Nghiên Cứu Hóa Học Click Của Các 2-Amino-4H-Chromen-3-Carbonitril

• Tác giả: Nguyễn Thị Thanh Toan
• Người hướng dẫn: GS. Nguyễn Minh Thảo
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Hóa Học Click Của 2-Amino-4H-Chromen-3-Carbonitril
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Hà Nội

• LỜI CẢM ƠN
• 1. MỞ ĐẦU
• 2. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ CHROMEN
• 1.1. Cấu trúc của chromen
• 1.2. Hoạt tính sinh học của các chromen
• 1.3. Tính chất hóa học của 2-amino-4H-chromen
• 1.3.1. Phản ứng với acid formic
• 1.3.2. Phản ứng với phenylisocyanat
• 1.3.3. Phản ứng với anhydride acetic
• 1.3.4. Phản ứng với ure, thioure, semicarbazide, thiosemicarbazide
• 1.3.5. Phản ứng với formamide
• 1.3.6. Phản ứng với cyclohexanon
• 1.3.7. Phản ứng với carbon disulfide trong pyridin
• 1.3.8. Phản ứng với malononitril
• 1.4. Tổng hợp 2-amino-4H-chromen
• 1.4.1. Đi từ phenol
• 3. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK
• 3.1. Giới thiệu chung
• KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG HƢỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Tổng Quan Về 2 Amino 4H Chromen 3 Carbonitril Cấu Trúc Ứng Dụng

2-Amino-4H-Chromen-3-Carbonitril là một hợp chất dị vòng quan trọng, thu hút sự quan tâm lớn trong hóa học hữu cơ và dược phẩm. Cấu trúc của nó bao gồm một vòng chromen kết hợp với nhóm amino và carbonitril, tạo ra nhiều khả năng phản ứng và tính chất hóa học độc đáo. Các dẫn xuất của 2-Amino-4H-Chromen-3-Carbonitril thể hiện nhiều hoạt tính sinh học, bao gồm kháng khuẩn, chống viêm, và chống ung thư. Điều này làm cho chúng trở thành mục tiêu hấp dẫn cho việc phát triển các loại thuốc mới. Nghiên cứu gần đây tập trung vào việc tổng hợp và biến đổi các hợp chất này để khám phá các ứng dụng tiềm năng trong ứng dụng dược phẩm và ứng dụng nông nghiệp. Theo nghiên cứu của Đại học Quốc Gia Hà Nội, các hợp chất chứa vòng 4H-Chromen là cơ sở hình thành cho một số loại thuốc đang được sử dụng trong điều trị các bệnh khác nhau, chẳng hạn như tăng huyết áp, hen suyễn, thiếu máu cục bộ và tiểu đường không tự chủ.

1.1. Cấu trúc hóa học và tính chất vật lý của Chromen

Chromen, hay benzopyran, là một hệ thống dị vòng bao gồm một vòng benzen gắn với một vòng pyran. Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc như chroman, 2H-chromen và 4H-chromen. Các dẫn xuất của chromen có nhiều tính chất vật lý khác nhau, phụ thuộc vào các nhóm thế trên vòng. Các tính chất này ảnh hưởng đến khả năng hòa tan, điểm nóng chảy và hoạt tính sinh học của chúng. Nghiên cứu của Cai và cộng sự nhận thấy rằng 4H-chromen (9) với nhóm đẩy electron như nhóm dimethylamino ở C-7 (10) làm tăng hiệu quả trong việc ức chế sự polime hóa tubulin trong khi nhóm hút electron ở vị trí này lại giảm hiệu quả ức chế.

1.2. Hoạt tính sinh học tiềm năng của dẫn xuất Chromen

Các dẫn xuất của 2-Amino-4H-Chromen-3-Carbonitril thể hiện nhiều hoạt tính sinh học quan trọng. Chúng có thể có tác dụng kháng khuẩn, chống viêm, chống oxy hóa, và chống ung thư. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hợp chất này có thể ức chế sự phát triển của tế bào ung thư và bảo vệ tế bào khỏi tổn thương do gốc tự do. Ngoài ra, chúng còn có tiềm năng trong điều trị các bệnh tim mạch và thần kinh. Việc nghiên cứu sâu hơn về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất này có thể dẫn đến việc phát triển các loại thuốc mới hiệu quả hơn. Một số 4H-chromen với sự thay thế ethyl cyanoacetat ở vị trí C-4 được đánh giá có hoạt tính gây độc tế bào.

II. Phản Ứng Click Giải Pháp Tổng Hợp 2 Amino 4H Chromen 3 Carbonitril

Phản ứng click là một công cụ mạnh mẽ trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong việc tạo ra các hợp chất dị vòng phức tạp như 2-Amino-4H-Chromen-3-Carbonitril. Phản ứng này nổi tiếng với hiệu suất cao, độ chọn lọc cao, và điều kiện phản ứng ôn hòa. Phản ứng click thường được sử dụng để gắn các nhóm chức khác nhau vào khung chromen, tạo ra các dẫn xuất đa dạng với các ứng dụng sinh học khác nhau. Một trong những phản ứng click phổ biến nhất là azide-alkyne cycloaddition (CuAAC), được xúc tác bởi đồng. Phản ứng này cho phép tạo ra các liên kết triazole một cách hiệu quả và chọn lọc. Theo K. Barry Sharpless, các phản ứng có năng suất cao, phạm vi rộng, chỉ tạo ra những sản phẩm phụ có thể loại bỏ được mà không cần sắc kí, đều có độ tinh khiết, đơn giản để thực hiện và có thể tiến hành dễ dàng là mục tiêu của Hóa học click.

2.1. Cơ chế phản ứng Click CuAAC trong tổng hợp Chromen

Cơ chế của phản ứng CuAAC bao gồm sự phối hợp của đồng với alkyne, tạo ra một phức chất đồng-acetylide. Phức chất này sau đó phản ứng với azide để tạo thành một triazole. Phản ứng này có tính chọn lọc cao, chỉ tạo ra sản phẩm 1,4-disubstituted triazole. Đồng đóng vai trò quan trọng trong việc xúc tác phản ứng, làm giảm năng lượng hoạt hóa và tăng tốc độ phản ứng. Việc sử dụng các chất xúc tác đồng khác nhau có thể ảnh hưởng đến hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng. Ưu điểm của phản ứng click như sau: Sử dụng nguyên liệu và thuốc thử bắt đầu có sẵn; điều kiện phản ứng đơn giản (không nhạy với oxy hay nước); phản ứng không dung môi hay dung môi ôn dịu (nước, methanol) hay dung môi dễ tách loại sau phản ứng; việc cô lập sản phẩm dễ dàng bằng kết tinh hay lọc; phản ứng ổn định trong điều kiện sinh lí (acid hoặc base ôn dịu).

2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng Click

Hiệu suất của phản ứng click có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm chất xúc tác, dung môi, nhiệt độ, và thời gian phản ứng. Việc lựa chọn chất xúc tác phù hợp là rất quan trọng để đảm bảo hiệu suất và độ chọn lọc cao. Dung môi cũng có thể ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng và độ ổn định của các chất trung gian. Nhiệt độ và thời gian phản ứng cần được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất tốt nhất. Ngoài ra, sự có mặt của các nhóm thế trên các chất phản ứng cũng có thể ảnh hưởng đến khả năng phản ứng và độ chọn lọc. Yêu cầu để một phản ứng được gọi là click: Phản ứng được ứng dụng linh động trong phạm vi rộng; Cho hiệu suất phản ứng cao; Chỉ tạo ra sản phẩm phụ không độc hại và dễ tách loại; Phản ứng có tính chọn lọc lập thể.

III. Tổng Hợp 2 Amino 4H Chromen 3 Carbonitril Phương Pháp Điều Kiện Tối Ưu

Việc tổng hợp 2-Amino-4H-Chromen-3-Carbonitril đòi hỏi các phương pháp và điều kiện phản ứng được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao và độ tinh khiết cao. Các phương pháp tổng hợp truyền thống thường sử dụng các phản ứng ngưng tụ và đóng vòng. Tuy nhiên, các phương pháp này có thể gặp khó khăn trong việc kiểm soát độ chọn lọc và tạo ra các sản phẩm phụ không mong muốn. Phản ứng click cung cấp một giải pháp thay thế hiệu quả, cho phép tạo ra các dẫn xuất chromen một cách chọn lọc và hiệu quả. Việc sử dụng các chất xúc tác và điều kiện phản ứng phù hợp là rất quan trọng để đảm bảo thành công của quá trình tổng hợp. Theo luận văn thạc sĩ của Nguyễn Thị Thanh Toan, các phương pháp tổng hợp dẫn xuất 2-amino-4H-chromen ngày càng phát triển.

3.1. Các phương pháp tổng hợp Chromen truyền thống

Các phương pháp tổng hợp truyền thống thường bao gồm phản ứng ba thành phần bao gồm phenol giàu electron, aldehyde thơm và malononitril sẽ tạo thành 2-amino-3-cyano-4-phenyl-4H-chromen. Sự đa dạng của nhiều chất có tính acid/ base nhẹ làm chất xúc tác cho phản ứng nhiều thành phần này là phương pháp tiết kiệm nguyên tử (atom-economic). Trước hết, sản phẩm ngưng tụ Knoevenagel được tạo thành từ malononitril và aldehyde thơm. Sau đó, phản ứng click bao gồm phenol và sản phẩm ngưng tự Knoevenagel tạo ra 4H- chromen. Tuy nhiên, các phương pháp này có thể gặp khó khăn trong việc kiểm soát độ chọn lọc và tạo ra các sản phẩm phụ không mong muốn.

3.2. Ứng dụng phản ứng Click trong tổng hợp Chromen

Phản ứng click cung cấp một giải pháp thay thế hiệu quả, cho phép tạo ra các dẫn xuất chromen một cách chọn lọc và hiệu quả. Việc sử dụng các chất xúc tác và điều kiện phản ứng phù hợp là rất quan trọng để đảm bảo thành công của quá trình tổng hợp. Phản ứng click là phản ứng mạnh mẽ để tạo liên kết carbon-dị tố-carbon trong môi trường nước với nhiều loại hóa chất khác nhau để tạo các chất có ứng dụng sinh học trong các lĩnh vực khác nhau.

3.3. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng để tăng hiệu suất

Để tối ưu hóa điều kiện phản ứng, cần xem xét các yếu tố như chất xúc tác, dung môi, nhiệt độ và thời gian phản ứng. Việc lựa chọn chất xúc tác phù hợp là rất quan trọng để đảm bảo hiệu suất và độ chọn lọc cao. Dung môi cũng có thể ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng và độ ổn định của các chất trung gian. Nhiệt độ và thời gian phản ứng cần được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất tốt nhất.

IV. Ứng Dụng Sinh Học Của 2 Amino 4H Chromen 3 Carbonitril Tiềm Năng Dược Phẩm

Các dẫn xuất của 2-Amino-4H-Chromen-3-Carbonitril thể hiện nhiều hoạt tính sinh học quan trọng, làm cho chúng trở thành ứng cử viên tiềm năng cho việc phát triển các loại thuốc mới. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hợp chất này có thể có tác dụng kháng khuẩn, chống viêm, chống oxy hóa, và chống ung thư. Chúng có thể ức chế sự phát triển của tế bào ung thư, bảo vệ tế bào khỏi tổn thương do gốc tự do, và giảm viêm. Ngoài ra, chúng còn có tiềm năng trong điều trị các bệnh tim mạch và thần kinh. Việc nghiên cứu sâu hơn về ứng dụng sinh học của các dẫn xuất này có thể dẫn đến việc phát triển các loại thuốc mới hiệu quả hơn. Các hợp chất hữu cơ có chứa vòng 4H-pyran hoặc 4H- benzopyran (hay 4H-chromen) có nhiều hoạt tính sinh học như kháng khuẩn [1], chống viêm [38], chống ung thư [9], chống oxy hoá , gây độc tế bào [12], chống HIV, chống sốt rét ,…

4.1. Hoạt tính kháng khuẩn và chống viêm của Chromen

Các dẫn xuất chromen đã được chứng minh là có hoạt tính kháng khuẩn chống lại nhiều loại vi khuẩn khác nhau. Chúng có thể ức chế sự phát triển của vi khuẩn bằng cách can thiệp vào các quá trình sinh học quan trọng của vi khuẩn. Ngoài ra, chúng còn có tác dụng chống viêm, giúp giảm sưng và đau trong các bệnh viêm nhiễm. Trong các nghiên cứu gần đây, các 2H-chromen, đặc biệt là các dẫn xuất 2,2- dimethylchromen được phân loại vào nhóm thuốc kích hoạt kênh kali, có tác dụng chống thiếu máu cục bộ và hạ huyết áp.

4.2. Tiềm năng chống ung thư và chống oxy hóa của Chromen

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất chromen có thể ức chế sự phát triển của tế bào ung thư và gây ra quá trình chết tế bào (apoptosis) trong tế bào ung thư. Chúng cũng có tác dụng chống oxy hóa, giúp bảo vệ tế bào khỏi tổn thương do gốc tự do. Điều này làm cho chúng trở thành ứng cử viên tiềm năng cho việc phát triển các loại thuốc chống ung thư và các chất bổ sung chống oxy hóa. Một số 4H-chromen với sự thay thế ethyl cyanoacetat ở vị trí C-4 được đánh giá có hoạt tính gây độc tế bào.

V. Nghiên Cứu Mới Về 2 Amino 4H Chromen 3 Carbonitril Hướng Phát Triển

Nghiên cứu về 2-Amino-4H-Chromen-3-Carbonitril vẫn đang tiếp tục phát triển, với nhiều hướng nghiên cứu mới đầy hứa hẹn. Các nhà khoa học đang tập trung vào việc tổng hợp các dẫn xuất mới với hoạt tính sinh học được cải thiện, cũng như khám phá các ứng dụng tiềm năng trong các lĩnh vực khác nhau. Việc sử dụng các phương pháp tổng hợp xanh và phản ứng click đang được ưu tiên để giảm thiểu tác động đến môi trường và tăng hiệu quả của quá trình tổng hợp. Ngoài ra, các nghiên cứu về cơ chế tác dụng của các dẫn xuất chromen cũng đang được tiến hành để hiểu rõ hơn về cách chúng tương tác với các mục tiêu sinh học. Các dẫn xuất của carbohydrat nói chung và của monosaccharide nói riêng cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp.

5.1. Tổng hợp các dẫn xuất Chromen mới với hoạt tính cao

Việc tổng hợp các dẫn xuất chromen mới với hoạt tính cao là một trong những hướng nghiên cứu quan trọng nhất. Các nhà khoa học đang sử dụng các phương pháp tổng hợp khác nhau, bao gồm phản ứng click và các phản ứng ngưng tụ, để tạo ra các dẫn xuất đa dạng với các nhóm thế khác nhau. Mục tiêu là tìm ra các dẫn xuất có hoạt tính sinh học được cải thiện so với các hợp chất hiện có. Hơn nữa, nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccharide làm cho các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước, ethanol… tạo hiệu quả cao cho sự thâm nhập của thuốc vào màng vi khuẩn.

5.2. Ứng dụng Chromen trong vật liệu phát quang và cảm biến

Ngoài các ứng dụng trong dược phẩm, các dẫn xuất chromen còn có tiềm năng trong các lĩnh vực khác, chẳng hạn như vật liệu phát quang và cảm biến. Các hợp chất chromen có thể phát ra ánh sáng khi được kích thích bởi ánh sáng hoặc điện, làm cho chúng trở thành ứng cử viên tiềm năng cho việc phát triển các thiết bị phát quang và màn hình. Ngoài ra, chúng còn có thể được sử dụng làm cảm biến để phát hiện các chất hóa học hoặc sinh học khác nhau.

VI. Kết Luận Tiềm Năng Phát Triển Của Nghiên Cứu Hóa Học Click Chromen

Nghiên cứu về hóa học click của 2-Amino-4H-Chromen-3-Carbonitril đã mở ra nhiều cơ hội mới trong tổng hợp hữu cơ và phát triển dược phẩm. Phản ứng click cung cấp một công cụ mạnh mẽ để tạo ra các dẫn xuất chromen một cách hiệu quả và chọn lọc, với nhiều ứng dụng sinh học tiềm năng. Việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển trong lĩnh vực này có thể dẫn đến việc phát triển các loại thuốc mới hiệu quả hơn và các vật liệu tiên tiến với nhiều ứng dụng khác nhau. Các dẫn xuất triazol là những hợp chất có những tính chất hữu ích như hoạt tính sinh học, tính hoạt động bề mặt, vì vậy chúng đã và đang là mối quan tâm nghiên cứu của các nhà hoá học trong và ngoài nước.

6.1. Tóm tắt các kết quả nghiên cứu chính về Chromen

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất chromen có nhiều hoạt tính sinh học quan trọng, bao gồm kháng khuẩn, chống viêm, chống oxy hóa và chống ung thư. Phản ứng click cung cấp một phương pháp hiệu quả để tổng hợp các dẫn xuất chromen với hiệu suất cao và độ chọn lọc cao. Các dẫn xuất chromen có tiềm năng trong các ứng dụng dược phẩm, vật liệu phát quang và cảm biến.

6.2. Hướng nghiên cứu tiếp theo và tiềm năng ứng dụng

Các hướng nghiên cứu tiếp theo bao gồm tổng hợp các dẫn xuất chromen mới với hoạt tính cao hơn, khám phá các ứng dụng tiềm năng trong các lĩnh vực khác nhau, và nghiên cứu cơ chế tác dụng của các dẫn xuất chromen. Tiềm năng ứng dụng của các dẫn xuất chromen là rất lớn, bao gồm phát triển các loại thuốc mới, vật liệu phát quang và cảm biến.

Tổng quan nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học hữu cơ, các hợp chất chứa vòng 4H-chromen (benzopyran) được đánh giá cao nhờ các hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn, chống viêm, chống ung thư, chống oxy hóa và nhiều tác dụng dược lý khác. Theo ước tính, các dẫn xuất 2-amino-4H-chromen-3-carbonitril là tiền chất quan trọng trong tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học, đặc biệt khi kết hợp với phản ứng click để tạo ra các hợp chất dị vòng phức tạp như 1H-1,2,3-triazol. Phản ứng click, được phát triển từ cuối thế kỷ 20, nổi bật với hiệu suất cao, điều kiện phản ứng đơn giản và tính chọn lọc lập thể, đã trở thành công cụ đắc lực trong tổng hợp hữu cơ hiện đại.

Luận văn tập trung nghiên cứu hóa học click của các 2-amino-4H-chromen-3-carbonitril nhằm tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazol chứa đồng thời vòng chromen và hợp phần D-glucose, với mục tiêu phát triển các hợp chất có tiềm năng hoạt tính sinh học cao. Nghiên cứu được thực hiện trong giai đoạn 2017-2018 tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội, với phạm vi tổng hợp, phân tích cấu trúc và đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp.

Ý nghĩa của nghiên cứu được thể hiện qua việc mở rộng phương pháp tổng hợp các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học, đồng thời ứng dụng chất xúc tác khung hữu cơ-kim loại Cu@MOF-5 trong phản ứng click, góp phần nâng cao hiệu suất và tính chọn lọc của quá trình tổng hợp. Kết quả nghiên cứu có thể hỗ trợ phát triển các dược liệu mới và ứng dụng trong y học, đặc biệt trong điều trị các bệnh liên quan đến vi khuẩn và stress oxy hóa.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên hai lý thuyết chính: lý thuyết về cấu trúc và hoạt tính sinh học của chromen và lý thuyết về phản ứng click trong hóa học hữu cơ.

1. Cấu trúc và hoạt tính của chromen: Chromen là hệ dị vòng gồm vòng benzen liên kết với vòng pyran, trong đó 4H-chromen là dạng dị vòng có nhiều dẫn xuất thiên nhiên và tổng hợp có hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn, chống ung thư, chống oxy hóa. Các nhóm thế trên vòng chromen ảnh hưởng đến hoạt tính sinh học và tính chất hóa học của hợp chất.

2. Phản ứng click: Được định nghĩa bởi K. Barry Sharpless, phản ứng click là phản ứng hóa học có hiệu suất cao, điều kiện đơn giản, tạo ra sản phẩm với độ tinh khiết cao và ít sản phẩm phụ. Phản ứng click của azide với alkyn dưới xúc tác Cu(I) (CuAAC) là kiểu phản ứng phổ biến để tổng hợp vòng 1H-1,2,3-triazol, có ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp dược phẩm và vật liệu sinh học.

Các khái niệm chính bao gồm: phản ứng nhiều thành phần (MCR), chất xúc tác khung hữu cơ-kim loại (MOF), phổ phân tích cấu trúc (IR, NMR, MS, X-ray), và hoạt tính sinh học (kháng vi sinh vật, chống oxy hóa).

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng phương pháp tổng hợp hữu cơ truyền thống kết hợp với kỹ thuật phản ứng nhiều thành phần (MCR) và phản ứng click xúc tác bởi Cu@MOF-5.

• Nguồn dữ liệu: Các hợp chất tiền chất được tổng hợp từ resorcinol, malononitril và benzaldehyde thế khác nhau. Tiếp đó, các hợp chất propargyl ether được tổng hợp từ các chromen hydroxy bằng phản ứng Williamson. Phản ứng click giữa propargyl ether và tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide được xúc tác bởi Cu@MOF-5.

• Phương pháp phân tích: Sử dụng phổ IR, phổ 1H NMR, 13C NMR, phổ 2D NMR (COSY, HSQC, HMBC), phổ khối lượng (ESI-MS) và phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể để xác định cấu trúc các hợp chất tổng hợp.

• Thời gian nghiên cứu: Quá trình tổng hợp và phân tích được thực hiện trong khoảng thời gian 2017-2018.

• Phân tích hoạt tính sinh học: Đánh giá hoạt tính kháng vi sinh vật trên các chủng vi khuẩn Gram dương, Gram âm và nấm, cùng với hoạt tính chống oxy hóa dựa trên khả năng trung hòa gốc tự do DPPH.

• Cỡ mẫu và chọn mẫu: Tổng hợp và phân tích khoảng 9 hợp chất trong mỗi nhóm chromen hydroxy, propargyl ether và triazol. Lựa chọn các nhóm thế khác nhau trên vòng benzen để đánh giá ảnh hưởng cấu trúc đến hoạt tính.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Điều chế chất xúc tác Cu@MOF-5: Chất xúc tác Cu@MOF-5 được tổng hợp với hiệu suất 88%, có màu xanh dương sáng, đặc trưng bởi phổ IR với các băng sóng ở 1662, 1604, 1390 cm−1 và giản đồ XRD với đỉnh chính tại 2θ = 5.79º. Chất xúc tác ổn định và duy trì hoạt tính trong điều kiện bảo quản ở 50−60°C.

2. Tổng hợp các hợp chất 7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril thế (2a-i): Phản ứng ba thành phần giữa resorcinol, malononitril và benzaldehyde thế được xúc tác bởi Na2CO3 trong dung môi ethanol-nước, đạt hiệu suất từ 44% đến 92%, điểm nóng chảy từ 177°C đến 238°C. Các hợp chất tồn tại dưới dạng racemic với trung tâm chiral tại C-4. Phổ IR và NMR xác nhận sự hiện diện của nhóm amino, hydroxyl và nitril đặc trưng.

3. Tổng hợp các hợp chất 7-propargyloxy-4H-chromen-3-carbonitril thế (3a-i): Phản ứng Williamson giữa các chromen hydroxy và propargyl bromide trong aceton khan với K2CO3 và KI cho hiệu suất cao từ 70% đến 96%. Phổ IR cho thấy sự biến mất của nhóm OH và xuất hiện các băng sóng đặc trưng của nhóm ≡C−H và C≡C. Phổ NMR và ESI-MS xác nhận cấu trúc propargyl ether.

4. Tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazol chứa vòng chromen và D-glucose (4a-d,f-h): Phản ứng click giữa propargyl ether và tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide xúc tác bởi Cu@MOF-5 ở 79-80°C trong 90-120 phút thu được các hợp chất triazol với hiệu suất từ 60% đến 97%. Phổ phân tích xác nhận sự hình thành vòng triazol và liên kết với hợp phần glucose.

5. Hoạt tính sinh học: Một số hợp chất triazol thể hiện hoạt tính kháng vi sinh vật đáng kể trên các chủng vi khuẩn Gram dương, Gram âm và nấm, với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trong khoảng thấp. Hoạt tính chống oxy hóa được đánh giá qua khả năng trung hòa gốc tự do DPPH, với giá trị SC50 thể hiện hiệu quả bẫy gốc tự do ở mức cạnh tranh so với các chất chuẩn.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất tổng hợp cao và tính chọn lọc của phản ứng click xúc tác bởi Cu@MOF-5 cho thấy chất xúc tác này có khả năng xúc tác hiệu quả trong môi trường ethanol, thân thiện với môi trường và phù hợp cho tổng hợp các hợp chất dị vòng phức tạp. Việc sử dụng phản ứng nhiều thành phần (MCR) kết hợp với phản ứng click giúp rút ngắn thời gian tổng hợp và tăng đa dạng hóa cấu trúc.

So sánh với các nghiên cứu trước đây, việc kết hợp vòng chromen với vòng triazol và hợp phần glucose tạo ra các hợp chất có tiềm năng sinh học cao hơn nhờ sự cộng hưởng tác dụng của các nhóm chức năng. Các số liệu phổ IR, NMR và MS cung cấp bằng chứng chắc chắn về cấu trúc các hợp chất, trong khi dữ liệu X-ray đơn tinh thể giúp xác định cấu trúc không gian ba chiều, hỗ trợ giải thích hoạt tính sinh học.

Biểu đồ thể hiện hiệu suất tổng hợp các hợp chất 2a-i, 3a-i và 4a-d,f-h theo từng nhóm thế sẽ minh họa rõ sự ảnh hưởng của nhóm thế đến hiệu suất và tính chất sản phẩm. Bảng so sánh MIC và SC50 của các hợp chất triazol với các chất chuẩn sẽ làm nổi bật tiềm năng ứng dụng sinh học.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Mở rộng nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất chromen đa dạng hơn: Áp dụng phản ứng click xúc tác bởi Cu@MOF-5 để tổng hợp các hợp chất có nhóm thế khác nhau nhằm tối ưu hóa hoạt tính sinh học, đặc biệt tập trung vào nhóm thế có khả năng tăng cường hoạt tính kháng khuẩn và chống oxy hóa. Thời gian thực hiện: 1-2 năm; chủ thể: các nhóm nghiên cứu hóa hữu cơ.

2. Nghiên cứu cơ chế tác dụng sinh học của các hợp chất triazol-chromen-glucose: Thực hiện các thử nghiệm sinh học chuyên sâu để xác định cơ chế kháng khuẩn và chống oxy hóa, từ đó phát triển các ứng dụng dược phẩm tiềm năng. Thời gian: 1 năm; chủ thể: phòng thí nghiệm sinh học phân tử.

3. Phát triển và tối ưu hóa chất xúc tác Cu@MOF-5: Nghiên cứu cải tiến cấu trúc và điều kiện hoạt động của chất xúc tác nhằm nâng cao hiệu suất và tái sử dụng trong các phản ứng click và tổng hợp hữu cơ khác. Thời gian: 1 năm; chủ thể: nhóm nghiên cứu vật liệu và xúc tác.

4. Ứng dụng các hợp chất tổng hợp trong phát triển thuốc và vật liệu sinh học: Hợp tác với các đơn vị y sinh để thử nghiệm tiền lâm sàng và phát triển các sản phẩm thuốc mới hoặc vật liệu sinh học có chức năng đặc biệt. Thời gian: 2-3 năm; chủ thể: liên kết đa ngành giữa hóa học và y sinh.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ và dược liệu: Luận văn cung cấp phương pháp tổng hợp hiện đại, dữ liệu phân tích cấu trúc chi tiết và đánh giá hoạt tính sinh học, hỗ trợ phát triển các hợp chất dược liệu mới.

2. Giảng viên và sinh viên ngành hóa học: Tài liệu tham khảo quý giá về kỹ thuật tổng hợp, phân tích phổ và ứng dụng phản ứng click trong tổng hợp hữu cơ.

3. Chuyên gia phát triển thuốc và công nghệ sinh học: Cung cấp cơ sở khoa học để phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, đặc biệt trong lĩnh vực kháng khuẩn và chống oxy hóa.

4. Nhà nghiên cứu vật liệu xúc tác: Thông tin chi tiết về tổng hợp và đặc tính của chất xúc tác Cu@MOF-5, mở ra hướng nghiên cứu mới trong xúc tác khung hữu cơ-kim loại.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng click là gì và tại sao lại quan trọng trong tổng hợp hữu cơ?
   Phản ứng click là phản ứng hóa học có hiệu suất cao, điều kiện đơn giản, tạo sản phẩm tinh khiết với ít sản phẩm phụ. Nó quan trọng vì giúp tổng hợp các hợp chất phức tạp nhanh chóng và hiệu quả, đặc biệt là vòng triazol trong dược phẩm và vật liệu sinh học.

2. Chất xúc tác Cu@MOF-5 có ưu điểm gì so với các chất xúc tác đồng khác?
   Cu@MOF-5 có cấu trúc khung hữu cơ-kim loại giúp tăng diện tích bề mặt và khả năng tái sử dụng, hoạt động hiệu quả trong môi trường ethanol, thân thiện với môi trường và nâng cao hiệu suất phản ứng click.

3. Tại sao chọn 2-amino-4H-chromen-3-carbonitril làm tiền chất trong nghiên cứu?
   Vì các dẫn xuất này có hoạt tính sinh học đa dạng và cấu trúc dị vòng thuận lợi cho việc biến đổi hóa học, đặc biệt khi kết hợp với phản ứng click để tạo ra các hợp chất triazol có tiềm năng sinh học cao.

4. Phương pháp phân tích cấu trúc nào được sử dụng để xác định các hợp chất tổng hợp?
   Các phương pháp phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, phổ 2D NMR (COSY, HSQC, HMBC), phổ khối lượng ESI-MS và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể được sử dụng để xác định cấu trúc chi tiết và không gian ba chiều của các hợp chất.

5. Hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được đánh giá như thế nào?
   Hoạt tính kháng vi sinh vật được đánh giá qua nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên các chủng vi khuẩn và nấm, còn hoạt tính chống oxy hóa được đánh giá qua khả năng trung hòa gốc tự do DPPH với giá trị SC50.

Kết luận

• Đã tổng hợp thành công các hợp chất 2-amino-4H-chromen-3-carbonitril thế, propargyl ether và 1H-1,2,3-triazol chứa vòng chromen và D-glucose với hiệu suất cao (từ 60% đến 97%).
• Chất xúc tác Cu@MOF-5 được điều chế ổn định, có đặc trưng phổ IR và XRD phù hợp, hoạt động hiệu quả trong phản ứng click.
• Các hợp chất triazol tổng hợp thể hiện hoạt tính kháng vi sinh vật và chống oxy hóa đáng kể, mở ra tiềm năng ứng dụng trong dược phẩm.
• Phương pháp tổng hợp kết hợp phản ứng nhiều thành phần và phản ứng click là chiến lược hiệu quả, thân thiện môi trường và có thể mở rộng ứng dụng.
• Đề xuất nghiên cứu tiếp tục mở rộng đa dạng hóa cấu trúc, nghiên cứu cơ chế sinh học và phát triển ứng dụng dược phẩm trong tương lai.

Luận văn là tài liệu tham khảo quan trọng cho các nhà nghiên cứu và phát triển trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược liệu. Để tiếp tục phát triển, các nhóm nghiên cứu nên tập trung vào tối ưu hóa chất xúc tác và đánh giá sinh học chuyên sâu nhằm đưa các hợp chất này vào ứng dụng thực tiễn.