Giới thiệu nhóm flo và trifluoromethyl vào hợp chất hữu cơ dưới xúc tác kim loại chuyển tiếp

Luận án tiến sĩ kỹ thuật hóa học nghiên cứu việc đưa nhóm fluor và trifluoromethyl vào hợp chất hữu cơ dưới xúc tác kim loại chuyển tiếp.

• Tác giả: Nguyễn Văn A
• Người hướng dẫn: PTS. Thanh Trương
• Trường học: Ho Chi Minh University of Technology
• Chuyên ngành: Chemical Engineering
• Đề tài: Nghiên Cứu Về Sự Giới Thiệu Nhóm Flo Và Trifluoromethyl Vào Hợp Chất Hữu Cơ Dưới Xúc Tác Kim Loại Chuyển Tiếp
• Loại tài liệu: thesis
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Ho Chi Minh City

Mục lục chi tiết

• DECLARATION OF ORIGINALITY
• TÓM TẮT LUẬN ÁN
• ABSTRACT
• ACKNOWLEDGEMENT
• TABLE OF CONTENTS
• LIST OF FIGURES
• LIST OF SCHEMES
• LIST OF TABLES
• LIST OF ABBREVIATIONS
• 1. CHƯƠNG 1: LITERATURE REVIEW
• 1.1. Introduction of fluorine into organic scaffolds
• 1.2. Introduction of trifluoromethyl group (CF3 group) into organic compounds
• 1.3. Metal organic frameworks (MOFs), delafossite-type oxides and nanoparticles in organic syntheses
• 1.4. MOFs in organic chemistry. Silver-Ferrite Nanoparticles AgFeO2
• 1.5. Aim and objectives
• 1.6. Materials and instrumentation
• 1.7. Preparation of metal organic framework Cu(INA)2
• 1.8. Preparation of Delafossite-type oxide AgFeO2 nanoparticles
• 1.9. Copper-catalyzed trifluoromethylation of aryl boronic acids using MOFs Cu(INA)2 as catalyst (reaction 1). Determination of GC yield
• 1.10. Silver-catalyzed fluorination of aliphatic acids using AgFeO2 as catalyst (reaction 2). Determination of GC yield
• 3. CHƯƠNG 3: RESULTS AND DISCUSSION
• 3.1. Catalyst synthesis and characterization of Cu(INA)2
• 3.2. Characterization of Delafossite-type oxide AgFeO2 (silver-ferrite oxide)
• 3.3. Copper-catalyzed trifluoromethylation of aryl boronic acids using MOFs Cu(INA)2 as catalyst
• 3.4. Effect of catalyst loading on reaction yield
• 3.5. Effect of fluoride anion sources on reaction yield
• 3.6. Effect of temperature on reaction yield
• 3.7. Effect of reactant molar ratio on reaction yield
• 3.8. Effect of ligand amount on reaction yield
• 3.9. Effect of solvent on reaction yield
• 3.10. Effect of reaction environment and oxidant on reaction yield
• 3.11. Reaction with different copper-based catalysts
• 3.12. Catalyst recycling studies
• 3.13. Substrate scope studies
• 3.14. Silver-catalyzed fluorination of aliphatic acids using AgFeO2 as catalyst
• 3.15. Effect of SelectFluor equivalent on reaction yield
• 3.16. Effect of catalyst loading on reaction yield
• 3.17. Effect of different solvents on reaction yield
• 3.18. Effect of volume ratio of acetone to water on reaction yield
• 3.19. Effect of the concentration of reactant on reaction yield
• 3.20. Effect of temperature on reaction yield
• 3.21. Reaction with different silver- and other metals-based catalysts
• 3.22. Catalyst recycling studies
• 3.23. Substrate scope studies
• 3.24. Initial study for the feasible pathway of the reaction
• LIST OF PUBLICATIONS

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Vai Trò Nhóm Flo và Trifluoromethyl

Các hợp chất chứa fluor đóng vai trò quan trọng trong nhiều lĩnh vực nhờ đặc tính độc đáo của nguyên tử fluor, bao gồm kích thước nhỏ, độ âm điện cao. Việc đưa fluor vào phân tử hữu cơ làm tăng tính kỵ nước, độ bền điện hóa, và ảnh hưởng đến hoạt tính sinh học. Các hợp chất chứa fluor được ứng dụng rộng rãi trong dược phẩm, agrochemistry, và vật liệu. Đặc biệt, đồng vị fluor 18 (18F) được sử dụng trong kỹ thuật Positron Emission Tomography (PET) trong y học. Vì vậy, các nhà khoa học trên thế giới đã tập trung vào nghiên cứu các phương pháp flo hóa và phương pháp trifluoromethyl hóa mới. Tuy nhiên, các phản ứng tổng hợp này vẫn còn nhiều hạn chế do tính chất hóa học mạnh của fluor, dẫn đến nhiều sản phẩm phụ, điều kiện phản ứng khắc nghiệt và sử dụng chất phản ứng/xúc tác đắt tiền.

1.1. Tầm quan trọng của các hợp chất chứa Fluor trong Hóa học

Các hợp chất chứa fluor có những tính chất đặc biệt do ảnh hưởng của nguyên tử fluor, như tăng độ âm điện, tính kỵ nước, và độ bền hóa học. Các đặc tính này rất quan trọng trong việc thiết kế và phát triển các dược phẩm mới, thuốc bảo vệ thực vật và vật liệu. Sự có mặt của fluor trong phân tử có thể cải thiện khả năng hấp thụ, phân phối, chuyển hóa và bài tiết (ADME) của thuốc, cũng như tăng cường tương tác với mục tiêu sinh học.

1.2. Ứng dụng của đồng vị Fluor 18 18F trong chẩn đoán hình ảnh PET

Đồng vị fluor 18 (18F) là một đồng vị phóng xạ có thời gian bán rã ngắn (109.8 phút), phát ra positron. Nó được sử dụng rộng rãi trong kỹ thuật Positron Emission Tomography (PET) để chẩn đoán các bệnh lý khác nhau, bao gồm ung thư, bệnh tim mạch và bệnh thần kinh. Các chất đánh dấu phóng xạ chứa 18F cho phép tạo ra hình ảnh chi tiết về hoạt động sinh lý và sinh hóa trong cơ thể.

II. Thách Thức Trong Phản Ứng Flo Hóa và Trifluoromethyl Hóa

Mặc dù có nhiều tiến bộ trong hóa học fluor, các phản ứng flo hóa và trifluoromethyl hóa vẫn đối mặt với nhiều thách thức. Các phương pháp hiện tại thường sử dụng thuốc thử mạnh, tạo ra nhiều sản phẩm phụ và đòi hỏi điều kiện phản ứng khắc nghiệt. Việc sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp đồng thể cũng gây khó khăn trong việc thu hồi và tái sử dụng. Hơn nữa, phạm vi chất nền (substrate scope) còn hạn chế, đòi hỏi sự phát triển các phương pháp mới, hiệu quả hơn và thân thiện với môi trường hơn. Cần phát triển phương pháp tổng hợp mới để vượt qua những hạn chế này.

2.1. Hạn chế của các phương pháp flo hóa và trifluoromethyl hóa hiện tại

Các phương pháp flo hóa và trifluoromethyl hóa hiện tại thường gặp phải các vấn đề như sử dụng thuốc thử mạnh (ví dụ: Selectfluor), tạo ra nhiều sản phẩm phụ, điều kiện phản ứng khắc nghiệt (nhiệt độ cao, dung môi độc hại), và phạm vi ứng dụng hạn chế. Ngoài ra, việc sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp đồng thể cũng gây khó khăn trong việc thu hồi và tái sử dụng xúc tác.

2.2. Sự cần thiết của các phương pháp flo hóa và trifluoromethyl hóa mới

Do những hạn chế của các phương pháp hiện tại, việc phát triển các phương pháp flo hóa và trifluoromethyl hóa mới là rất cần thiết. Các phương pháp mới cần phải hiệu quả hơn, có tính chọn lọc vùng và chọn lọc lập thể cao, sử dụng các chất phản ứng và xúc tác kim loại chuyển tiếp thân thiện với môi trường, dễ thu hồi và tái sử dụng, và có phạm vi ứng dụng rộng rãi.

2.3. Vấn đề thu hồi và tái sử dụng xúc tác trong tổng hợp hữu cơ

Việc sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp đồng thể trong tổng hợp hữu cơ thường gặp khó khăn trong việc thu hồi và tái sử dụng xúc tác sau phản ứng. Điều này không chỉ làm tăng chi phí của quá trình mà còn gây ra các vấn đề về môi trường do sự tồn dư của kim loại trong sản phẩm.

III. Xúc Tác Kim Loại Chuyển Tiếp Dị Thể Giải Pháp Tiềm Năng

Nghiên cứu tập trung vào việc sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp dị thể như MOFs Cu(INA)2 và hạt nano delafossite AgFeO2 cho các phản ứng trifluoromethyl hóa và phản ứng flo hóa. Việc sử dụng xúc tác dị thể có ưu điểm là dễ thu hồi và tái sử dụng, giúp giảm chi phí và thân thiện với môi trường hơn so với xúc tác đồng thể. Các kết quả cho thấy MOFs Cu(INA)2 và hạt nano AgFeO2 có hoạt tính xúc tác tốt trong các phản ứng C-CF3 và phản ứng C-F, với hiệu suất cao và phạm vi chất nền rộng.

3.1. Ưu điểm của xúc tác kim loại chuyển tiếp dị thể

Xúc tác kim loại chuyển tiếp dị thể có nhiều ưu điểm so với xúc tác kim loại chuyển tiếp đồng thể, bao gồm dễ dàng thu hồi và tái sử dụng, độ bền cao, khả năng hoạt động trong điều kiện khắc nghiệt, và giảm thiểu ô nhiễm kim loại trong sản phẩm. Điều này làm cho xúc tác dị thể trở thành một lựa chọn hấp dẫn cho các phản ứng tổng hợp hữu cơ quy mô lớn.

3.2. Giới thiệu về MOFs Cu INA 2 và hạt nano delafossite AgFeO2

MOFs Cu(INA)2 (Metal-Organic Frameworks Copper Isonicotinate) là một vật liệu khung hữu cơ kim loại có cấu trúc xốp, diện tích bề mặt lớn và khả năng điều chỉnh tính chất. Hạt nano delafossite AgFeO2 là một oxit kim loại hỗn hợp có cấu trúc tinh thể đặc biệt, có tiềm năng ứng dụng trong nhiều lĩnh vực, bao gồm xúc tác.

3.3. Ứng dụng MOFs và hạt nano trong phản ứng hữu cơ

MOFs và hạt nano đang ngày càng được sử dụng rộng rãi trong các phản ứng hữu cơ nhờ vào các đặc tính độc đáo của chúng, như diện tích bề mặt lớn, khả năng hấp phụ và giải phóng chất phản ứng, khả năng ổn định các trung gian phản ứng, và khả năng tạo ra môi trường phản ứng đặc biệt. Điều này giúp cải thiện hiệu suất, tính chọn lọc và khả năng tái sử dụng của xúc tác.

IV. Tổng Hợp Đánh Giá MOFs Cu INA 2 cho Phản Ứng Trifluoromethyl Hóa

MOFs Cu(INA)2 đã được tổng hợp thành công và đặc trưng bằng các phương pháp XRD, FT-IR, SEM và TGA. Kết quả cho thấy cấu trúc và tính chất của MOFs Cu(INA)2 tương đồng với các nghiên cứu trước đó. MOFs Cu(INA)2 được sử dụng làm xúc tác cho phản ứng trifluoromethyl hóa axit aryl boronic. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng như tải lượng xúc tác, nguồn fluor, nhiệt độ và dung môi đã được nghiên cứu. Kết quả cho thấy MOFs Cu(INA)2 là một xúc tác hiệu quả cho phản ứng trifluoromethyl hóa.

4.1. Các phương pháp tổng hợp và đặc trưng MOFs Cu INA 2

MOFs Cu(INA)2 có thể được tổng hợp bằng nhiều phương pháp khác nhau, bao gồm phương pháp dung môi nhiệt, phương pháp vi sóng và phương pháp cơ học. Các phương pháp đặc trưng cấu trúc và tính chất của MOFs Cu(INA)2 bao gồm XRD (X-ray Diffraction), FT-IR (Fourier Transform Infrared Spectroscopy), SEM (Scanning Electron Microscopy), TEM (Transmission Electron Microscopy), TGA (Thermogravimetric Analysis) và phân tích diện tích bề mặt BET.

4.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của điều kiện phản ứng Trifluoromethyl hóa

Các điều kiện phản ứng như tải lượng xúc tác, loại dung môi, nhiệt độ, thời gian phản ứng và nồng độ chất phản ứng có ảnh hưởng lớn đến hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng trifluoromethyl hóa. Việc tối ưu hóa các điều kiện này là rất quan trọng để đạt được hiệu quả phản ứng cao nhất.

V. Nghiên Cứu Xúc Tác AgFeO2 Cho Phản Ứng Flo Hóa Axit Aliphatic

Hạt nano AgFeO2 được tổng hợp và đặc trưng bằng XRD, SEM và TEM. Kết quả xác nhận sự hình thành của hạt nano AgFeO2 với kích thước và cấu trúc phù hợp. AgFeO2 được sử dụng làm xúc tác cho phản ứng flo hóa axit aliphatic. Ảnh hưởng của các yếu tố như lượng SelectFluor, tải lượng xúc tác và dung môi đến hiệu suất phản ứng đã được nghiên cứu. Kết quả cho thấy AgFeO2 có hoạt tính xúc tác tốt và có thể tái sử dụng nhiều lần mà không giảm đáng kể hiệu suất.

5.1. Tổng hợp và đặc trưng hạt nano delafossite AgFeO2

Hạt nano AgFeO2 có thể được tổng hợp bằng phương pháp đồng kết tủa, phương pháp dung dịch sol-gel, hoặc phương pháp thủy nhiệt. Cấu trúc, kích thước và hình thái của hạt nano AgFeO2 có thể được kiểm soát bằng cách điều chỉnh các thông số phản ứng như nhiệt độ, pH và nồng độ chất phản ứng. Đặc trưng bằng các phương pháp XRD, SEM, TEM,... .

5.2. Đánh giá hiệu quả của AgFeO2 trong phản ứng Flo hóa axit aliphatic

Hiệu quả của AgFeO2 trong phản ứng flo hóa axit aliphatic được đánh giá thông qua việc xác định hiệu suất phản ứng, tính chọn lọc và khả năng tái sử dụng của xúc tác. Các yếu tố như loại dung môi, nhiệt độ, thời gian phản ứng và nồng độ chất phản ứng cũng được nghiên cứu để tối ưu hóa điều kiện phản ứng.

5.3. Khả năng tái sử dụng và độ bền của xúc tác AgFeO2

Khả năng tái sử dụng và độ bền của xúc tác AgFeO2 là một yếu tố quan trọng để đánh giá tính ứng dụng của nó trong thực tế. Xúc tác có thể được thu hồi và tái sử dụng nhiều lần mà không giảm đáng kể hiệu suất, cho thấy độ bền cao và khả năng ứng dụng tiềm năng.

VI. Kết Luận và Triển Vọng Hóa Học Fluor Xúc Tác Dị Thể

Nghiên cứu đã chứng minh tiềm năng của xúc tác kim loại chuyển tiếp dị thể trong các phản ứng flo hóa và trifluoromethyl hóa. Việc sử dụng MOFs Cu(INA)2 và hạt nano AgFeO2 mang lại hiệu suất cao, khả năng tái sử dụng và thân thiện với môi trường. Các nghiên cứu trong tương lai sẽ tập trung vào việc khám phá các xúc tác dị thể khác, mở rộng phạm vi ứng dụng và nghiên cứu cơ chế phản ứng để tối ưu hóa quy trình. Điều này góp phần vào sự phát triển của hóa học fluor bền vững.

6.1. Tóm tắt các kết quả chính của nghiên cứu

Nghiên cứu đã tổng hợp thành công và đánh giá hoạt tính xúc tác của MOFs Cu(INA)2 và hạt nano AgFeO2 trong các phản ứng trifluoromethyl hóa và flo hóa. Kết quả cho thấy cả hai vật liệu đều có tiềm năng lớn trong việc phát triển các phương pháp tổng hợp hữu cơ thân thiện với môi trường và hiệu quả.

6.2. Hướng nghiên cứu tiếp theo trong lĩnh vực xúc tác dị thể

Các hướng nghiên cứu tiếp theo trong lĩnh vực xúc tác dị thể cho phản ứng flo hóa và trifluoromethyl hóa bao gồm: khám phá các vật liệu xúc tác mới với hoạt tính và tính chọn lọc cao hơn, nghiên cứu cơ chế phản ứng để tối ưu hóa quy trình, mở rộng phạm vi ứng dụng của xúc tác cho các loại chất nền khác nhau, và phát triển các phương pháp tái chế và xử lý xúc tác đã qua sử dụng.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Flo là nguyên tố phong phú thứ 13 trong vỏ Trái Đất nhưng các hợp chất hữu cơ chứa liên kết carbon-flo (C-F) lại cực kỳ hiếm gặp trong tự nhiên. Sự hiện diện của nguyên tử flo hoặc nhóm trifluoromethyl (-CF3) làm thay đổi căn bản đặc tính lý hóa của phân tử hữu cơ, giúp nâng cao độ âm điện, độ thân dầu, độ bền chuyển hóa sinh học và khả năng hấp thụ qua màng tế bào. Thống kê từ ngành công nghiệp y dược cho thấy khoảng 20% đến 25% các loại thuốc thương mại lưu hành trên toàn cầu và hơn 30% nông dược hiện đại chứa ít nhất một nguyên tử flo trong cấu trúc. Đáng chú ý, trong số 31 loại dược phẩm mới được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt vào năm 2002, có tới 9 loại mang khung cấu trúc gắn flo. Ngoài ra, đồng vị flo-18 (18F) đóng vai trò then chốt trong kỹ thuật chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) phục vụ chẩn đoán y khoa.

Tuy nhiên, rào cản lớn nhất của hóa học flo hiện nay nằm ở các phương pháp tổng hợp truyền thống. Đa số các phản ứng flo hóa và trifluoromethyl hóa trước đây đều sử dụng xúc tác đồng thể kim loại chuyển tiếp hoặc tác nhân oxy hóa khắc nghiệt, dẫn đến giá thành đắt đỏ, phạm vi cơ chất hẹp, phát sinh nhiều sản phẩm phụ và đặc biệt là không thể thu hồi xúc tác sau phản ứng. Việc tồn dư kim loại nặng trong thành phẩm là điều tối kỵ đối với tiêu chuẩn dược phẩm quốc tế.

Được thực hiện tại Bộ môn Kỹ thuật Hóa hữu cơ và Phòng thí nghiệm MANAR thuộc Trường Đại học Bách Khoa - Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh vào năm 2018, nghiên cứu này tập trung giải quyết triệt để bài toán trên. Mục tiêu cụ thể của đề tài là tổng hợp và ứng dụng hai hệ vật liệu xúc tác dị thể tiên tiến: khung hữu cơ kim loại Cu(INA)2 và hạt nano oxit delafossite AgFeO2 cho phản ứng gắn nhóm -CF3 vào axit arylboronic và phản ứng flo hóa khử carboxyl của axit béo aliphatic. Công trình mang ý nghĩa khoa học và thực tiễn sâu sắc khi đạt hiệu suất chuyển hóa vượt bậc từ 85% đến 92%, mở ra giải pháp xanh giúp tái sử dụng xúc tác qua nhiều chu kỳ mà không làm suy giảm hoạt tính.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng của thuyết xúc tác dị thể bề mặt kết hợp với thuyết chuyển hóa gốc tự do (Radical Pathway) và cơ chế oxy hóa khử của kim loại chuyển tiếp. Về mặt hóa học hữu cơ, phản ứng gắn flo được phân tích thông qua ba cơ chế chính: flo hóa ái điện tử (Electrophilic Fluorination), flo hóa ái nhân (Nucleophilic Fluorination) và flo hóa gốc tự do. Mô hình nghiên cứu tập trung vào hai nhánh chuyển hóa trọng tâm:

Thứ nhất là mô hình phản ứng trifluoromethyl hóa oxy hóa axit arylboronic sử dụng tác nhân Ruppert-Prakash (TMSCF3) dưới sự xúc tiến của khung mạng hữu cơ kim loại Cu(INA)2 (Copper isonicotinate). Mô hình này vận hành thông qua việc hình thành phức trung gian đồng hoạt hóa (phen)CuCF3 trên bề mặt dị thể, tiếp nối bằng giai đoạn chuyển dịch kim loại (transmetallation) và khử loại (reductive elimination) để tạo liên kết Ar-CF3.

Thứ hai là mô hình phản ứng flo hóa khử carboxyl (Fluorodecarboxylation) của axit béo bão hòa sử dụng tác nhân SelectFluor (F-TEDA-BF4) được xúc tác bởi hạt nano AgFeO2. Mô hình này dựa trên lý thuyết chuyển một electron (Single Electron Transfer - SET), trong đó ion bạc đóng vai trò tác nhân oxy hóa chuyển đổi Ag(I) thành Ag(II) để kích hoạt gốc tự do carboxylat, giải phóng khí CO2 và tạo gốc ankyl kết hợp nhanh với nguyên tử flo. Các khái niệm cốt lõi bao gồm cấu trúc xốp vi mô của MOFs, cấu trúc tinh thể delafossite phân lớp, năng lượng phân ly liên kết N-F và độ dung nạp nhóm chức.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thực nghiệm được thu thập từ quá trình khảo sát hơn 40 dẫn xuất hữu cơ khác nhau, bao gồm 18 axit arylboronic và 15 axit carboxylic béo mang các nhóm thế đẩy điện tử (-OCH3, -CH3) và hút điện tử (-NO2, -CF3, -Cl, -Br). Phương pháp chọn mẫu có chủ đích được áp dụng nhằm đánh giá toàn diện độ dung nạp nhóm chức và ảnh hưởng của hiệu ứng không gian cũng như mật độ điện tử lên hiệu suất phản ứng.

Phương pháp phân tích được lựa chọn nghiêm ngặt dựa trên yêu cầu khoa học chuẩn xác:

• Phân tích pha tinh thể và hình thái vật liệu xúc tác bằng nhiễu xạ tia X bột (XRD), kính hiển vi điện tử quét (SEM), kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM) và quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR). Phân tích nhiệt trọng lượng (TGA) được sử dụng để xác định giới hạn bền nhiệt của khung mạng vật liệu.
• Phân tích định lượng và theo dõi động học phản ứng bằng sắc ký khí (GC) với chất chuẩn nội 1,2-dichlorobenzene và sắc ký khí ghép khối phổ (GC-MS). Phương pháp GC được chọn vì độ nhạy cao, cho phép định lượng chính xác hiệu suất sản phẩm tạo thành.
• Xác định cấu trúc sản phẩm tinh sạch thông qua phổ cộng hưởng từ hạt nhân đa nhân bao gồm 1H-NMR, 13C-NMR và 19F-NMR nhằm nhận diện tuyệt đối độ dịch chuyển hóa học đặc trưng của liên kết C-F.
• Kiểm tra tính dị thể và độ thôi nhiễm kim loại bằng phép thử lọc nóng (hot filtration test) kết hợp quang phổ phát xạ plasma cảm ứng cao tần (ICP-MS).

Toàn bộ chương trình nghiên cứu được triển khai thực nghiệm liên tục trong thời gian 36 tháng từ năm 2015 đến năm 2018.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình thực nghiệm đã ghi nhận bốn phát hiện cốt lõi mang tính đột phá:

Thứ nhất, nghiên cứu đã tổng hợp thành công vật liệu MOF Cu(INA)2 dạng tinh thể lục lăng đồng đều và hạt nano delafossite AgFeO2 có kích thước hạt trung bình từ 20 nm đến 50 nm. Cả hai vật liệu đều thể hiện độ tinh khiết pha tuyệt đối trên giản đồ XRD và độ bền nhiệt cao, trong đó Cu(INA)2 duy trì cấu trúc ổn định ở nhiệt độ lên tới 320 độ C.

Thứ hai, trong phản ứng trifluoromethyl hóa axit 4-methoxyphenylboronic, xúc tác Cu(INA)2 với tải lượng 5 mol% kết hợp cùng 1,10-phenanthroline (10 mol%) và tác nhân TMSCF3 (1.5 đương lượng) tại 80 độ C sau 12 giờ đã mang lại hiệu suất tạo thành 4-trifluoromethylanisole đạt tới 92%. Hiệu suất này cao hơn từ 25% đến 40% so với việc sử dụng các muối đồng vô cơ đơn giản như CuCl hay Cu(OAc)2 trong cùng điều kiện.

Thứ ba, hạt nano AgFeO2 (5 mol%) thể hiện hoạt tính xúc tác vượt trội trong phản ứng flo hóa axit 3,3-diphenylpropanoic (DPPA) bằng SelectFluor (1.2 đương lượng). Phản ứng diễn ra êm dịu trong hệ dung môi axeton/nước tỷ lệ thể tích 1:1 ở 50 độ C trong 4 giờ, đạt hiệu suất sắc ký khí 88% đối với sản phẩm (2-fluoroethane-1,1-diyl)dibenzene. Việc tối ưu hóa tỷ lệ dung môi giúp tăng hiệu suất thêm 35% so với phản ứng trong axeton thuần túy.

Thứ tư, thử nghiệm khả năng tuần hoàn chứng minh cả hai hệ xúc tác có độ bền vượt bậc. Cu(INA)2 và AgFeO2 đều được thu hồi dễ dàng bằng phương pháp ly tâm và tái sử dụng liên tục qua 5 chu kỳ phản ứng. Hiệu suất sản phẩm sau 5 lần tái chế chỉ suy giảm nhẹ dưới 5% (từ 92% xuống 87% đối với Cu(INA)2 và từ 88% xuống 84% đối với AgFeO2), trong khi cấu trúc tinh thể XRD ban đầu vẫn được bảo toàn nguyên vẹn.

Thảo luận kết quả

Hiệu quả xúc tác vượt trội của Cu(INA)2 xuất phát từ cấu trúc mao quản xốp định hình, nơi các tâm kim loại Cu(II) liên kết với phối tử isonicotinat tạo thành môi trường bảo vệ vững chắc, ngăn ngừa hiện tượng khử tụ kim loại tự do thành khối bất hoạt. Đối với AgFeO2, cấu trúc phân lớp delafossite tạo ra mật độ tâm bạc Ag(I) phân bố cao trên bề mặt tiếp xúc, thúc đẩy quá trình chuyển đổi một electron (SET) giữa SelectFluor và gốc axit carboxylic diễn ra nhanh chóng mà không cần bổ sung các phối tử hữu cơ đắt tiền.

Khi so sánh với các công bố của nhóm tác giả Qing (sử dụng phức đồng thể CuCl cần hệ thống bình găng khí trơ nghiêm ngặt) hay nhóm tác giả Li (sử dụng AgNO3 đồng thể khó thu hồi), quy trình xúc tác dị thể trong luận văn này thể hiện ưu thế áp đảo về tính thân thiện môi trường, vận hành được trong điều kiện hiếu khí thông thường và chi phí xử lý sau phản ứng giảm hơn 60%.

Toàn bộ dữ liệu tối ưu hóa các thông số ảnh hưởng như tải lượng xúc tác (từ 2.5 mol% đến 10 mol%), nhiệt độ phản ứng (từ 25 độ C đến 90 độ C) và thời gian phản ứng đã được mô hình hóa trực quan qua các biểu đồ đường động học và bảng tổng hợp phổ cơ chất đa biến. Phép thử lọc nóng khẳng định sau khi tách bỏ pha rắn tại thời điểm phản ứng đạt 50% chuyển hóa, dung dịch dịch lọc không tạo thêm sản phẩm, chứng minh phản ứng diễn ra hoàn toàn theo cơ chế dị thể thực sự mà không bị chi phối bởi kim loại hòa tan.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên các kết quả đạt được, luận văn đưa ra 4 khuyến nghị then chốt nhằm phát triển và ứng dụng công nghệ:

Thứ nhất, triển khai mở rộng quy mô tổng hợp vật liệu xúc tác Cu(INA)2 và hạt nano AgFeO2 từ quy mô phòng thí nghiệm (vài gam) lên quy mô pilot (từ 1 kg đến 5 kg mỗi mẻ). Mục tiêu cụ thể là giảm 30% chi phí nguyên liệu sản xuất hạt xúc tác trong vòng 12 tháng, do các kỹ sư thuộc viện nghiên cứu và phòng thí nghiệm trọng điểm hóa học đảm trách.

Thứ hai, thiết kế và tối ưu hóa hệ thống phản ứng dòng chảy liên tục (Continuous-flow reactor) tích hợp lớp đệm xúc tác dị thể cố định. Giải pháp này hướng tới mục tiêu nâng hiệu suất chuyển hóa liên tục đạt trên 95% với thời gian lưu dưới 15 phút, lộ trình thực hiện trong 18 tháng do các trung tâm R&D của doanh nghiệp dược phẩm chủ trì.

Thứ ba, mở rộng phạm vi nghiên cứu sang các khung phân tử tự nhiên phức tạp, tiền chất thuốc kháng sinh và dẫn xuất steroid chứa hoạt tính sinh học cao. Nhiệm vụ này cần được thực hiện trong khung thời gian 24 tháng bởi các nhóm nghiên cứu chuyên sâu về hóa dược và hóa tổng hợp hữu cơ.

Thứ tư, xây dựng bộ tiêu chuẩn kỹ thuật xanh và chỉ số an toàn dung môi (Green Chemistry Metrics), thay thế hoàn toàn dung môi hữu cơ bay hơi bằng các dung môi sinh học tái tạo, hướng tới cắt giảm 50% lượng phát thải hóa chất độc hại trong giai đoạn 2024-2026 với sự phối hợp giữa cơ quan quản lý môi trường và các hiệp hội hóa chất.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nội dung luận văn mang lại giá trị học thuật và ứng dụng thực tiễn cao cho 4 nhóm đối tượng chính:

Thứ nhất, nghiên cứu sinh, học viên cao học và giảng viên chuyên ngành Hóa hữu cơ, Kỹ thuật Hóa học và Khoa học Vật liệu. Luận văn cung cấp tài liệu tham khảo chuẩn mực về quy trình tổng hợp MOFs, oxit kim loại kích thước nano, kỹ thuật xúc tác dị thể và phương pháp luận thiết lập phản ứng gắn flo hiện đại.

Thứ hai, các chuyên gia nghiên cứu và phát triển (R&D) tại các công ty dược phẩm và viện hóa dược. Tài liệu hỗ trợ trực tiếp cho việc thiết kế lộ trình tổng hợp các phân tử thuốc chứa nhóm -CF3 và nguyên tử flo với chi phí thấp, đồng thời giải quyết triệt để yêu cầu kiểm soát dư lượng kim loại nặng dưới ngưỡng 10 ppm theo tiêu chuẩn Dược điển quốc tế.

Thứ ba, kỹ sư công nghệ hóa chất và nhà sản xuất hóa chất bảo vệ thực vật. Nhóm đối tượng này có thể ứng dụng trực tiếp quy trình flo hóa dị thể để chế tạo các hợp chất nông dược thế hệ mới có hoạt tính sinh học cao và độ phân hủy môi trường có kiểm soát.

Thứ tư, các nhà đầu tư và quản lý sản xuất công nghiệp hóa chất tinh khiết. Luận văn cung cấp các luận cứ kinh tế - kỹ thuật về khả năng thu hồi và tái sử dụng xúc tác 5 chu kỳ liên tiếp, giúp tối ưu hóa chi phí vận hành và giảm thiểu chất thải độc hại ra môi trường.

Câu hỏi thường gặp

Nguyên tử flo và nhóm trifluoromethyl đóng vai trò quan trọng như thế nào trong cấu trúc dược phẩm? Nguyên tử flo có độ âm điện lớn nhất (3.98) và bán kính van der Waals nhỏ (0.147 nm), tương tự nguyên tử hydro. Khi gắn vào khung phân tử, flo làm tăng độ bền liên kết C-F lên tới 485 kJ/mol, giúp tăng tính thân dầu và ngăn chặn sự phân hủy thuốc bởi enzym gan, từ đó nâng cao sinh khả dụng điều trị.

Vì sao xúc tác dị thể Cu(INA)2 vượt trội hơn các loại xúc tác đồng thể truyền thống? Ưu điểm vượt trội nhất là khả năng thu hồi đơn giản qua màng lọc và tái sử dụng hơn 5 lần mà vẫn duy trì hiệu suất trên 87%. Xúc tác đồng thể truyền thống bị thất thoát 100% sau phản ứng, gây ô nhiễm sản phẩm và làm tăng chi phí tinh chế bằng sắc ký cột.

Hạt nano oxit delafossite AgFeO2 kích hoạt phản ứng flo hóa theo cơ chế nào? Hạt nano AgFeO2 hoạt động qua cơ chế chuyển một electron (SET). Tâm Ag(I) trên bề mặt hạt oxit phản ứng với SelectFluor để tạo phức ion bạc Ag(II) có hoạt tính oxy hóa cao. Tác nhân này oxy hóa anion carboxylat của axit béo, bẻ gãy liên kết C-C để giải phóng CO2 và tạo gốc ankyl tự do kết hợp với flo.

Luận văn đã kiểm soát hiện tượng thôi nhiễm kim loại (leaching) vào dung dịch bằng cách nào? Nghiên cứu sử dụng phương pháp lọc nóng tách pha rắn ở 50 độ C và phân tích dung dịch bằng phương pháp quang phổ ICP-MS. Kết quả chứng minh nồng độ ion đồng và ion bạc tan trong pha lỏng đều nằm dưới ngưỡng phát hiện 0.05 ppm, khẳng định phản ứng diễn ra hoàn toàn trên bề mặt xúc tác rắn.

Tác nhân SelectFluor và TMSCF3 có an toàn hơn các hóa chất flo hóa cổ điển không? SelectFluor và TMSCF3 an toàn vượt trội so với khí flo nguyên tố (F2) cực kỳ dễ nổ hay DAST dễ bốc cháy trong không khí. Cả hai tác nhân này đều là hóa chất thương mại bền nhiệt ở điều kiện phòng, cho phép thao tác thuận tiện trong điều kiện hiếu khí thông thường mà vẫn bảo đảm hiệu suất gắn flo đạt trên 88%.

Kết luận

• Tổng hợp và đặc trưng hóa thành công cấu trúc vật liệu khung kim loại hữu cơ Cu(INA)2 và hạt nano oxit delafossite AgFeO2 có độ kết tinh cao và diện tích bề mặt tiếp xúc lớn.
• Tiên phong thiết lập quy trình gắn nhóm trifluoromethyl vào axit arylboronic bằng xúc tác dị thể Cu(INA)2, đạt hiệu suất đỉnh 92% trong điều kiện phản ứng êm dịu tại 80 độ C.
• Phát triển thành công phản ứng flo hóa khử carboxyl của axit béo bão hòa sử dụng hạt nano AgFeO2 và tác nhân SelectFluor, đạt hiệu suất sản phẩm cao 88% trong dung môi nước-axeton thân thiện môi trường.
• Chứng minh tính dị thể bền vững của cả hai hệ xúc tác với khả năng tái tuần hoàn qua 5 chu kỳ liên tiếp mà cấu trúc tinh thể không bị phá hủy và hiệu suất suy giảm không đáng kể dưới 5%.
• Tạo ra bước đột phá quan trọng cho lĩnh vực hóa học flo xanh, giảm thiểu tối đa chi phí sản xuất và loại bỏ nguy cơ tồn dư kim loại nặng độc hại trong ngành công nghiệp hóa dược.

Lộ trình phát triển tiếp theo giai đoạn 2024-2026 sẽ tập trung mở rộng ứng dụng trên hệ thống phản ứng dòng chảy liên tục và thử nghiệm tổng hợp trên các tiền chất thuốc thương mại quy mô lớn. Quý độc giả, các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp hãy khai thác các dữ liệu thực nghiệm giá trị từ luận văn để tiên phong ứng dụng công nghệ xúc tác dị thể xanh vào quy trình sản xuất của đơn vị!