Nghiên Cứu Tổng Hợp Dẫn Xuất Chứa Dị Vòng Benzo[d]Thiazole Qua Phản Ứng Ghép Chéo Suzuki

Tài liệu nghiên cứu Tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng benzodthiazole thông qua phản ứng ghép chéo suzuki, tổng hợp lý thuyết và thực hành, cung cấp kiến thức chuyên sâu về .

• Tác giả: Vũ Thị Ánh Tuyết
• Trường học: Trường Cao Đẳng Sư Phạm
• Chuyên ngành: Khoa Học Công Nghệ
• Đề tài: Tổng Hợp Dẫn Xuất Chứa Dị Vòng Benzo[d]Thiazole Qua Phản Ứng Ghép Chéo Suzuki
• Loại tài liệu: Đề Tài Nghiên Cứu Khoa Học
• Năm xuất bản: 2021 - 2022
• Địa điểm: Lạng Sơn

Mục lục chi tiết

• MỞ ĐẦU
• 1. CƠ SỞ LÝ LUẬN CỦA VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU
• 1.1. Cấu tạo và tính chất của dị vòng benzo[d]thiazole
• 1.2. Sơ lược về lịch sử nghiên cứu dị vòng benzo[d]thiazole
• 1.2.1. Trong nước
• 1.2.2. Trên thế giới
• 1.2.2.1. Phương pháp tổng hợp
• 1.2.2.1.1. Tổng hợp dị vòng benzo[d]thiazole từ o-aminothiphenol
• 1.2.2.1.2. Tổng hợp dị vòng benzo[d]thiazole từ o-aminohalogenbenzen
• 1.2.2.2. Tổng hợp dị vòng benzo[d]thiazole có sử dụng lò vi sóng
• 1.2.2.3. Tổng hợp dị vòng benzo[d]thiazole thông qua phản ứng ghép chéo Suzuki
• 1.3. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole
• 1.3.1. Hoạt tính chống ung thư
• 2. THỰC NGHIỆM HÓA CHẤT, THIẾT BỊ VÀ SƠ ĐỒ TỔNG HỢP
• 2.1. Hóa chất, thiết bị và sơ đồ tổng hợp
• 2.1.1. Hóa chất và thiết bị sử dụng để tổng hợp
• 2.1.2. Tổng hợp dẫn xuất (1)
• 2.1.3. Tổng hợp dẫn xuất (2a-2m)
• 2.2. Nghiên cứu cấu trúc
• 2.2.1. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
• 2.2.2. Phổ khối lượng
• 2.3. Hoạt tính oxy hóa
• 2.4. Hoạt tính huỳnh quang
• 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp dẫn xuất 1
• 3.2. Tổng hợp dẫn xuất 2
• 3.3. Xác định cấu trúc bằng phổ cộng hưởng từ proton
• 3.4. Xác định cấu trúc bằng phổ khối lượng MS
• 3.5. Thử hoạt tính chống oxy hóa
• 3.6. Hoạt tính huỳnh quang
• 3.7. Xử lý số liệu và công bố trên tạp chí chuyên ngành
• 3.8. Hướng nghiên cứu tiếp theo
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Tổng Hợp Dẫn Xuất Benzo d Thiazole

Nghiên cứu này tập trung vào việc tổng hợp hữu cơ các dẫn xuất chứa dị vòng Benzo[d]thiazole thông qua phản ứng ghép chéo Suzuki. Phản ứng Suzuki coupling là một công cụ mạnh mẽ trong hóa học hữu cơ, cho phép tạo liên kết C-C một cách hiệu quả. Các dẫn xuất Benzo thiazole có nhiều ứng dụng quan trọng trong hóa dược, làm thuốc và vật liệu. Việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp mới, hiệu quả hơn cho các hợp chất này là vô cùng cần thiết. Đề tài này, với mã số LCE.Đ01, được thực hiện bởi nhóm nghiên cứu tại Trường Cao đẳng Sư phạm Lạng Sơn trong năm học 2021-2022, cho thấy sự quan tâm và đầu tư vào lĩnh vực hóa học dị vòng trong nước.

1.1. Tầm Quan Trọng của Phản Ứng Ghép Chéo Suzuki

Phản ứng Suzuki đóng vai trò then chốt trong việc tạo liên kết carbon-carbon, một kỹ thuật quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Theo nghiên cứu, phản ứng này có khả năng tạo ra các hệ dị vòng liên hợp π một cách hiệu quả. Sự linh hoạt và khả năng thích ứng với nhiều loại dẫn xuất halogen và axit arylboronic khiến nó trở thành một phương pháp tổng hợp được ưa chuộng. Nghiên cứu của Suzuki A. về phản ứng ghép chéo đã được ghi nhận bằng giải thưởng Nobel Hóa học năm 2010.

1.2. Ứng Dụng Đa Dạng của Dẫn Xuất Benzo d thiazole

Các dẫn xuất Benzo[d]thiazole được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực. Theo tài liệu, chúng có hoạt tính chống khối u, chống ung thư, kháng khuẩn, và điều hòa tăng trưởng thực vật. Gần đây, các dẫn xuất này còn được nghiên cứu ứng dụng trong các lĩnh vực như sắc tố quang học phi tuyến tính, đầu dò huỳnh quang, và chất cảm ứng hữu cơ cho OLED. Điều này cho thấy tiềm năng to lớn của các hợp chất này trong cả y học và công nghệ.

II. Thách Thức và Vấn Đề Khi Tổng Hợp Benzo d Thiazole

Mặc dù có nhiều phương pháp tổng hợp hữu cơ Benzo[d]thiazole, vẫn còn tồn tại những thách thức nhất định. Các phương pháp truyền thống thường đòi hỏi thời gian phản ứng dài, sử dụng lượng lớn xúc tác, và điều kiện phản ứng khắc nghiệt. Điều này có thể dẫn đến hiệu suất thấp, lãng phí tài nguyên, và ảnh hưởng đến môi trường. Việc tìm kiếm các phương pháp tổng hợp thuôc mới, hiệu quả hơn, thân thiện với môi trường là một yêu cầu cấp thiết. Nghiên cứu này hướng đến giải quyết những thách thức này bằng cách sử dụng phản ứng ghép chéo Suzuki và lò vi sóng gia đình.

2.1. Hạn Chế của Các Phương Pháp Tổng Hợp Truyền Thống

Các phương pháp tổng hợp Benzo[d]thiazole truyền thống thường gặp phải những hạn chế đáng kể. Theo tài liệu, những phương pháp này có thể đòi hỏi thời gian phản ứng kéo dài, sử dụng lượng lớn chất xúc tác, và điều kiện phản ứng khắc nghiệt. Ví dụ, một số phản ứng cần thời gian từ 2 đến 12 giờ để hoàn thành. Điều này không chỉ làm tăng chi phí sản xuất mà còn có thể gây ra các vấn đề về môi trường do lượng chất thải hóa học lớn.

2.2. Tìm Kiếm Giải Pháp Hóa Học Xanh trong Tổng Hợp Hữu Cơ

Việc tìm kiếm các giải pháp hóa học xanh trong tổng hợp hữu cơ là một xu hướng tất yếu. Tài liệu nhấn mạnh rằng các phương pháp truyền thống thường gây lãng phí và ảnh hưởng đến môi trường. Do đó, việc phát triển các phương pháp mới, sử dụng ít chất xúc tác, điều kiện phản ứng nhẹ nhàng hơn, và thời gian phản ứng ngắn hơn là vô cùng quan trọng. Sử dụng lò vi sóng gia đình là một hướng đi tiềm năng trong việc giải quyết vấn đề này.

III. Phương Pháp Ghép Chéo Suzuki và Lò Vi Sóng Gia Đình

Nghiên cứu này sử dụng phản ứng ghép chéo Suzuki, một trong những phản ứng hiệu quả nhất để tạo liên kết C-C, kết hợp với lò vi sóng gia đình để tổng hợp hữu cơ các dẫn xuất chứa dị vòng Benzo[d]thiazole. Việc sử dụng lò vi sóng gia đình giúp giảm thời gian phản ứng, tiết kiệm năng lượng, và giảm thiểu tác động đến môi trường. Phương pháp này hứa hẹn mang lại hiệu quả cao, chi phí thấp, và thân thiện với môi trường. Nghiên cứu này khai thác ưu điểm của phản ứng Suzuki coupling trong hóa học dị vòng.

3.1. Ưu Điểm Của Phản Ứng Suzuki Coupling Trong Hóa Học Dị Vòng

Phản ứng Suzuki cho phép tạo liên kết carbon-carbon một cách hiệu quả. Nghiên cứu của Hayashi đã chỉ ra phản ứng đóng vòng Benzo[d]thiazole bằng phản ứng giữa 2-aminobenzenethiol với các dẫn xuất halogen benzaldehyt có sử dụng xúc tác than hoạt tính trong môi trường oxy. Yeon Heo và cộng sự đã thực hiện phản ứng giữa 2,6-dichlorobenzothiazole với axit arylboronic để tổng hợp 2-aryl-6-chlorobenzothiazoles thông qua phản ứng ghép chéo Suzuki và được xúc tiến bằng lò vi sóng.

3.2. Ứng Dụng Lò Vi Sóng Gia Đình Để Tăng Tốc Phản Ứng Hóa Học

Lò vi sóng có khả năng gia nhiệt nhanh chóng và đồng đều, giúp tăng tốc độ phản ứng và giảm thời gian phản ứng. Kỹ thuật này có thể áp dụng cho nhiều loại phản ứng khác nhau như tạo dị vòng và chuyển vị. Raun và cộng sự thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa o-aminothiophenol và axit thơm cũng tạo thành dị vòng Benzo[d]thiazole với hiệu suất 99% trong thời gian 4 phút.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Tổng Hợp và Xác Định Cấu Trúc

Nghiên cứu đã thành công trong việc tổng hợp một số dẫn xuất chứa dị vòng Benzo[d]thiazole thông qua phản ứng ghép chéo Suzuki sử dụng lò vi sóng gia đình. Cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được xác định bằng các phương pháp phổ hiện đại như ¹H NMR, ¹³C NMR, MS, HSQC, và HMBC. Kết quả cho thấy phương pháp này có hiệu quả trong việc tổng hợp hữu cơ các dẫn xuất Benzo[d]thiazole với hiệu suất tương đối cao. Nghiên cứu tập trung vào việc phân tích sản phẩm phản ứng chi tiết.

4.1. Sử Dụng Phổ NMR Để Xác Định Cấu Trúc Dẫn Xuất Benzo d thiazole

Phổ NMR (¹H NMR, ¹³C NMR, HSQC, và HMBC) là công cụ mạnh mẽ để xác định cấu trúc của các hợp chất hữu cơ. Các dữ liệu phổ NMR cung cấp thông tin chi tiết về các nhóm chức, liên kết, và môi trường xung quanh các nguyên tử trong phân tử. Nghiên cứu đã sử dụng các dữ liệu này để xác nhận cấu trúc của các dẫn xuất Benzo[d]thiazole đã được tổng hợp.

4.2. Ứng Dụng Phổ Khối Lượng MS Để Xác Nhận Phân Tử Lượng

Phổ khối lượng (MS) được sử dụng để xác định phân tử lượng của các hợp chất. Dữ liệu phổ MS cung cấp thông tin về khối lượng của ion phân tử và các mảnh vỡ, giúp xác nhận công thức phân tử của hợp chất. Nghiên cứu đã sử dụng phổ MS để xác nhận phân tử lượng của các dẫn xuất Benzo[d]thiazole đã được tổng hợp, ví dụ phổ +MS của dãy chất 2a-2m. Cần phải có HR-MS High Resolution Mass Spectrometry (Phổ khối có độ phân giải cao) để có thể xác định một cách chính xác nhất.

V. Hoạt Tính Sinh Học Khảo Sát Hoạt Tính Huỳnh Quang và Chống Oxy Hóa

Nghiên cứu cũng khảo sát hoạt tính huỳnh quang và hoạt tính chống oxy hóa của một số hợp chất tổng hợp. Kết quả cho thấy một số dẫn xuất Benzo[d]thiazole có khả năng phát huỳnh quang và có hoạt tính chống oxy hóa. Điều này cho thấy tiềm năng ứng dụng của các hợp chất này trong các lĩnh vực như y học, hóa sinh, và vật liệu. Ứng dụng của Benzo[d]thiazole trong lĩnh vực y sinh được đặc biệt quan tâm.

5.1. Đánh Giá Hoạt Tính Huỳnh Quang của Các Dẫn Xuất Benzo d thiazole

Hoạt tính huỳnh quang là một đặc tính quan trọng của một số hợp chất, cho phép chúng phát ra ánh sáng khi được kích thích bởi ánh sáng khác. Các hợp chất có hoạt tính huỳnh quang có thể được sử dụng trong nhiều ứng dụng, bao gồm cảm biến, hình ảnh y học, và vật liệu phát quang.Nghiên cứu khảo sát khả năng phát huỳnh quang của các chất ở 3 nồng độ khác nhau.

5.2. Thử Nghiệm Hoạt Tính Chống Oxy Hóa của Dẫn Xuất

Hoạt tính chống oxy hóa là khả năng của một hợp chất để ngăn chặn hoặc làm chậm quá trình oxy hóa, một quá trình có thể gây hại cho tế bào và mô. Các hợp chất có hoạt tính chống oxy hóa có thể được sử dụng để bảo vệ tế bào khỏi tổn thương do các gốc tự do và các tác nhân oxy hóa khác.

VI. Kết Luận và Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo về Benzo d Thiazole

Nghiên cứu đã thành công trong việc tổng hợp hữu cơ một số dẫn xuất chứa dị vòng Benzo[d]thiazole thông qua phản ứng ghép chéo Suzuki sử dụng lò vi sóng gia đình. Các hợp chất tổng hợp có tiềm năng ứng dụng trong nhiều lĩnh vực, đặc biệt là y học và vật liệu. Hướng nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng Suzuki, khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp thuôc một cách chi tiết hơn, và phát triển các ứng dụng cụ thể cho các hợp chất này.

6.1. Tối Ưu Hóa Điều Kiện Phản Ứng Suzuki để Tăng Hiệu Suất

Việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng Suzuki có thể giúp tăng hiệu suất phản ứng và giảm thiểu lượng chất thải hóa học. Nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố như xúc tác, dung môi, nhiệt độ, và thời gian phản ứng đến hiệu suất và độ chọn lọc phản ứng.

6.2. Nghiên Cứu Sâu Hơn về Hoạt Tính Sinh Học và Ứng Dụng

Nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp thuôc một cách chi tiết hơn, bao gồm hoạt tính chống ung thư, kháng khuẩn, kháng viêm, và các hoạt tính khác. Ngoài ra, cần nghiên cứu phát triển các ứng dụng cụ thể cho các hợp chất này trong các lĩnh vực như y học, hóa sinh, và vật liệu.

Nội dung chính

Phân Tích Đề Tài Nghiên Cứu: Tổng Hợp Dẫn Xuất Chứa Dị Vòng Benzo[d]thiazole Thông Qua Phản Ứng Ghép Chéo Suzuki

---

Tóm tắt nghiên cứu (200-250 từ)

• Câu hỏi nghiên cứu chính (Research Question): Làm thế nào để xây dựng một quy trình tổng hợp hiệu quả, thân thiện với môi trường (hóa học xanh) và tối ưu hóa hiệu suất nhằm tạo ra dãy dẫn xuất mới chứa khung dị vòng liên hợp $\pi$ $\text{benzo}[d]\text{thiazole}$, đồng thời đánh giá tiềm năng quang học (phát huỳnh quang) và hoạt tính sinh học (chống oxy hóa) của chúng?
• Phương pháp tiếp cận (Methodology Snapshot): Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật chiếu xạ vi sóng gia đình không dung môi, không xúc tác để đóng vòng tạo chất trung gian $2\text{-(4-bromophenyl)benzo}[d]\text{thiazole}\ (1)$, tiếp nối bằng phản ứng ghép chéo Suzuki–Miyaura với hệ xúc tác $\text{PdCl}_2\ /\ 2\text{-phenylimidazole}$ trong dung môi $\text{DMF/EtOH}$ để ghép nối 13 axit arylboronic khác nhau, tạo chuỗi dẫn xuất $\mathbf{2a–2m}$. Cấu trúc phân tử được giải mã toàn diện qua hệ phổ đa chiều ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, $\text{HSQC}$, $\text{HMBC}$) và phổ khối phân giải cao ($\text{HR-MS}$).
• Phát hiện quan trọng (Key Findings): Quy trình tổng hợp 2 giai đoạn đạt hiệu suất vượt trội ($80% - 95%$). Giai đoạn đóng vòng vi sóng hoàn thành chỉ trong 3 phút với hiệu suất $>95%$. Các dẫn xuất $\mathbf{2e}$ (gắn vòng thiophen), $\mathbf{2f}$ (gắn nhóm 4'-methyl) và $\mathbf{2g}$ (gắn nhóm 4'-trifluoromethyl) thể hiện tính chất phát quang mạnh mẽ ở dải nồng độ $10^{-3}\text{M} - 10^{-5}\text{M}$ cùng hoạt tính chống oxy hóa bẫy gốc tự do $\text{DPPH}$ tiềm năng.
• Ý nghĩa thực tiễn (Implications): Mở ra hướng tiếp cận chi phí thấp, tối ưu năng lượng và hóa học xanh trong việc tổng hợp các vật liệu phát quang hữu cơ ($\text{OLED}$), đầu dò huỳnh quang sinh học ($\text{bio-probes}$) và tiền chất dược phẩm kháng khối u, kháng khuẩn.

---

Bối cảnh và tầm quan trọng (300-350 từ)

Tổng quan thực trạng nghiên cứu (Current State of Knowledge)

Hóa học các hợp chất dị vòng thơm, đặc biệt là nhóm $\text{benzo}[d]\text{thiazole}$ (hệ dị vòng ngưng tụ giữa vòng benzene và $1,3\text{-thiazole}$), là một trong những trụ cột phát triển mạnh mẽ của ngành hóa dược và khoa học vật liệu. Khung phân tử $\text{benzo}[d]\text{thiazole}$ sở hữu cấu trúc $\pi$-liên hợp phẳng, giàu điện tử, xuất hiện trong nhiều hợp chất tự nhiên và hoạt chất sinh học nổi tiếng như kháng sinh Penicillin, vitamin B1, hoạt chất trị ung thư, kháng nấm, kháng viêm và chất phát quang sinh học Luciferin. Trong lĩnh vực vật liệu, các dẫn xuất chứa $\text{benzo}[d]\text{thiazole}$ được xem là cấu trúc "đẩy - kéo" electron lý tưởng cho các điốt phát quang hữu cơ ($\text{OLED}$) và đầu dò huỳnh quang hai photon theo dõi dấu ấn thần kinh ($\text{Alzheimer, Parkinson}$) hay các gốc tự do trong tế bào sống.

                    N
                 //   \
               //       \
             [ Benzene ] [ Thiazole ]
                \       /
                 \\   /
                    S
        Khung Dị vòng Benzo[d]thiazole

Khoảng trống nghiên cứu (Research Gap)

Mặc dù có giá trị ứng dụng cao, các phương pháp truyền thống tổng hợp $\text{benzo}[d]\text{thiazole}$ từ $o\text{-aminothiophenol}$ và hợp chất cacbonyl thường gặp nhiều hạn chế:

1. Thời gian phản ứng kéo dài (từ vài giờ đến vài chục giờ).
2. Đòi hỏi xúc tác acid Lewis độc hại hoặc kim loại đắt tiền, khó thu hồi.
3. Sử dụng dung môi hữu cơ bay hơi gây ô nhiễm môi trường.
4. Việc mở rộng hệ liên hợp $\pi$ qua liên kết $\text{C–C}$ bằng phản ứng ghép chéo thường đòi hỏi hệ xúc tác phức tạp và các thiết bị vi sóng phòng thí nghiệm chuyên dụng đắt đỏ.

Tính thời sự và tác động tiềm năng (Relevance & Impact)

Đề tài mã số $\text{LCE.Đ01}$ do nhóm nghiên cứu tại Trường CĐSP Lạng Sơn và ĐH Sư phạm Hà Nội thực hiện đã giải quyết trực diện khoảng trống trên. Bằng cách kết hợp linh hoạt công nghệ vi sóng gia đình thông thường (vốn phổ biến, rẻ tiền) với phản ứng ghép chéo Suzuki kinh điển đạt giải Nobel Hóa học 2010, nghiên cứu đã thiết lập một quy trình tổng hợp "xanh", chi phí thấp nhưng mang lại chuỗi 13 dẫn xuất $\text{2-arylbenzo}[d]\text{thiazole}$ có độ tinh khiết và hoạt tính huỳnh quang vượt trội.

---

Methodology và Phương pháp tiếp cận (350-400 từ)

[ 2-Aminothiophenol + 4-Bromobenzaldehyde ]
     [ Dẫn xuất trung gian (1): 4-Bromo(benzo[d]thiazol-2-yl)benzene ] (>95%)
     [ Dãy dẫn xuất ghép chéo 2a – 2m ] (Hiệu suất: 80% – 95%)

Thiết kế nghiên cứu và Sơ đồ phản ứng (Research Design)

Nghiên cứu được thiết kế theo quy trình tổng hợp hữu cơ hiện đại 2 giai đoạn:

• Giai đoạn 1 (Tạo khung trung gian 1): Phản ứng ngưng tụ đóng vòng giữa $4\text{-bromobenzaldehyde}$ ($2{,}0\ \text{mmol}$) và $2\text{-aminothiophenol}$ ($2{,}1\ \text{mmol}$) trong điều kiện không dung môi và không xúc tác. Hỗn hợp được chiếu xạ bằng lò vi sóng gia đình Goldsun MWO-G2051 ở công suất $400\ \text{W}$ trong thời gian chỉ $3$ phút.
• Giai đoạn 2 (Ghép chéo Suzuki–Miyaura tạo chuỗi 2a–2m): Hợp chất trung gian $\mathbf{1}$ phản ứng với 13 dẫn xuất axit arylboronic mang các nhóm thế đẩy/hút electron khác nhau ($\text{–CH}_3$, $\text{–CF}_3$, $\text{–OCH}_3$, $\text{–OC}_2\text{H}_5$, $\text{–Cl}$, $\text{–C(CH}_3)_3$, $\text{–C}_4\text{H}_9$ và vòng dị thể thiophen). Phản ứng sử dụng tiền xúc tác $\text{PdCl}_2$ kết hợp phối tử $2\text{-phenylimidazole}$, base $\text{K}_2\text{CO}_3$ trong hệ dung môi $\text{DMF/EtOH}$ khan ở $120^\circ\text{C}$ dưới khí quyển trơ ($\text{N}_2$).

Phương pháp phân tích và Kỹ thuật phổ (Analytical Techniques)

Nhóm nghiên cứu áp dụng các phương pháp phân tích cấu trúc tiên tiến hàng đầu:

• Sắc ký lớp mỏng (TLC) & Sắc ký cột: Sử dụng bản mỏng nhôm Silica gel 60 $\text{F}_{254}$ và hệ dung môi $\text{n-hexane/ethyl acetate}$ hoặc $\text{hexane/CHCl}_3$ để theo dõi tiến trình và tinh chế sản phẩm.
• Phổ cộng hưởng từ hạt nhân đa chiều (NMR): Đo trên máy Bruker Avance $500\ \text{MHz}$ ($^1\text{H-NMR}$ ở $500\ \text{MHz}$, $^{13}\text{C-NMR}$ ở $125\ \text{MHz}$) trong dung môi $\text{CDCl}_3$. Đặc biệt, phổ tương tác trực tiếp $\text{HSQC}$ và phổ tương tác gián tiếp $\text{HMBC}$ được khai thác triệt để nhằm quy kết chính xác vị trí của từng proton và cacbon trong khung liên hợp.
• Phổ khối phân giải cao (HR-MS): Đo trên hệ LC-MSD-Trap-SL và LQT Orbitrap XL với nguồn ion hóa $\text{ESI}$ ($\text{[M+H]}^+$) để xác định chính xác khối lượng phân tử.
• Quang phổ học & Đánh giá hoạt tính: Đo phổ hấp thụ $\text{UV-Vis}$ trên máy UV-2600 Shimadzu, phổ huỳnh quang trên máy Varian Cary Eclipse (kích thích ở $\lambda_{\text{ex}} = 330\ \text{nm}$) và thử nghiệm bẫy gốc tự do $\text{DPPH}$ xác định giá trị $\text{SC}_{50}$.

---

Phát hiện chính và Thảo luận kết quả (400-450 từ)

Hợp chất	Nhóm thế / Dị vòng gắn kết	Hiệu suất (%)	Dạng tồn tại / Màu sắc	Điểm nóng chảy (°C)
1	$4\text{-bromophenyl}$	$95%$	Tinh thể hình kim, trắng	$133{,}0 - 134{,}0$
2a	$3'\text{-methylbiphenyl}$	$83%$	Bột màu trắng	$213{,}0 - 214{,}0$
2b	$[1,1'\text{-biphenyl}]$ (không thế)	$80%$	Bột màu trắng	$208{,}0 - 209{,}0$
2c	$3',5'\text{-dimethylbiphenyl}$	$85%$	Bột màu trắng	$222{,}0 - 223{,}0$
2d	$2'\text{-methylbiphenyl}$ (ortho)	$83%$	Bột màu trắng	$219{,}0 - 220{,}0$
2e	$4\text{-(thiophen-2-yl)phenyl}$	$92%$	Tinh thể vàng nhạt	$210{,}0 - 211{,}0$
2f	$4'\text{-methylbiphenyl}$	$85%$	Tinh thể vàng nhạt	$215{,}0 - 216{,}0$
2g	$4'\text{-(trifluoromethyl)biphenyl}$	$87%$	Bột màu trắng	$258{,}0 - 259{,}0$
2h	$3'\text{-ethoxybiphenyl}$	$92%$	Bột màu trắng	$240{,}0 - 241{,}0$
2i	$3'\text{-chlorobiphenyl}$	$89%$	Bột màu trắng	$197{,}0 - 198{,}0$
2j	$4'\text{-(tert-butyl)biphenyl}$	$83%$	Bột màu trắng	$230{,}0 - 231{,}0$
2k	$4'\text{-butylbiphenyl}$	$86%$	Bột màu trắng	$227{,}0 - 228{,}0$
2l	$4'\text{-chlorobiphenyl}$	$84%$	Bột màu trắng	$203{,}0 - 204{,}0$
2m	$4'\text{-methoxybiphenyl}$	$95%$	Bột màu trắng	$233{,}0 - 234{,}0$

1. Hiệu năng tổng hợp vượt trội và tính tương thích nhóm chức

Phản ứng ghép Suzuki cho thấy khả năng thích ứng tuyệt vời với đa dạng nhóm thế mang bản chất điện tử khác nhau. Cả nhóm đẩy electron mạnh ($\mathbf{2m}$ mang nhóm $\text{–OCH}_3$ đạt $95%$; $\mathbf{2h}$ mang nhóm $\text{–OC}_2\text{H}_5$ đạt $92%$) lẫn nhóm hút electron mạnh ($\mathbf{2g}$ mang nhóm $\text{–CF}_3$ đạt $87%$; $\mathbf{2i}, \mathbf{2l}$ mang nhóm $\text{–Cl}$ đạt $84% - 89%$) đều cho hiệu suất phân lập rất cao. Đặc biệt, dị vòng thơm thiophen ($\mathbf{2e}$) tham gia phản ứng trơn tru với hiệu suất lên tới $92%$.

2. Phát hiện cấu trúc độc đáo từ tương tác lập thể và hiệu ứng che chắn

Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H-NMR}$ cho thấy sự nhất quán cao trong độ chuyển dịch hóa học của khung $2\text{-phenylbenzo}[d]\text{thiazole}$ ($C_1 - C_{13}$). Tuy nhiên, nhóm nghiên cứu phát hiện một hiện tượng phổ sắc nét ở dẫn xuất $\mathbf{2d}$:

• Nhóm methyl ($\text{–CH}_3$) ở vị trí ortho ($2'$) gây hiệu ứng cản trở không gian, làm xoay mặt phẳng của vòng phenyl ngoại biên so với khung trung tâm.
• Hiệu ứng này tạo ra sự che chắn từ trường cục bộ (shielding effect), làm tín hiệu của proton $\text{H}{10}$ và $\text{H}{12}$ dịch chuyển rõ rệt về phía trường mạnh ($\delta = 7{,}46\ \text{ppm}$) so với các dẫn xuất khác ($\delta \approx 7{,}66 - 7{,}73\ \text{ppm}$).

3. Khả năng phát huỳnh quang và hoạt tính chống oxy hóa

• Đặc tính phát huỳnh quang: Khảo sát quang phổ phát xạ tại $\lambda_{\text{ex}} = 330\ \text{nm}$ ở các nồng độ từ $10^{-3}\text{M}$ đến $10^{-5}\text{M}$ chứng minh các hợp chất $\mathbf{2e}$, $\mathbf{2f}$ và $\mathbf{2g}$ có cường độ phát quang mạnh và ổn định. Sự mở rộng hệ liên hợp qua vòng thiophen ($\mathbf{2e}$) hoặc sự xuất hiện của nhóm phân cực mạnh $\text{–CF}_3$ ($\mathbf{2g}$) giúp tăng cường hiệu quả chuyển dịch điện tử nội phân tử ($\text{ICT}$), tạo ra phổ phát xạ huỳnh quang rực rỡ.
• Khả năng bẫy gốc tự do: Thử nghiệm bẫy gốc tự do $\text{DPPH}$ xác nhận các dẫn xuất chứa liên kết dị vòng mở rộng có khả năng trung hòa gốc tự do thông qua cơ chế chuyển dịch electron/hydro, mở ra triển vọng làm chất chống oxy hóa bảo vệ tế bào.

---

Đóng góp khoa học và Giá trị học thuật (250-300 từ)

• Đóng góp lý thuyết (Theoretical Contributions): Nghiên cứu cung cấp bộ dữ liệu phổ thực nghiệm chi tiết và toàn diện ($^1\text{H}$, $^{13}\text{C}$, $\text{HSQC}$, $\text{HMBC}$, $\text{MS}$) cho 13 dẫn xuất $\text{benzo}[d]\text{thiazole}$ mới. Phân tích thành công mối quan hệ giữa hiệu ứng nhóm thế (điện tử và lập thể ortho) với độ chuyển dịch hóa học và cấu trúc không gian phân tử.
• Cải tiến phương pháp luận (Methodological Innovations): Chứng minh tính khả thi và hiệu quả vượt bậc của việc dùng lò vi sóng gia dụng thông thường trong hóa học tổng hợp hữu cơ sạch: rút ngắn thời gian đóng vòng từ $12$ giờ xuống còn $3$ phút, loại bỏ hoàn toàn dung môi và chất xúc tác trong giai đoạn tạo tiền chất trung gian, giảm tiêu thụ năng lượng và chi phí vận hành.
• Ứng dụng thực tiễn (Practical Applications): Các hợp chất tổng hợp được ($\mathbf{2e}, \mathbf{2f}, \mathbf{2g}$) là những ứng viên sáng giá cho vật liệu phát quang trong công nghệ màn hình $\text{OLED}$, chất đánh dấu sinh học huỳnh quang trong y học chẩn đoán và là khung cấu trúc nền để phát triển các loại thuốc kháng khuẩn, ức chế enzyme tế bào ung thư.

---

Đối tượng quan tâm và Lợi ích ứng dụng (200-250 từ)

• Nhà nghiên cứu Hóa học Hữu cơ & Dược phẩm: Tiếp cận quy trình ghép chéo Suzuki hiệu suất cao với xúc tác rẻ tiền ($\text{PdCl}_2\ /\ 2\text{-phenylimidazole}$); khai thác dữ liệu phổ NMR đa chiều làm tài liệu đối sánh cấu trúc dị vòng.
• Kỹ sư Khoa học Vật liệu & Quang điện tử: Ứng dụng các dẫn xuất có hệ $\pi$-liên hợp bền nhiệt, điểm nóng chảy cao ($197^\circ\text{C} - 259^\circ\text{C}$) và phát quang mạnh mẽ vào việc chế tạo màng phát quang hữu cơ, diode quang học hoặc cảm biến phân tích môi trường.
• Các Viện nghiên cứu, Trường Đại học & Doanh nghiệp Hóa chất: Áp dụng mô hình "Hóa học xanh - Thiết bị đơn giản" vào giảng dạy thực hành tổng hợp hữu cơ và sản xuất thử nghiệm quy mô lab với ngân sách tối ưu.

---

Câu hỏi thường gặp (FAQ)

1. Đâu là phát hiện mang tính đột phá nhất của đề tài?

Điểm đột phá nhất là việc tối ưu hóa thành công phản ứng đóng vòng $\text{benzo}[d]\text{thiazole}$ hoàn toàn không dùng dung môi, không xúc tác bằng lò vi sóng gia dụng chỉ trong 3 phút với hiệu suất $>95%$, kết hợp cùng phản ứng ghép Suzuki cho chuỗi 13 dẫn xuất với hiệu suất ấn tượng ($80% - 95%$).

2. Hệ xúc tác trong phản ứng ghép chéo Suzuki có gì đặc biệt?

Thay vì sử dụng các phức chất $\text{Pd}(0)$ đắt tiền, kém bền trong không khí như $\text{Pd(PPh}_3)_4$, đề tài sử dụng hệ xúc tác tự phối trí tại chỗ $\text{PdCl}_2$ kết hợp với phối tử hữu cơ rẻ tiền $2\text{-phenylimidazole}$, giúp phản ứng diễn ra êm dịu, chọn lọc và tiết kiệm chi phí.

3. Kết quả tổng hợp có tính khái quát hóa (generalize) cao không?

Rất cao. Phản ứng ghép chéo thể hiện tính dung nạp tuyệt vời với nhiều loại nhóm thế từ no (alkyl, tert-butyl), halogen ($\text{–Cl}$), nhóm hút điện tử mạnh ($\text{–CF}_3$), nhóm đẩy điện tử ($\text{–OR}$) cho đến vòng dị thể (thiophen).

4. Hướng nghiên cứu tiếp theo của đề tài là gì?

Nhóm nghiên cứu định hướng mở rộng sàng lọc hoạt tính kháng ung thư trên các dòng tế bào chuẩn ($\text{A549, MCF-7, HeLa}$), thử nghiệm ức chế enzyme $\text{HDAC}$ và chế tạo thử nghiệm màng phát quang $\text{OLED}$ từ các dẫn xuất $\mathbf{2e, 2g}$.

5. Dẫn xuất benzo[d]thiazole có ứng dụng cụ thể nào trong y dược?

Chúng đóng vai trò là khung cấu trúc mang hoạt tính (pharmacophore) quan trọng trong các loại thuốc chống co giật, kháng viêm, kháng nấm, kháng khuẩn và làm đầu dò huỳnh quang bẫy mảng bám $\beta\text{-amyloid}$ trong chẩn đoán sớm bệnh Alzheimer.

---

Kết luận (150 từ)

Đề tài nghiên cứu khoa học mã số $\text{LCE.Đ01}$ đã khẳng định năng lực nghiên cứu xuất sắc trong việc làm chủ quy trình tổng hợp chuỗi dẫn xuất dị vòng liên hợp $\text{benzo}[d]\text{thiazole}$ ($\mathbf{2a–2m}$) thông qua phản ứng ghép chéo Suzuki–Miyaura. Bằng việc kết hợp hài hòa giữa nguyên lý hóa học xanh, gia nhiệt vi sóng không dung môi và các phương pháp phổ học hiện đại ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, $\text{HSQC}$, $\text{HMBC}$, $\text{HR-MS}$), công trình không chỉ mang lại giá trị học thuật sâu sắc về mặt cấu trúc hữu cơ mà còn mở ra tiềm năng thương mại hóa lớn trong lĩnh vực vật liệu huỳnh quang và dược chất điều trị. Đây là tiền đề vững chắc cho các nghiên cứu chuyên sâu tiếp theo về hoạt tính sinh học và công nghệ quang tử hữu cơ.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU 1. Lý do chọn đề tài Hiện nay có rất ít phản ứng góp phần nâng cao hiệu quả tổng hợp hữu cơ như các phản ứng ghép chéo có xúc tác paladi. Các phản ứng ghép chéo này được sử dụng trong nghiên cứu trên toàn thế giới cũng như được sử dụng trong nghiên cứu sản xuất thương mại dược phẩm và nhiều loại sản phẩm được sử dụng trong ngành công nghiệp điện tử, trong một số ngành khác. Do những đóng góp quan trọng vào nâng cao hiệu quả tổng hợp hữu cơ, phản ứng ghép chéo Suzuki đã được các nhà khoa học ghi nhận bằng giải thưởng Nobel Hóa học năm 2010 dành cho nhà Hoá học Suzuki A.

Một trong những ứng dụng phổ biến nhất của phản ứng Suzuki là đưa ra một cách hiệu quả nhất để điều chế hệ dị vòng liên hợp π thông qua việc hình thành liên kết cacbon - cacbon. Do đó “khớp nối Suzuki” là một phương pháp tổng hợp linh hoạt, có nhiều ưu điểm như thích ứng với nhiều dẫn xuất halogen cũng như dẫn xuất arylboronic acid. Trong những năm gần đây, hóa học các hợp chất dị vòng đã phát triển một cách mạnh mẽ. Số lượng các hợp chất dị vòng được tổng hợp ngày càng nhiều, những đặc tính cũng như tính chất của chúng cũng được nghiên cứu ngày một đầy đủ và hệ thống.

Nhiều đặc tính quý báu của các hợp chất dị vòng được khám phá và được ứng dụng vào các lĩnh vực của đời sống, sản xuất ngày một phong phú, đa dạng. Các hợp chất dị vòng thơm như oxazole, imidazole, thiazole… đang nhận được rất nhiều sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học vì những ứng dụng của chúng trong các ngành sản xuất như: hóa dược, phẩm nhuộm… ngoài ra nó còn được ứng dụng trong trong y học do các hợp chất này có hoạt tính sinh học cao. Trong số đó thì dị vòng thiazole thể hiện là một trung tâm mang dược tính đáng để chúng ta quan tâm nghiên cứu. Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole được dùng làm thuốc như vitamin B1 (thiamine), Peniciline, Ritonavir.

Theo nghiên cứu của nhiều tác giả thì dị vòng thiazole có khả năng chống nấm [18], kháng viêm, chống co giật [44], chống ung thư [5], gây ức chế sự phân chia tế bào [9]. Các dẫn xuất có chứa dị vòng benzo[d]thiazole đã được nghiên cứu rộng rãi cho các hoạt tính chống khối u [32], chống ung thư [6], kháng khuẩn [24], điều hòa tăng trưởng thực vật [28, 35, 52]. Gần đây việc ứng dụng của các dẫn xuất có chứa dị vòng benzo[d]thiazole đã được nghiên cứu. Chẳng hạn như sắc tố quang 1 học phi tuyến tính mới làm đầu dò huỳnh quang [25, 54], chất cảm ứng hữu cơ để phát sáng điot hữu cơ (OLED) [7], … Do vậy, với mong muốn tổng hợp được những chất mới chứa dị vòng thiazole, đặc biệt là dị vòng chứa benzo[d]thiazole, nhằm góp phần vào việc nghiên cứu dị vòng thiazole nên chúng tôi quyết định chọn đề tài: “Tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole thông qua phản ứng ghép chéo Suzuki”.

Mục đích nghiên cứu - Tổng hợp và xác định cấu trúc một số dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole. - Khảo sát hoạt tính huỳnh quang và hoạt tính chống oxy hóa của một số hợp chất chọn lọc. Nhiệm vụ nghiên cứu - Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole. - Xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp phổ hiện đại như: 1H NMR, 13C NMR, MS, HSQC, HMBC.

- Khảo sát hoạt tính huỳnh quang, tính chống oxy hóa của một số hợp chất chọn lọc. Phạm vi nghiên cứu Thông qua phản ứng ghép chéo Suzuki kết hợp với sử dụng lò vi sóng gia đình để tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole. Phương pháp nghiên cứu - Thực nghiệm trong phòng thí nghiệm: sử dụng lò vi sóng gia đình, phản ứng ghép chéo Suzuki với xúc tác paradin và các phương pháp tinh chế trong tổng hợp hữu cơ như chạy sắc ký lớp mỏng (TLC), sắc ký cột silicagel,… - Xác định cấu trúc bằng các phương pháp phổ hiện đại. + Phổ cộng hưởng từ một chiều (1H NMR, 13C NMR).

+ Phổ hai chiều (HSQC, HMBC) + Phổ khối lượng MS - Đo hoạt tính huỳnh quang, thử hoạt tính chống oxy hóa của một số dẫn xuất tổng hợp được. CƠ SỞ LÝ LUẬN CỦA VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU 1. Cấu tạo và tính chất của dị vòng benzo[d]thiazole 1. Cấu tạo Benzo[d]thiazole là hợp chất dị vòng ngưng tụ gồm dị vòng 5 cạnh 1,3- azole được kết hợp với vòng benzene thuộc họ benzo-1,3-azole… Trong phân tử của dị vòng 5 cạnh có một nguyên tử N và một nguyên tử S ở vị trí 1, 3 với nhau.

Công thức phân tử là C7H5NS. Tính chất Benzo[d]thiazole có khối lượng phân tử là 135,19 g/mol, chất lỏng không màu và hơi nhớt, nhiệt độ nóng chảy 20C, nhiệt độ sôi 227-2280C, khối lượng riêng là 1,238 g/mL. Benzothiazole không được sử dụng trong đời sống mà chỉ sử dụng trong công nghiệp và trong nghiên cứu. Sơ lược về lịch sử nghiên cứu dị vòng benzo[d]thiazole 1.

Trong nước Dị vòng benzo[d]thiazole lần đầu tiên được nghiên cứu tổng hợp ở Việt Nam vào năm 1995 do PGS. TS Trấn Thị Tửu công bố [4]. Tuy nhiên, mãi đến 2009, PGS. TS Hồ Xuân Đậu và cộng sự mới công bố nghiên cứu về tổng hợp một vài dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole [1].

Tuy nhiên những công trình trên chỉ dừng lại ở tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc mà chưa quan tâm đến hoạt tính sinh học của chúng. Đến năm 2010, dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole được quan tâm và nghiên cứu nhiều hơn. Ví dụ, nhóm nghiên cứu của GS. Nguyễn Hải Nam (ĐH Dược Hà Nội) đã phát hiện một số dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole có hoạt tính mạnh với ba dòng tế bào ung thư phổi A549, ung thư vú MCF7-MDR và tế bào ung thư sợi ở người HT1080.

Ngoài ra hầu hết các dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole thể hiện kháng khuẩn ở mức trung bình với vi khuẩn Staphyllococcus aureus và một số nấm khác [40]. Nguyễn Hải Nam và cộng sự tiếp tục phát triển hướng nghiên cứu này khi phát triển dãy dẫn xuất có chứa dị vòng benzo[d]thiazole có nhóm thế ở vị trí 6. Nhóm tác giả đã nghiên cứu tác dụng của chúng trên nhiều dòng tế bào ung thư như: tế bào ung thư phổi A549, ung thư buồng trứng Hela, ung thư vú MCF7. Kết quả cho thấy nồng độ ức chế vào khoảng 0,66 µg/mL.

Dãy dẫn xuất này cũng thể hiện hoạt tính kháng nấm Apergillus niger ở mức độ trung bình [41]. Khi nghiên cứu 3 các nhóm thế ở vị trí khác nhau trong nhân dị vòng benzo[d]thiazole như vị trí số 2, 4 nhóm nghiên cứu đã khảo sát khả năng kháng ung thư trên các tế bào ung thư phổ biến, kháng khuẩn và kháng nấm. Kết quả của nhóm tác giả thu được cho thấy đây là những dẫn xuất có tiềm năng lớn. Chẳng hạn có 02 dẫn xuất thể hiện hoạt tính kháng nấm A.

Dẫn xuất có chứa brom thể hiện hoạt tính kháng khuẩn tốt hơn. Về kết quả thử trên các tế bào ung thư A549, HT1080, MCF7-MDR chỉ ra rằng 03 dẫn xuất có khả năng ức chế sự phát triển của các tế bào ung thư ở mức tốt. IC50 của chúng trong khoảng 10,07-13,21ug/ml. dẫn xuất chứa brom đã thể hiện khả năng ức chế tế bào ung thư tốt hơn.

Năm 2013, tác giả Oanh và cộng sự đã tổng hợp 12 dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole và thử khả năng ức chế enzym histone deacetylases (HDAC) có so sánh với SAHA-hợp chất được công nhận là thuốc chữa nhiều bệnh ung thư liên quan đến hạch bạch huyết. Từ kết quả nghiên cứu tác giả nhận thấy nhân benzen của SAHA không có tương tác đáng kể với enzym HDAC8, tương tự khi thay nhân benzen bằng dị vòng benzo[d]thiazole, dị vòng này có khả năng liên kết với HDAC8 khá yếu và tương đồng như nhân thơm benzen của SAHA. Điều này giúp nghiên cứu cơ chế sinh ra hoạt tính sinh học của nhiều dẫn xuất tương tự, Hình 1.1: SAHA và hợp chất 1, 2 tương tác với HDAC8 4 1. Trên thế giới 1.

Phương pháp tổng hợp Trên thế giới, dị vòng benzo[d]thiazole được nghiên cứu tổng hợp rất sớm bởi Hofmann từ axit formic và o-aminothiphenol [26]. Sau đó các phương pháp tổng hợp dị vòng này phát triển mạnh mẽ trong những năm gần đây do hoạt tính sinh học đa dạng của nó. Trên cơ sở chất phản ứng, các phương pháp tổng hợp dị vòng benzo[d]thiazole được phân loại theo các phản ứng cơ bản sau: 1. Tổng hợp dị vòng benzo[d]thiazole từ o-aminothiphenol Nghiên cứu của Gorepatil và các cộng cho thấy samarium triflate là một xúc tác hữu hiệu đã giúp phản ứng xảy ra trong điều kiện nhẹ nhàng trong không khí với hỗn hợp dung môi etanol và nước.

Hiệu suất phản ứng từ 72 đến 96 %, thời gian hoàn thành phản ứng từ 2 đến 12 giờ. Điều thú vị là tác giả đã nghiên cứu tái sử dụng xúc tác và cho hiệu suất tương tự như xúc tác mới [22]. Nguyễn và cộng sự đã sử dụng lưu huỳnh để đóng vòng benzo[d]thiazole từ o-aminohiphenol và amin. Khi dùng amin có lợi thế tạo thành dẫn xuất chứa benzo[d]thiazole chứa “R” là ankyl.

Mặc dù phản ứng này cho phép tổng hợp lượng lớn tuy nhiên thời gian phản ứng này dài và chỉ đạt hiệu suất trung bình từ 43 đến 83% [42]. Bastug và cộng sự sử dụng axit Lewis BF3.OEt2 xúc tác cho phản ứng khép vòng của dẫn xuất anilin với các orthoeste tạo dị vòng benzoxazole, benzo[d]thiazole, và benzimidazole. Hiệu suất của phản ứng rất cao khoảng 95% và thực hiện ở ngay nhiệt phòng [10]. Tổng hợp dị vòng benzo[d]thiazole từ o-aminohalogenbenzen Phản ứng oxy hóa khép vòng tách nhóm cacboxylic giữa o-chloronitroaren và axit arylacetic có mặt lưu huỳnh và N-methylmorpholine (NMM) theo cơ chế 5 gốc khá thú vị.

Tuy nhiên phản ứng cần thời gian dài và nhiệt độ cao, tinh chế khá phức tạp [23]. Những phương pháp này có nhược điểm như: thời gian phản ứng dài, sử dụng chất xúc tác dư thừa gây lãng phí và ảnh hưởng đến môi trường, điều kiện phản ứng khắc nghiệt, hiệu suất thấp… 1. Tổng hợp dị vòng benzo[d]thiazole có sử dụng lò vi sóng Gần đây lò vi sóng được sử dụng khá nhiều trong phản ứng đóng vòng benzothiazole do có nhiều lợi ích. Thời gian của phản ứng ngắn hơn rất nhiều, thậm chí chỉ cần vài chục giây.

Do khả năng gia nhiệt bất ngờ nên dẫn đến làm tăng tốc độ phản ứng. Đồng thời dùng lò vi sóng hạn chế sự ảnh hưởng của thành bình phản ứng nên làm cho việc làm nóng phản ứng nhanh hơn và tránh được các điểm quá nhiệt dẫn tới các phản ứng phụ.