CHƯƠNG 1. TINH CAP THIET CUA DE TÀI Sulfoxide là những hop chất có chứa nhóm sulfinyl, trong đó nguyên tử lưu huỳnh liên kết cộng hóa trị với hai nguyên tử carbon và một nguyên tử oxygen. Trong tự nhiên, sulfoxide được tìm thấy trong mô của một số loài động thực vật. Với khả năng dé dàng biến đổi thành các loại hợp chất hữu co chứa lưu huỳnh khác như sulfide, sulfone!,.
nên sulfoxide được ứng dụng trong việc tổng hợp thuốc. Ngoài ra, sulfoxide còn được sử dụng làm xúc tác thủ tính trong tông hợp phi đối xứng? và các phản ứng hình thành liên kết C—C2. Bên cạnh sulfoxide, thì sulfone cũng là một trong những hợp chất hữu cơ chứa lưu huỳnh có ứng dụng rộng rãi trong các quá trình hóa học”, hóa dược với những hoạt tính sinh học đa dạng như: kháng viêm, kháng khuẩn, kháng nắm, chống ung thu,.° Một trong những phương pháp hiệu qua dé điều chế sulfoxide va sulfone là thông qua phản ứng sulfinyl hoa Friedel-Crafts và sulfonyl hóa Friedel-Crafts. Với xu hướng phát triển của Hóa học Xanh, các nhà khoa học đã và đang tìm kiếm các loại xúc tác Lewis acid mới ít đòi hỏi điều kiện khắc nghiệt, ít tạo chất thải độc hại, thay thé dung môi hữu cơ dé bay hơi bằng những dung môi an toàn và thân thiện với môi trường.
Trong những thập kỷ gần đây, chất lỏng ion (IL) cũng như chất lỏng ion đặc nhiệm đóng vai trò quan trọng như làm dung môi và chất xúc tác đồng thể trong một số quá trình tong hợp hữu cơ do có áp suất hơi thấp, 6n định nhiệt, hòa tan nhiều hợp chat vô cơ và hữu co’,. Dé tăng khả thu hồi, chất lỏng ion đã được nghiên cứu cố định trên các vật liệu rắn như polymer hữu cơ 8-10. chat mang vô cơ (silica, alumin)!" '4 và hạt nano từ tinh!>!. Loại vật liệu này kết hợp được đặc tính của chất xúc tác đồng thể và dị thể bao gồm diện tích bề mặt lớn hơn, phân tán tốt hơn trong môi trường phản ứng, tách loại đơn giản,.
Đối với các quy trình tổng hợp hữu cơ, dé tối ưu hóa một phản ứng thường thay đối một yếu tô và có định các yếu tố còn lại. Phương pháp này có hạn chế đó là không thể hiện rõ ràng sự tương tác/ảnh hưởng giữa các thông số với nhau và tổng số thí nghiệm thực hiện tăng nhiều khi số lượng thông số khảo sát tăng. Dé khắc phục nhược điểm này, phương pháp bề mặt đáp ứng (Response Surface Methodology — RSM) đã được ứng dụng trong quá trình tối ưu hóa các thông số thực nghiệm và thé hiện được hiệu quả cao. Trong các nghiên cứu liên quan các quá trình hoá học, phương pháp RSM đã được ứng dụng rộng rãi như dé chiết xuất hoạt chat tự nhién??4, tông 25-28 hợp hữu cơ và tông hợp vật liệu nano??39.
Vì vậy, để xanh hóa quy trình tổng hợp sulfoxide và sulfone, công trình nghiên cứu này tập trung nghiên cứu điều chế và thử nghiệm hoạt tính một số loại xúc tác như chất lỏng ion va chat lỏng ion gắn trên hạt nano từ tính cho phan ứng sulfinyl và sulfonyl hóa Friedel-Crafts. Đồng thời, khảo sát khả năng thu hồi và tái sử dụng cho mỗi loại xúc tác. Ngoài ra, luận án còn khảo sát các yêu tố ảnh hưởng đến phan ứng tong hop sulfoxide va sulfone, từ đó tiến hành tối ưu hóa điều kiện phản ứng bằng phương pháp bề mặt đáp ứng RSM theo thiết kế phức hợp trung tâm (CCD). MỤC TIỂU CUA DE TÀI Đánh giá ảnh hưởng của các yếu tô như loại xúc tác, cấu trúc chất nền và tác chất, nhiệt độ, tỉ lệ mol, thời gian phản ứng, nhiệt độ nhăm tìm ra điều kiện tối ưu nhất dé tổng hợp sulfoxide và sulfone từ sự sulfinyl hóa va sulfonyl hóa Friedel— Crafts.
NỘI DUNG NGHIÊN CỨU s* Phản ứng sulfinyl hóa Friedel-Crafts o Tìm xúc tác thích hợp cho hai phản ứng cua arene với tác chất sulfinate va thionyl chloride. o Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hop sulfoxide theo phương pháp đơn yêu tô dưới sự chiêu xạ siêu âm. © Tối ưu hóa phản ứng băng phương pháp bề mặt đáp ứng theo mô hình phức hợp trung tâm và áp dụng điều kiện tối ưu vào điều chế một số sulfoxide hương phương khác. © Khảo sát tái sử dụng xúc tác.
s* Phan ứng sulfonyl hóa Friedel-Crafts © Khảo sát xúc tác thích hợp cho phản ứng. © Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp sulfone sử dụng tác chat sulfonyl chloride và sulfonic anhydride theo phương pháp đơn yếu tố. Tối ưu hóa điều kiện cho hai phản ứng sử dụng tác chất sulfonyl chloride và sulfonic anhydride bằng phương pháp bề mặt đáp ứng theo mô hình phức hợp trung tâm. Tổng hợp một số sulfone hương phương từ sulfonic anhydride với sự hỗ trợ vi sóng.
O Khảo sát tái sử dụng xúc tác. ĐÓI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Phan ứng sulfinyl hóa Friedel-Crafts và sulfonyl hóa Friedel—-CTafts. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU s* Phương pháp thực hiện Phản ứng được kích hoạt bằng phương pháp gia nhiệt, siêu âm, vi sóng. s* Phuong pháp theo dõi phản ứng o_ Sắc ký khí (GC/FID).
o_ Sắc ký lớp mỏng. s* Phuong pháp khảo sát o_ Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng như: nhiệt độ, thời gian, tỉ lệ mol chất nền:tác chat, lượng xúc tác. o_ Tối ưu hóa điều kiện phan ứng bằng phương pháp bề mặt đáp ứng theo mô hình phức hợp trung tâm với sự hỗ trợ của phần mềm JMP Pro 14. s* Phuong pháp phân tích o_ Cấu trúc vật liệu chất lỏng ion gan trên nano oxide sat từ duoc xác định bang các phương pháp phân tích như: XRD, FT-IR, SEM, TEM, EDX, TGA, VSM.
o Cấu trúc chất lỏng ion và các sản phẩm sulfinate, sulfoxide, sulfone được định danh bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân 'H NMR, !°C NMR và khối phố phân giải cao HRMS. o Hiệu suất phản ứng được tinh theo một trong hai cách sau: Hiệu suất cô lập Trong đó: mu: khối lượng sản phẩm thực tế (g) mi: khối lượng sản phẩm lý thuyết (g) Hiệu suất theo % GC/FID axb H= x 100 Mxn Trong đó: a: khối lượng hỗn hợp sản phẩm (g) b: hàm lượng sản phẩm có trong hỗn hợp (% GC/FID) M: khối lượng phân tử của sản phẩm (g/mol) n: số mol chất nền (mol) 1. ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Tìm ra được xúc tác hiệu quả cho phản ứng sulfinyl hóa Friedel-Crafts với tác chất sulfinate là [Bmim]CI-2AICla trên cơ sở khảo sát một số muối Lewis acid, chất lỏng ion Lewis/ Brønsted. Xúc tác có khả năng thu hồi và tái sử dụng được 3 lần.
Điều chế thành công vật liệu chất lỏng ion gắn trên hạt nano oxide sắt từ có kích thước trung bình từ 6-14 nm, có đặc tính siêu thuận từ và có độ bền nhiệt lên đến 300 °C và có khả năng làm xúc tác cho phản ứng sulfonyl hóa Friedel-Crafts. Xúc tác có khả năng thu hồi và tái sử dụng 4-5 lần mà hoạt tính thay đổi không đáng kể. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng bằng phương pháp bề mặt đáp ứng theo mô hình phức hợp trung tâm (CCD), mô tả được mối tương quan giữa hiệu suất và các yếu tổ ảnh hưởng thông qua phương trình bậc hai cho 3 phản ứng giữa 1,3- dimethoxybenzene và methylbenzene sulfinate; toluene và benzenesulfonyl chloride; 1,3-dimethoxybenzene và p-toluenesulfonic anhydride. Thời gian phan ứng được rút ngắn đáng kê khi được kích hoạt bằng siêu âm đối với phản ứng sulfinyl hóa Friedel-Crafts sử dụng tác chất sulfinate và vi sóng cho phan ứng sulfonyl hóa Friedel-Crafts sử dung tác chất sulfonic anhydride.
Tổng hợp được 18 hợp chất sulfoxide hương phương (12 chất mới, 5 hợp chat chưa có dit liệu phổ), 38 hợp chat sulfone (6 chất mới, 13 hợp chất chưa có dữ liệu phổ). Cấu trúc của các hợp chất được xác định qua các dữ liệu phô 'H NMR, '!°C NMR, HMBC và HRMS. PHAN UNG SULFINYL HOA FRIEDEL-CRAFTS Sulfinyl hóa Friedel-Crafts là phan ứng đưa nhóm sulfinyl (RS(O)-) vào phan tử hợp chất hữu cơ. Phản ứng được dùng đề điều chế các hợp chất sulfoxide hương phương, sử dụng xúc tác là các Lewis acid.
R! ọ hị CO} + R2 ~§ Ÿ`Y Lewisis acidaci R2~ S | ÀN Hà ZA R, R', R? = alkyl, aryl Y =OR, Cl 2. Tác nhân sulfinyl chloride Sulfinyl chloride là những hợp chất chứa nhóm chức sulfinyl, có công thức tong quát R-S(O)CI. Các hợp chất này là nguồn cung cấp nhóm sulfinyl rất tốt, tuy nhiên lại kém bền nên chúng được sử dụng ngay sau khi điều chế. Năm 1926, phenyl p-tolyl sulfoxide được tổng hợp từ benzene và p- toluenesulfinyl chloride sử dung AICI; làm xúc tac Lewis acid”!.
O II ĩ 3G ——> AICl3 s + HạC HạC Hơn ba mươi năm sau, Douglass và cộng sự điều chế được methyl phenyl sulfoxide với hiệu suất 26%». O | AICI S> S 3 CH; Năm 1973, Olah và Nishimura đã tiến hành phản ứng sulfinyl hoá của benzene và polymethylbenzene với các dẫn xuất benzenesulfinyl chloride có sự hiện diện của xúc tac AICI; (Bảng 2.1: Độ chọn lọc phản ứng của toluene với các dẫn xuất sulfinyl chloride Ọ CHạ 9 S% S cl AICI S Xx X STT X Hiệu suất % ortho meta para 1 OCH3 8 <0.5 87 Trong khoảng thời gian nay, Fujisawa cùng cộng sự đã thực hiện phan ứng giữa p-toluenesulfinyl chloride với anisole sử dụng các loại xúc tác khác nhau như AICh, SnCl¿ hay SbCls ở nhiệt độ thấp từ 0-15 °C (Bảng 2.2: Hiệu suất điều chế p-anisyl p-tolyl sulfoxide theo xúc tac O OCH3 o on. 6 AICls, SnCl, SbCl J0 mộ)! HạG ~~ 0-15° Hạc OCH; STT Xúc tac Thời gian (giò) | Hiéu suất" (%) 1 AICH 24 81 2 SnCl4 24 40 3 SbCls 24 22 2 Hiệu suất cô lập 2. Tác nhân thionyl chloride Thionyl chloride là một hợp chat vô cơ có công thức SOCh, là chất lỏng không màu, mùi khó chịu và dễ bay hơi.
Những hợp chất này thường được sử dụng làm tác nhân clor hóa, bên cạnh đó chúng cũng được sử dụng làm tác nhân sulfinyl hóa. Phản ung sulfinyl hóa được thực hiện với sự hiện diện cua Lewis acid. 7 Năm 2010, Sun và cộng sự tiễn hành khảo sát thứ tự cho benzene, SOC]; và AICI; vào hỗn hợp phản ứng trong quá trình tong hợp diphenyl sulfoxide (Bảng 2.3: Hiệu suất tổng hợp diphenyl sulfoxide srr Nhigt độ Thứ tự cho chất Hiệu (°C) suât % 1 70 Cho AICI từ từ vào hon hợp PhH-SOC]a 85? 2 25 Cho AICI, từ từ vào hỗn hợp PhH-SOCI› 75° 3 25 Cho SOCh từ từ vào hỗn hợp PhH-AICI; 78° 4 25 Cho PhH vào hỗn hop SOCh-AICI trong một lần 52?