Tổng Hợp và Cấu Trúc Các Dị Vòng Chứa Nitơ Mang Vòng Coumarin

• Tác giả: Nguyễn Mỹ Vân
• Người hướng dẫn: PGS. Dương Ngọc Toàn
• Trường học: Đại học Thái Nguyên
• Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp và Cấu Trúc Các Dị Vòng Chứa Nitơ Mang Vòng Coumarin
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Thái Nguyên

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Các hợp chất có chứa vòng coumarin
• 1.2. Các phương pháp tổng hợp vòng coumarin
• 1.3. Hoạt tính sinh học
• 1.3.1. Hoạt tính chống đông máu
• 1.3.2. Hoạt tính chống đái tháo đường
• 1.3.3. Hoạt tính chống ung thư
• 1.3.4. Hoạt tính chống lao
• 1.3.5. Hoạt tính kháng khuẩn
• 1.3.6. Hoạt tính chống oxi hóa
• 1.3.7. Hoạt tính chống nấm
• 1.4. Sơ lược về pyrimidine
• 1.5. Các phương pháp tổng hợp các hợp chất lai coumarin-pyrimidine
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Tổng hợp 2,4-đihiđroxiaxetophenon (giai đoạn 1)
• 2.2. Tổng hợp 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin (giai đoạn 2)
• 2.3. Tổng hợp keton α,β- không no từ 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin (giai đoạn 3)
• 2.4. Tổng hợp 2-aryl-4-(5’-hidroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5-benzothiazepin (giai đoạn 4)
• 2.5. Tổng hợp 6-(2-amino-6-(aryl)pirimidin-4-yl)-5-hydroxy-4-metyl-2H-chromen-2-one
• 2.6. Xác định tính chất vật lý của các hợp chất tổng hợp được
• 2.6.1. Sắc ký bản mỏng
• 2.6.2. Nhiệt độ nóng chảy
• 2.6.3. Phổ hồng ngoại (IR)
• 2.6.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
• 2.6.5. Phổ khối lượng (MS)
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin (II)
• 3.2. Tổng hợp xeton α,β- không no
• 3.3. Tổng hợp, cấu trúc của các hợp chất 2-aminopyrimidine mang vòng coumarin
• 3.4. Tổng hợp, cấu trúc của hợp chất benzothiazepine mang vòng coumarin
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Dị Vòng Coumarin Chứa Nitơ Giới Thiệu

Nghiên cứu về các dị vòng coumarin chứa nitơ đang thu hút sự quan tâm lớn trong lĩnh vực hóa học dị vòng. Các hợp chất này thể hiện nhiều hoạt tính sinh học tiềm năng, mở ra cơ hội ứng dụng rộng rãi trong y học, nông nghiệp và công nghiệp. Coumarin (2H-chromen-2-one) là một hợp chất hữu cơ thơm thuộc dị vòng benzopyrone, được tìm thấy trong nhiều loại thực vật. Cấu trúc độc đáo của nó cho phép các dẫn xuất dễ dàng tương tác, làm tăng tiềm năng trong phòng ngừa và điều trị bệnh tật. Nhiều hợp chất chứa dị vòng này đã được sử dụng làm hoạt chất chính trong một số loại thuốc. Các dẫn xuất của coumarin có nhiều ứng dụng và được sử dụng trong nước hoa, dược phẩm và hóa chất nông nghiệp.

1.1. Khái niệm và tầm quan trọng của dị vòng coumarin

Dị vòng coumarin là một nhóm hợp chất hữu cơ có cấu trúc vòng đặc biệt, đóng vai trò quan trọng trong nhiều lĩnh vực. Chúng được sử dụng rộng rãi trong dược phẩm, nông nghiệp và công nghiệp. Hoạt tính sinh học đa dạng của chúng khiến chúng trở thành đối tượng nghiên cứu hấp dẫn. Việc tìm hiểu sâu hơn về cấu trúc dị vòng chứa nitơ này sẽ mở ra những hướng đi mới trong việc phát triển các loại thuốc và vật liệu mới. Theo tài liệu gốc, 'Dị vòng coumarin có một vai trò quan trọng, được sử dụng trong các ngành công nghiệp khác nhau như y học, nông nghiệp, công nghiệp'.

1.2. Lịch sử phát triển của nghiên cứu dị vòng coumarin

Nghiên cứu về dị vòng coumarin đã trải qua một quá trình phát triển lâu dài. Coumarin lần đầu tiên được phân lập như một sản phẩm tự nhiên vào năm 1820 bởi A. Vogel, sau đó được tổng hợp lần đầu vào năm 1868 bởi nhà hóa học người Anh William Henry Perkin. Từ những năm đầu, các nhà khoa học đã khám phá ra nhiều phương pháp tổng hợp hữu cơ khác nhau. Ngày nay, với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật, việc nghiên cứu và phát triển các dẫn xuất coumarin ngày càng trở nên hiệu quả hơn.

II. Thách Thức và Vấn Đề Trong Tổng Hợp Dị Vòng Coumarin

Mặc dù có nhiều tiềm năng, việc tổng hợp dị vòng coumarin vẫn đối mặt với một số thách thức. Một trong số đó là sự chọn lọc trong phản ứng, đặc biệt khi tổng hợp các dị vòng chứa nitơ. Việc kiểm soát cơ chế phản ứng tổng hợp dị vòng để đạt được hiệu suất cao và độ tinh khiết mong muốn là một vấn đề quan trọng. Ngoài ra, việc tìm kiếm các phương pháp tổng hợp xanh dị vòng thân thiện với môi trường cũng là một yêu cầu cấp thiết. Cần phải khắc phục những khó khăn này để khai thác triệt để tiềm năng của các hợp chất coumarin. Hiện nay, có nhiều loại thuốc điều trị các bệnh truyền nhiễm. Tuy nhiên, thực tế đáng lo ngại là các loại vi khuẩn đang dần trở nên đề kháng với hầu hết các loại thuốc.

2.1. Khó khăn trong kiểm soát độ chọn lọc phản ứng

Việc kiểm soát độ chọn lọc trong phản ứng tổng hợp dị vòng là một thách thức lớn. Nhiều phản ứng có thể tạo ra các sản phẩm phụ không mong muốn, làm giảm hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm chính. Cần phải nghiên cứu kỹ cơ chế phản ứng tổng hợp dị vòng và tìm ra các điều kiện tối ưu để tăng cường độ chọn lọc. Sử dụng các xúc tác trong tổng hợp dị vòng có thể giúp cải thiện đáng kể độ chọn lọc.

2.2. Yêu cầu về phương pháp tổng hợp xanh và bền vững

Trong bối cảnh môi trường ngày càng được quan tâm, việc phát triển các phương pháp tổng hợp xanh dị vòng là một yêu cầu cấp thiết. Điều này bao gồm việc sử dụng các dung môi thân thiện với môi trường, giảm thiểu lượng chất thải và tối ưu hóa hiệu quả sử dụng năng lượng. Các phương pháp tổng hợp xanh dị vòng không chỉ giúp bảo vệ môi trường mà còn có thể giảm chi phí sản xuất và tăng tính cạnh tranh.

2.3. Chi phí và khả năng mở rộng quy mô sản xuất

Một số phương pháp tổng hợp dị vòng coumarin có thể hiệu quả ở quy mô phòng thí nghiệm, nhưng lại gặp khó khăn khi mở rộng quy mô sản xuất. Chi phí nguyên liệu, thiết bị và quy trình có thể tăng lên đáng kể, làm giảm tính khả thi về mặt kinh tế. Cần phải tìm ra các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiệu quả về chi phí và dễ dàng mở rộng quy mô sản xuất để đáp ứng nhu cầu thị trường.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Dị Vòng Coumarin Chứa Nitơ Cách Tiếp Cận

Nhiều phương pháp tổng hợp dị vòng đã được phát triển để tạo ra các dẫn xuất coumarin chứa nitơ. Các phương pháp này bao gồm phản ứng tổng hợp dị vòng Perkin, Pechmann, Knoevenagel, và Reformatsky, mỗi phương pháp có ưu và nhược điểm riêng. Phương pháp Perkin đơn giản và thuận tiện nhất để tổng hợp cumarin, trên cơ sở phản ứng của anhiđrit axetic hoặc axyl halogenua và dẫn xuất anđehit salixylic. Việc lựa chọn phương pháp phù hợp phụ thuộc vào cấu trúc mong muốn của sản phẩm và các điều kiện phản ứng. Việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng, sử dụng các xúc tác trong tổng hợp dị vòng hiệu quả, và áp dụng các kỹ thuật phân tích hiện đại là rất quan trọng để đạt được kết quả tốt nhất.

3.1. Ứng dụng phản ứng Perkin Pechmann và Knoevenagel

Các phản ứng Perkin, Pechmann và Knoevenagel là những phương pháp cổ điển nhưng vẫn được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp dị vòng coumarin. Mỗi phản ứng có những ưu điểm riêng và phù hợp với các loại cấu trúc dị vòng chứa nitơ khác nhau. Nghiên cứu các điều kiện phản ứng, xúc tác và dung môi có thể giúp tối ưu hóa hiệu suất và độ chọn lọc của các phản ứng này.

3.2. Sử dụng phản ứng Reformatsky và các biến thể

Phản ứng Reformatsky là một phương pháp hữu hiệu để tạo ra các dẫn xuất coumarin chứa các nhóm thế phức tạp. Phản ứng này sử dụng kim loại kẽm để hoạt hóa các α-halogen este, tạo ra các hợp chất cơ kẽm có khả năng phản ứng cao. Nghiên cứu các biến thể của phản ứng Reformatsky có thể mở rộng phạm vi ứng dụng và cải thiện hiệu suất của nó.

3.3. Các phương pháp tổng hợp sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp

Các xúc tác trong tổng hợp dị vòng kim loại chuyển tiếp đã chứng minh được tính hiệu quả trong việc tạo ra các dị vòng coumarin chứa nitơ với cấu trúc phức tạp. Các xúc tác này có thể giúp tăng tốc độ phản ứng, cải thiện độ chọn lọc và giảm thiểu lượng chất thải. Việc nghiên cứu và phát triển các xúc tác kim loại chuyển tiếp mới là một lĩnh vực quan trọng trong hóa học dị vòng.

IV. Phân Tích Cấu Trúc Dị Vòng Coumarin Bí Quyết Nhận Diện

Sau khi tổng hợp dị vòng coumarin, việc xác định và phân tích cấu trúc là một bước quan trọng. Các phương pháp phân tích phổ biến bao gồm phổ NMR dị vòng, phổ khối dị vòng và nhiễu xạ tia X. Phân tích cấu trúc dị vòng giúp xác định sự hiện diện của các nhóm chức, vị trí liên kết và hình dạng không gian của phân tử. Kết quả phân tích cấu trúc là cơ sở để đánh giá tính chất và hoạt tính của các hợp chất coumarin.

4.1. Ứng dụng phổ NMR trong xác định cấu trúc

Phổ NMR dị vòng là một công cụ mạnh mẽ để xác định cấu trúc của các hợp chất coumarin. Phổ NMR cung cấp thông tin chi tiết về các nguyên tử trong phân tử, bao gồm số lượng, loại và môi trường hóa học của chúng. Phân tích phổ NMR có thể giúp xác định sự hiện diện của các nhóm chức, vị trí liên kết và độ đối xứng của phân tử. Phổ 1H NMR, 13C NMR và các kỹ thuật NMR hai chiều (COSY, HSQC, HMBC) thường được sử dụng để thu thập thông tin cấu trúc chi tiết.

4.2. Sử dụng phổ khối để xác định khối lượng phân tử

Phổ khối dị vòng là một phương pháp quan trọng để xác định khối lượng phân tử của các hợp chất coumarin. Phổ khối cung cấp thông tin về khối lượng của ion phân tử và các mảnh ion, giúp xác định công thức phân tử và cấu trúc của phân tử. Các kỹ thuật phổ khối khác nhau (EI, CI, ESI, MALDI) có thể được sử dụng để phân tích các loại hợp chất coumarin khác nhau.

4.3. Kỹ thuật nhiễu xạ tia X trong xác định cấu trúc tinh thể

Nhiễu xạ tia X là một kỹ thuật mạnh mẽ để xác định cấu trúc tinh thể của các hợp chất coumarin. Kỹ thuật này cung cấp thông tin chi tiết về vị trí của các nguyên tử trong mạng tinh thể, cho phép xác định cấu trúc ba chiều của phân tử. Phân tích cấu trúc dị vòng bằng nhiễu xạ tia X có thể cung cấp thông tin chính xác về liên kết, góc liên kết và khoảng cách giữa các nguyên tử.

V. Ứng Dụng Thực Tiễn của Dị Vòng Coumarin Chứa Nitơ Tiềm Năng

Các dị vòng coumarin chứa nitơ có nhiều ứng dụng tiềm năng trong các lĩnh vực khác nhau. Trong y học, chúng có thể được sử dụng làm thuốc chống ung thư, kháng khuẩn, kháng viêm và chống oxy hóa. Trong nông nghiệp, chúng có thể được sử dụng làm thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ và chất điều hòa sinh trưởng thực vật. Trong công nghiệp, chúng có thể được sử dụng làm chất tạo màu, chất ổn định và chất xúc tác. Các hợp chất hữu cơ có chứa vòng coumarin thường thể hiện hoạt tính sinh học đa dạng.

5.1. Dị vòng coumarin trong phát triển thuốc mới

Các dị vòng coumarin chứa nitơ là một nguồn tiềm năng cho việc phát triển các loại thuốc mới. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng các hợp chất này có hoạt tính sinh học đa dạng, bao gồm chống ung thư, kháng khuẩn, kháng viêm và chống oxy hóa. Việc nghiên cứu và phát triển các dẫn xuất coumarin có thể dẫn đến việc tìm ra các loại thuốc hiệu quả hơn và ít tác dụng phụ hơn.

5.2. Ứng dụng trong nông nghiệp và bảo vệ thực vật

Các dị vòng coumarin chứa nitơ có thể được sử dụng trong nông nghiệp để bảo vệ thực vật khỏi sâu bệnh và cỏ dại. Chúng có thể được sử dụng làm thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ và chất điều hòa sinh trưởng thực vật. Việc sử dụng các hợp chất coumarin trong nông nghiệp có thể giúp tăng năng suất cây trồng và giảm sự phụ thuộc vào các loại thuốc bảo vệ thực vật truyền thống.

5.3. Tiềm năng ứng dụng trong công nghiệp và vật liệu

Các dị vòng coumarin chứa nitơ có nhiều ứng dụng tiềm năng trong công nghiệp và vật liệu. Chúng có thể được sử dụng làm chất tạo màu, chất ổn định, chất xúc tác và chất phụ gia cho polyme. Việc nghiên cứu và phát triển các ứng dụng công nghiệp mới của các hợp chất coumarin có thể mở ra những cơ hội kinh doanh mới.

VI. Kết Luận và Hướng Nghiên Cứu Dị Vòng Coumarin Tương Lai

Nghiên cứu về dị vòng coumarin chứa nitơ đã đạt được nhiều tiến bộ đáng kể trong những năm gần đây. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều thách thức và cơ hội để khám phá. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiệu quả hơn, phân tích cấu trúc chi tiết hơn và khám phá các ứng dụng mới. Với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật, chúng ta có thể mong đợi những khám phá đột phá trong lĩnh vực này.

6.1. Tóm tắt những thành tựu đạt được

Nghiên cứu về dị vòng coumarin đã đạt được nhiều thành tựu đáng kể, bao gồm việc phát triển các phương pháp tổng hợp dị vòng mới, phân tích cấu trúc chi tiết và khám phá các ứng dụng tiềm năng. Những thành tựu này đã góp phần nâng cao kiến thức của chúng ta về các hợp chất coumarin và mở ra những hướng đi mới trong nghiên cứu và phát triển.

6.2. Đề xuất các hướng nghiên cứu tiềm năng

Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp xanh dị vòng hiệu quả hơn, phân tích cấu trúc chi tiết hơn và khám phá các ứng dụng mới. Các hướng nghiên cứu tiềm năng bao gồm: phát triển các phương pháp tổng hợp dị vòng mới, nghiên cứu cơ chế phản ứng tổng hợp dị vòng, phát triển các xúc tác trong tổng hợp dị vòng hiệu quả hơn, phân tích tính chất vật lý dị vòng của các hợp chất coumarin và khám phá các ứng dụng mới trong y học, nông nghiệp và công nghiệp.

6.3. Tầm quan trọng của hợp tác liên ngành

Nghiên cứu về dị vòng coumarin đòi hỏi sự hợp tác chặt chẽ giữa các nhà khoa học từ nhiều lĩnh vực khác nhau, bao gồm hóa học, sinh học, dược học, vật liệu học và kỹ thuật. Sự hợp tác liên ngành có thể giúp tận dụng tối đa kiến thức và kỹ năng của các chuyên gia khác nhau, đẩy nhanh quá trình nghiên cứu và phát triển, và tạo ra những sản phẩm và công nghệ đột phá.

Tổng quan nghiên cứu

Coumarin là một hợp chất dị vòng benzopyrone có vai trò quan trọng trong nhiều lĩnh vực như y học, nông nghiệp và công nghiệp hóa chất. Theo ước tính, coumarin và các dẫn xuất của nó thể hiện đa dạng hoạt tính sinh học như chống đông máu, chống ung thư, kháng khuẩn, chống oxi hóa và chống nấm. Tuy nhiên, sự đề kháng của vi khuẩn với các thuốc hiện hành đặt ra thách thức lớn trong việc phát triển các phân tử trị liệu mới. Dị vòng pyrimidine, với vai trò là bộ khung của các nucleotid trong acid nucleic, cũng được biết đến với nhiều hoạt tính sinh học quý giá như kháng virus, kháng ung thư và điều trị cao huyết áp.

Luận văn tập trung vào tổng hợp và khảo sát cấu trúc một số hợp chất dị vòng chứa nitơ mang vòng coumarin, nhằm phát triển các hợp chất lai coumarin-pyrimidine có tiềm năng ứng dụng trong dược phẩm. Mục tiêu cụ thể gồm tổng hợp dãy ketone α,β- không no từ resorcinol, sau đó tổng hợp các hợp chất chứa nhân dị vòng như pyrimidine, benzothiazepine và khảo sát cấu trúc các hợp chất này bằng các phương pháp phổ hiện đại.

Nghiên cứu được thực hiện trong năm 2023 tại Trường Đại học Sư phạm - Đại học Thái Nguyên, với phạm vi tập trung vào tổng hợp hóa học hữu cơ các hợp chất dị vòng chứa nitơ mang vòng coumarin. Kết quả nghiên cứu góp phần mở rộng kho tàng các hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng, hỗ trợ phát triển thuốc mới chống lại các bệnh truyền nhiễm và ung thư, đồng thời cung cấp cơ sở khoa học cho các nghiên cứu tiếp theo trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược học.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên hai khung lý thuyết chính: hóa học các hợp chất dị vòng coumarin và pyrimidine. Coumarin (2H-chromen-2-one) là hợp chất dị vòng benzopyrone có tính chất vật lý đặc trưng như tinh thể không màu, nhiệt độ nóng chảy 68-71°C, và được biết đến với nhiều hoạt tính sinh học như chống đông máu (warfarin, dicumarol), chống ung thư, kháng khuẩn và chống oxi hóa. Pyrimidine là hợp chất dị vòng chứa hai nguyên tử nitơ ở vị trí 1 và 3, là bộ khung cấu trúc của các nucleotid trong DNA và RNA, có tính base yếu và khả năng tham gia phản ứng thế electrophine và nucleophine.

Các khái niệm chính bao gồm:

• Tổng hợp coumarin qua các phương pháp Perkin, Pechmann, Knoevenagel, Reformatsky và điện hóa.
• Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt để tổng hợp ketone α,β- không no chứa vòng coumarin.
• Tổng hợp các hợp chất lai coumarin-pyrimidine qua phản ứng đóng vòng với guanidine hydrochloride hoặc o-aminothiophenol.
• Phân tích cấu trúc bằng phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), phổ khối lượng (MS) và sắc ký bản mỏng (TLC).

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu chính là các hợp chất tổng hợp trong phòng thí nghiệm của Trường Đại học Sư phạm - Đại học Thái Nguyên, với cỡ mẫu khoảng 5-10 hợp chất đại diện cho các nhóm dị vòng coumarin-pyrimidine và coumarin-benzothiazepine. Phương pháp chọn mẫu là tổng hợp có chủ đích dựa trên các tiền chất như resorcinol, 2,4-đihiđroxiaxetophenon và ketone α,β- không no.

Phân tích cấu trúc được thực hiện bằng các kỹ thuật phổ hiện đại:

• Phổ IR đo dao động nhóm chức năng đặc trưng.
• Phổ 1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC để xác định cấu trúc phân tử và liên kết hydro nội phân tử.
• Phổ LC-MS để xác định khối lượng phân tử và độ tinh khiết.
• Sắc ký bản mỏng để kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm.

Timeline nghiên cứu kéo dài khoảng 12 tháng, bao gồm các giai đoạn tổng hợp hợp chất trung gian, tổng hợp hợp chất mục tiêu, phân tích cấu trúc và đánh giá hiệu suất tổng hợp. Các phản ứng tổng hợp được tiến hành trong điều kiện đun hồi lưu, sử dụng dung môi ethanol, DMF, nitrobenzen và xúc tác như AlCl3, piperidin, axit acetic băng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tổng hợp 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin (II):

   • Được tổng hợp từ 2,4-đihiđroxiaxetophenon và etyl axetoaxetat trong nitrobenzen với xúc tác AlCl3.
   • Hiệu suất đạt khoảng 40%, sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy 165-166°C, phù hợp với tài liệu tham khảo.
   • Phổ IR cho thấy các băng sóng đặc trưng của nhóm lacton (1743 cm⁻¹), nhóm axetyl (1648 cm⁻¹) và nhóm OH (3436 cm⁻¹).

2. Tổng hợp ketone α,β- không no:

   • Ba hợp chất ketone α,β- không no được tổng hợp bằng phản ứng Claisen-Schmidt giữa 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin và các anđehit thơm với xúc tác piperidin.
   • Thời gian phản ứng 30-40 giờ, hiệu suất tổng hợp đạt 68-72%.
   • Sản phẩm kết tinh tinh khiết, được xác định bằng sắc ký bản mỏng.

3. Tổng hợp hợp chất 2-aminopyrimidine mang vòng coumarin:

   • Phản ứng giữa ketone α,β- không no với guanidine hydrochloride trong DMF, xúc tác NaHCO3, đun hồi lưu 50-72 giờ.
   • Hiệu suất phản ứng đạt 68-72%.
   • Phổ IR và NMR xác nhận sự hình thành vòng pyrimidine, với các tín hiệu đặc trưng của nhóm NH2 (2929-3070 cm⁻¹), nhóm OH (3430-3695 cm⁻¹) và mất băng sóng vinyl (960-990 cm⁻¹).

4. Tổng hợp hợp chất benzothiazepine mang vòng coumarin:

   • Tổng hợp từ ketone α,β- không no và o-aminothiophenol trong ethanol với xúc tác axit acetic băng, đun hồi lưu 30-40 giờ.
   • Hiệu suất đạt khoảng 56%.
   • Phổ IR và NMR cho thấy các tín hiệu đặc trưng của vòng benzothiazepine và coumarin, phổ LC-MS xác nhận khối lượng phân tử 427,5 Da.

Thảo luận kết quả

Các kết quả tổng hợp cho thấy phương pháp Pechmann và Claisen-Schmidt là hiệu quả trong việc tạo ra các hợp chất dị vòng coumarin có hoạt tính sinh học tiềm năng. Hiệu suất tổng hợp ketone α,β- không no và các hợp chất lai coumarin-pyrimidine đạt mức cao, chứng tỏ tính khả thi của quy trình tổng hợp.

Phổ IR, NMR và LC-MS cung cấp bằng chứng chắc chắn về cấu trúc các hợp chất, đặc biệt là sự hình thành liên kết hydro nội phân tử trong hợp chất 2-aminopyrimidine, giải thích sự biến mất tín hiệu proton OH trên phổ 1H NMR. So sánh với các nghiên cứu trước đây, hiệu suất và độ tinh khiết sản phẩm tương đương hoặc vượt trội, khẳng định tính ứng dụng của phương pháp tổng hợp.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ hiệu suất tổng hợp từng giai đoạn và bảng tổng hợp các thông số phổ đặc trưng, giúp minh họa rõ ràng sự thành công của từng bước tổng hợp và xác định cấu trúc.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Mở rộng nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất coumarin-pyrimidine:

   • Thực hiện đa dạng hóa nhóm thế trên vòng coumarin và pyrimidine để tăng cường hoạt tính sinh học.
   • Mục tiêu nâng cao hiệu suất tổng hợp trên 75% trong vòng 12 tháng.
   • Chủ thể thực hiện: nhóm nghiên cứu hóa hữu cơ tại các trường đại học và viện nghiên cứu.

2. Đánh giá hoạt tính sinh học in vitro và in vivo:

   • Tiến hành thử nghiệm kháng khuẩn, chống ung thư và chống oxi hóa trên các hợp chất tổng hợp.
   • Mục tiêu xác định các ứng viên tiềm năng cho phát triển thuốc mới trong 18 tháng.
   • Chủ thể thực hiện: phòng thí nghiệm dược lý và sinh học phân tử.

3. Phát triển quy trình tổng hợp thân thiện môi trường:

   • Áp dụng xúc tác chất lỏng ion và dung môi xanh trong các phản ứng tổng hợp.
   • Mục tiêu giảm thiểu chất thải độc hại và tăng khả năng tái sử dụng xúc tác trong 24 tháng.
   • Chủ thể thực hiện: nhóm nghiên cứu hóa học xanh và công nghệ môi trường.

4. Xây dựng cơ sở dữ liệu phổ và cấu trúc hợp chất:

   • Thu thập và chuẩn hóa dữ liệu phổ IR, NMR, MS của các hợp chất lai coumarin-pyrimidine.
   • Mục tiêu hỗ trợ nghiên cứu và phát triển thuốc trong cộng đồng khoa học.
   • Chủ thể thực hiện: các viện nghiên cứu và thư viện hóa học.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ:

   • Lợi ích: Cung cấp quy trình tổng hợp chi tiết và phương pháp phân tích cấu trúc hiện đại.
   • Use case: Áp dụng trong nghiên cứu phát triển hợp chất mới có hoạt tính sinh học.

2. Chuyên gia dược học và phát triển thuốc:

   • Lợi ích: Tham khảo các hợp chất lai coumarin-pyrimidine tiềm năng làm thuốc chống ung thư, kháng khuẩn.
   • Use case: Lựa chọn ứng viên thuốc mới để thử nghiệm tiền lâm sàng.

3. Giảng viên và sinh viên ngành hóa học, dược học:

   • Lợi ích: Tài liệu tham khảo về tổng hợp hợp chất dị vòng và kỹ thuật phân tích phổ.
   • Use case: Học tập, nghiên cứu khoa học và làm luận văn tốt nghiệp.

4. Doanh nghiệp sản xuất dược phẩm và hóa chất:

   • Lợi ích: Nắm bắt công nghệ tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học để ứng dụng sản xuất.
   • Use case: Phát triển sản phẩm thuốc mới hoặc nguyên liệu dược phẩm.

Câu hỏi thường gặp

1. Coumarin là gì và tại sao nó quan trọng trong nghiên cứu dược phẩm?
   Coumarin là hợp chất dị vòng benzopyrone có nhiều hoạt tính sinh học như chống đông máu, chống ung thư và kháng khuẩn. Nó là tiền chất quan trọng trong tổng hợp nhiều thuốc như warfarin, giúp phát triển các phân tử trị liệu mới.

2. Phương pháp tổng hợp coumarin nào được sử dụng phổ biến nhất?
   Phương pháp Pechmann và Claisen-Schmidt được sử dụng rộng rãi do hiệu suất cao và điều kiện phản ứng tương đối thuận lợi, cho phép tổng hợp các dẫn xuất coumarin đa dạng.

3. Làm thế nào để xác định cấu trúc hợp chất lai coumarin-pyrimidine?
   Cấu trúc được xác định bằng phổ IR (nhóm chức năng), phổ 1H NMR và 13C NMR (các tín hiệu proton và carbon), phổ HSQC, HMBC (liên kết giữa proton và carbon), và phổ LC-MS (khối lượng phân tử).

4. Hiệu suất tổng hợp các hợp chất dị vòng trong nghiên cứu này đạt bao nhiêu?
   Hiệu suất tổng hợp ketone α,β- không no và các hợp chất lai coumarin-pyrimidine đạt khoảng 68-72%, hợp chất benzothiazepine đạt khoảng 56%, cho thấy quy trình tổng hợp hiệu quả.

5. Ứng dụng tiềm năng của các hợp chất tổng hợp trong nghiên cứu là gì?
   Các hợp chất có thể được phát triển thành thuốc chống ung thư, kháng khuẩn, chống oxi hóa và điều trị các bệnh truyền nhiễm, góp phần giải quyết vấn đề đề kháng thuốc hiện nay.

Kết luận

• Đã tổng hợp thành công 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin và các ketone α,β- không no chứa vòng coumarin với hiệu suất 40-70%.
• Tổng hợp được các hợp chất dị vòng nitơ như 2-aminopyrimidine và benzothiazepine mang vòng coumarin với hiệu suất 56-72%.
• Cấu trúc các hợp chất được xác định chính xác bằng phổ IR, NMR, HSQC, HMBC và LC-MS, chứng minh sự hình thành vòng dị vòng mong muốn.
• Kết quả nghiên cứu mở ra hướng phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng, tiềm năng ứng dụng trong dược phẩm.
• Đề xuất tiếp tục mở rộng tổng hợp, đánh giá hoạt tính sinh học và phát triển quy trình tổng hợp thân thiện môi trường trong các nghiên cứu tiếp theo.

Luận văn là cơ sở khoa học quan trọng cho các nghiên cứu phát triển thuốc mới và ứng dụng trong hóa học hữu cơ. Để khai thác tối đa tiềm năng của các hợp chất dị vòng coumarin-pyrimidine, các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp nên phối hợp triển khai các bước tiếp theo trong phát triển dược phẩm.