MỞ ĐẦU Isatin là một hợp chất dị vòng có vai trò quan trọng trong lĩnh vực hóa hữu cơ và hóa dƣợc. Nhiều nghiên cứu cho thấy isatin có khả năng kháng virus, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thƣ, chống phân bào, ức chế men MAO, kháng lao [1, 9, 12]. Trong hóa học, isatin cũng là nguồn nguyên liệu để tổng hợp nên nhiều hợp chất dị vòng nhƣ quinolin, indole. Với nhiều tính chất quý báu nhƣ vậy, ngày nay hóa học về isatin là một lĩnh vực nghiên cứu phát triển, nhiều dẫn xuất isatin đã đƣợc tổng hợp.
Các dẫn xuất của carbohydrat nói chung và của monosaccharide nói riêng cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp. Hơn nữa, nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccharide làm cho các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực nhƣ nƣớc, ethanol… tạo hiệu quả cao cho sự thâm nhập của thuốc vào màng vi khuẩn [3, 18]. Ngoài ra, các dẫn xuất triazol là những hợp chất có những tính chất hữu ích nhƣ hoạt tính sinh học, tính hoạt động bề mặt, vì vậy chúng đã và đang là mối quan tâm nghiên cứu của các nhà hoá học trong và ngoài nƣớc [11, 14]. Có nhiều công trình nghiên cứu đã chứng tỏ rằng triazol có khả năng kháng lao và chống nấm rất tốt, đặc biệt khả năng chống nấm bội nhiễm, căn bệnh khá phổ biến ở những nƣớc có khí hậu nóng ẩm nhƣ Việt Nam.
Do đó, việc kết nối giữa vòng isatin và phân tử đƣờng thông qua vòng 1,2,3- triazol có thể tạo ra các phân tử có hoạt tính sinh học quan trọng [32]. Trong những năm gần đây, việc tổng hợp các dƣợc liệu có liên quan các phân tử dị vòng bằng kĩ thuật tổ hợp đƣợc chứng minh là một chiến lƣợc đầy hứa hẹn trong việc tìm kiếm những sản phẩm mới. Phản ứng click là phản ứng hiệu quả để tạo liên kết carbon-dị tố-carbon trong môi trƣờng nƣớc với nhiều loại hóa chất khác nhau [21, 30, 31]. Phản ứng click đƣợc biết đến với rất nhiều ƣu điểm nhƣ hiệu suất cao, phạm vi ứng dụng rộng, chỉ tạo ra những sản phẩm phụ có thể loại bỏ đƣợc mà 6 z không cần thông qua sự phân tách bằng sắc kí, có độ sạch cao, qui trình phản ứng đơn giản và có thể tiến hành dễ dàng.
Với mục đích tạo ra sản phẩm lai hoá giữa vòng isatin, D-glucose và 1,2,3- 1H-triazol, và dựa vào các ƣu điểm của phản ứng click, chúng tôi đã thực hiện luận văn với đề tài ―Nghiên cứu phản ứng click của một số N-propargyl isatin thế với tetra- O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide‖, với mong muốn tạo ra dãy hợp chất triazol mới có chứa cả vòng isatin với mong muốn chúng có hoạt tính sinh học quan trọng. Bản luận văn này đã thực hiện một số nhiệm vụ sau: Tổng hợp một số isatin thế theo phƣơng pháp Sandmeyer Tiến hành phản ứng alkyl hóa các isatin thế ở vị trí 1 bằng tác nhân propargyl bromide. Tiến hành phản ứng click giữa các isatin có nhóm alkyne-1 với hợp phần monosaccaride có chứa nhóm azide. Xác định cấu trúc các 1,2,3-1H-triazol đã tổng hợp đƣợc bằng các phƣơng pháp phổ hiện đại nhƣ IR, 1D NMR, 2D NMR và MS.
Luận văn đƣợc thực hiện tại Phòng thí nghiệm Tổng hợp hữu cơ I, Khoa Hóa học, Trƣờng ĐHKHTN (ĐHQGHN). TỔNG QUAN VỀ ISATIN 1. Cấu trúc của isatin Isatin (1H-indol-2,3-dione) là một dẫn xuất của indol. Hợp chất này lần đầu tiên đƣợc Erdman và Laurent tìm ra vào năm 1841 [26].
Nó đƣợc điều chế bằng cách dùng hỗn hợp gồm acid nitric và acid chromic để oxy hóa indigo. O 4 3 5 2 O 6 N1 7 H Các hợp chất có chứa vòng isatin có mặt trong một số hợp chất thiên nhiên, điều này dẫn đến việc sử dụng rộng rãi chúng trong tổng hợp hữu cơ. Trong tự nhiên, isatin đƣợc tìm thấy trong cây Calanthe colorless Lind L. [59] thuộc chi Isatis.
Và nó cũng đã đƣợc tìm thấy nhƣ một thành phần tiết ra từ tuyến mang tai của ếch Bufo. Trong cơ thể con ngƣời, nó hoạt động nhƣ một dẫn xuất trao đổi chất của adrenaline [19, 23, 39]. Các isatin thế cũng đƣợc tìm thấy trong thực vật, ví dụ nhƣ các alkaloid melosatin (là các methoxy phenyl pentyl isatin) thu đƣợc từ các cây Caribbean tumorigenic. Các dẫn xuất của isatin có hoạt tính sinh học đa dạng nhƣ kháng virus, kháng khuẩn, kháng nấm, chống phân bào, kháng lao.
Tính chất vật lí của isatin Isatin là hợp chất màu đỏ, nóng chảy ở 200−201°C, tan đƣợc trong nƣớc nóng, ethanol, acid acetic và benzen, ít tan trong ether. Nó cũng tan đƣợc trong acid chlorhydric đặc và trong acid sulfuric đặc, cũng nhƣ trong dung dịch natri hydroxide hoặc kali hydroxide, tạo thành muối natri hoặc kali của acid isatinic (phản ứng thuỷ phân liên kết amide bằng kiềm) [2, 10, 51]. Tính chất hóa học của isatin Isatin có 3 trung tâm phản ứng: Vị trí 1 (sự tấn công vào nguyên tử nitơ), vị trí C-5 (sự tấn công nucleophil) và vị trí C-3 (sự tấn công electrophil). Nếu trong vòng isatin có chứa nhóm thế hút electron ở vòng benzen hoặc ở nguyên tử nitơ thì phản ứng có thể xảy ra ở cả vị trí C-2.
Phản ứng của isatin và dẫn xuất với tác nhân electrophil a. Alkyl hóa và aryl hóa Có rất nhiều phƣơng pháp ghi nhận isatin có khả năng thực hiện phản ứng N- alkyl hóa. Các dẫn xuất này thƣờng đƣợc tổng hợp từ muối natri của isatin với alkylhalide hoặc sulfat. Để tổng hợp muối natri của isatin, ngƣời ta cho isatin phản ứng với NaH trong dung môi toluen hoặc DMF bằng phƣơng pháp đun hồi lƣu truyền thống [53].
Ngoài ra, ta cũng có thể sử dụng kali carbonat trong DMF hoặc aceton. O O RX O O K2CO3/DMF N N H R N-Arylisatin nhận đƣợc từ phản ứng của isatin với Ph3Bi(OAc)2 và Cuo trong điều kiện môi trƣờng trơ hoặc từ arylbromide và đồng oxide. N-acetyl hóa và N-sulfonyl hóa Đun hồi lƣu isatin với acyl cloride hoặc anhydride thu đƣợc các N-acylisatin. Chất xúc tác đƣợc dùng cho phản ứng có thể là acid pecloride trong benzen [6], triethylamin trong cloroform, pyridin trong benzen hay biến đổi isatin thành muối 9 z natri isatide (đƣợc điều chế bằng cách đun hồi lƣu isatin với NaH trong toluen) sau đó cho phản ứng với acyl cloride.
Việc sử dụng diacyl cloride sẽ cho bis-acylisatin. O O O O O CH3 O O O Cl Cl - O N + N H3C Na O O - N NH C + N Na 3 CH3 CH3 O Cl O CH3 O N-Sulfonylisatin nhận đƣợc từ phản ứng isatin và sulfonyl chloride theo phƣơng pháp sử dụng để tổng hợp 1-acylisatin. Ví dụ, 1-tosylisatin nhận đƣợc bằng cách trộn lẫn tosyl chroride và isatin với xúc tác Et3N hoặc muối natri của isatin, hiệu suất phản ứng đạt 71−74%. Phản ứng thế ở vòng thơm Isatin với các nhóm thế gắn ở vòng thơm thƣờng nhận đƣợc từ các anilin chứa nhóm thế tƣơng ứng, ngoài ra chúng còn đƣợc tổng hợp bằng phản ứng thế electrophil ở vòng thơm.
Phản ứng nitrat hóa isatin sử dụng hỗn hợp sulfonitric thu đƣợc 5-nitroisatin [50]. O O O 2N NaNO3/H2SO4 O O N N H H Gần đây, dẫn xuất 4,6-dibromoisatin, một chìa khóa trung gian trong quá trình tổng hợp convolutamydin A đã đƣợc chuyển hóa từ dẫn xuất 5-aminoisatin trong ethanol [26]. Br Br O O O Br2 O O 1. t-BuONO, DMF H2N H2N EtOH O 2.
Phản ứng khử hoá dị vòng a. Tổng hợp indol Phản ứng khử isatin với LiAlH4 trong pyridin thành indol với hiệu suất trung bình. Tuy nhiên, khi sử dụng THF làm dung môi trong điều kiện khí trơ cho hiệu suất cao (86-92%) và qui trình này đƣợc áp dụng để tổng hợp các dẫn xuất ellipticin. Isatin có khả năng alkyl hóa chọn lọc ở vị trí 1 hoặc 3.
Sau đó khử các hợp chất này bằng hydride kim loại tạo thành 1- hoặc 3-alkylindol.THF N R Tƣơng tự, 1-acylisatin có thể bị khử với tác nhân BH3.THF tạo thành 1- alkylindol với hiệu suất cao [25, 40]. Phản ứng oxy hóa vòng chứa dị tố Oxi hoá isatin bằng hydrogen peroxide hoặc acid chromic trong acid axetic sẽ cho anhydride isatoic: O O CrO3 O O (72 %) N N O H H 11 z Oxy hóa isatin bằng acid m-cloroperbenzoic (MCPBA) thu đƣợc 1,4- benzoxazin-2,3-(4H)-dion: O O O MCPBA O (80 %) N N O H H Sự methoxy hóa isatin bằng phƣơng pháp điện hóa sử dụng điện cực platin trong môi trƣờng acid trung bình kết quả cho thấy isatin bị methoxy hóa ở vị trí C- 3a và C-7a [46]. O OMe O MeOH O O -2e- N N H OMe H 1. Tác nhân nucleophil tấn công vào vị trí C-2 hoặc C-3 Isatin và dẫn xuất có thể bị tấn công bởi tác nhân nucleophil vào vị trí C-2 hoặc C-3 tùy thuộc vào bản chất của tác nhân nucleophil, bản chất của nhóm chức gắn liền với nhân isatin và đặc biệt là những liên kết gắn với nguyên tử nitro cũng nhƣ điều kiện dung môi và nhiệt độ phản ứng.
Sản phẩm thu đƣợc ban đầu có thể tiếp tục phản ứng nếu có mặt của nhóm nucleophil thứ hai tạo thành sản phẩm đóng vòng. Amin và hợp chất liên quan N-acylisatin và N-cloroacetylisatin phản ứng với amoniac. Amoniac đóng vai trò nucleophil tấn công vào C-2 làm dị vòng bị phân cắt. Sản phẩm thu đƣợc tiếp tục phản ứng với đƣơng lƣợng amoniac thứ hai tạo thành dẫn xuất quinazolin.
O NH2 CONH 2 O NH3 O NH3 N O N N R O O R R 12 z Isatin và N-alkylisatin tạo thành các sản phẩm ngƣng tụ ở vị trí C-3 khi phản ứng với: hydrazin, alkyl và arylhydrazin [44], arylhydrazin dị vòng xuất phát từ pyrimidin, pyrazin, thiazol, 1,2,4-triazin [20], quinazolin, benzomidazol, benzithiazon, phthalazin, triazin, acylhydrazide của acid oxalic, acid benzoic, acid phenoxyacetic và acid oxanilic, arylsulfonylhydrazide, guanylhydrazol [22], carbazide và thiosemicarbazide [4]. O NNHCSNH 2 H2NCSNHNH2 O O EtOH N N CH3 CH3 Phản ứng của isatin và N-alkylisatin với alkylamin bậc 1 tạo thành sản phẩm 3-imin tƣơng ứng: CH3 O N iPrNH2 CH3 O O N N CH3 CH3 Các alkylamin bậc hai đóng vai trò nucleophil tấn công vào vị trí C-3 của isatin. O HO NR2 R2NH O O N N H H b. Tác nhân nucleophil là lưu huỳnh và phosphor Phản ứng của isatin và 1-alkylisatin với thiol thu đƣợc sản phẩm dẫn xuất ở vị trí C-3 nhƣ là isatin-3-thioketal và 3-alkylthiooxindole.
Phản ứng với carbon nucleophil Carbon nucleophil cộng vào isatin và dẫn xuất ở vị trí C-3, sản phẩm tạo thành đƣợc biến đổi thành các hợp chất dị vòng đa dạng. Phản ứng với halogen Phản ứng của isatin với phosphor pentacloride trong dung môi benzen ở nhiệt độ phòng thu đƣợc 3,3-dicloroxindol. Sản phẩm này sau đó đƣợc sử dụng làm nguyên liệu để tổng hợp các dẫn xuất 3-oxindol thông qua phản ứng với tác nhân nucleophil nhƣ KSCN, amin hay thiol [24].