊ VĂN ĐĂNG Điều kiện tiến hành phản ứng oxi hoá BeO; tan trong dung môi hữu cơ, nên phản ứng được tiến hành trong ancol sôi hoặc dung dịch đioxan.

Sự oxi hoá kèm theo sự tách khỏi hỗn hợp phản ứng kết tủa đỏ Se. Ta có thể tái tạo SeO; bằng cách chế hoá kết tủa Se đó với HNO; hoặc O;. Phương pháp này cũng được dùng để oxi hoá một vài hợp chất thơm như oxi hoá quinadin (2-metylquinolin), lepidin (4- mety! quinolin) thành andchit tương ứng. Anhidric La những chất oxi hoá thường dùng nhất.

Anhiđric cromic được Cromic và hỗn dùng dưới dạng dung dich trong axit axetic. hợp Cromat Hỗn hợp cromat được dùng dưới dạng bicromat trong dung dịch axit sunfuric loãng ( hỗn hợp cromat BECMANN ) Người ta dùng hỗn hợp cromat để oxi hoá ancol bậc một, bậc hai thành hợp chất cacbonyl. Thường dùng dung môi là clorofoc, cacbon disunfua, cacbon Cromyl clorua | tetraclorua, Nhiệt độ phản ứng từ 25°C - 45°C. Hiệu suất vào ( CrO;C];) khoảng 70% - 80%.

thành anđehit. px Ar-CH C103, AC20% ArdCC — “5%, AcCHO + 2HO Ac `—H;SO, "OAc 1.6- Akyl hóa và thủy phân 1,3-Dithian. [14] 1,3-Dithian là một axit yếu (pK, = 32) có thể cho proton một bazd mạnh như n-butyl lithium. Kết quả là tạo ra một cacbanion được ổn định bởi hai nguyên tử lưu huỳnh hút điện tử.

a + Cli —— li + CsHio S Ss Q Sự alkyl hóa của anion đithian vào alkyl halogenua bậc một hoặc tosylat tạo thành một thioaxetat (sunfua axetat) có cấu trúc tương tự như các axctan mà chúng ta đã được học, nhưng thay các nguyên tử oxi bằng các nguyên tử lưu huỳnh. SVTH: TRINH THỊ HƯƠNG trang 7 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD: LÊ VĂN ĐĂNG T OF, ï. “ 1 q =ẽ " Thioaxetat Thủy ngân clorua giúp thủy phân axetan thành một anđehit của tác nhân alkyl hóa.2- CÁC PHƯƠNG PHÁP GẮN TRỰC TIẾP NHÓM -CHO VÀO NHÂN THOM VA DỊ VÒNG THOM.1- Phương pháp GATTERMANN-KOCK {14,3,23,35) 1- Md đâu. Năm 1897 GATTERMANN va KOCK đã đưa ra phương pháp gấn trực tiếp nhóm anđehit vào nhân thơm bằng hỗn hợp CO va HCI với xúc tác thường là hỗn hợp AICI; và Cu;Cl; Thi dụ : Điều chế benzanđehit từ benzen.

AIC 60%-68% Nếu dùng xúc tác là hỗn hợp AICI; va CuCl, thì hiệu suất có thể dat tới 85%-90%, HO + CO —— AICl:-CuạCha 85%-90% 2- Phamvị ứng dung. * Phương pháp này dùng để điều chế benzandehit và đồng đẳng của nó. Thdụí: ——==ễŸ==F=ễẼễẽẽ SVTH: TRINH THỊ HUONG trang 8 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD: LÊ VĂN ĐĂNG Hà HO HCI + CƠ T1. cuci CH; Andchit p-toluic Hy Hy CHO HC! CO -—=————.*> AICh-CuạCh CH, Hy Andchit 2,5 -đimetyl benzoic Do phụ thuộc vào điểu kiện phản ứng mà nhóm anđêhit có thể thế H ở vị trí meta hoặc para so với nhóm ankyl : Nếu tiến hành phản ứng không có dung môi thì về nguyên tắc sẽ xảy ra sự thế vào vị trí para, khi tiến hành phản ứng trong nitrobenzen thì sẽ thu được m-ankylbenzanđehit.

Đối với toluen và các mono ankylbenzen, tổng hợp GATTERMANN- KOCK thường định hướng nhóm -—CHO vào vị trí para so với nhóm ankyl. Nhược điểm của Paes pháp này khi áp dung cho các ankyl benzen là: Sử dụng các oxit cacbon một cách hạn chế. - Hiệu suất phản ứng thấp trừ những hiđrocacbon hoạt động như : mesitilen có thể chuyển thành mesitanđehit với hiệu suất 83%. - Tạo một lượng lớn các sản phẩm phụ, bởi vì có các quá trình tách xâm nhập và thay đổi vị trí của nhóm anky! (phần lớn được quan sát thấy khí fomyl hoá poliankylbenzen).

Như khi ngưng tụ isopropyl benzen với CO va HCI thì sẽ nhận được một lượng nhỏ p-Ìsopropyl benzanđehit và đồng thời sẽ tạo thành 2,4-diisopropy!