Tổng Hợp Hợp Chất 4-Methylquinolin-2(1H)-On và Ứng Dụng Chất Lỏng Ion

Luận văn thạc sĩ phân tích hợp chất 4 methylquinolin 21h và các hợp phần đường, cung cấp cái nhìn sâu sắc về ứng dụng và tiềm năng.

• Tác giả: Đỗ Thị Dung
• Người hướng dẫn: GS.TS Nguyễn Đình Thành
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa học Hữu cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Hợp Chất 4-Methylquinolin-2(1H)-On và Ứng Dụng Chất Lỏng Ion
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2017
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• MỞ ĐẦU
• 1. Chương 1: TỔNG QUAN
• 1.1. TỔNG QUAN VỀ QUINOLINON
• 1.1.1. Giới thiệu về quinolinon
• 1.1.2. Tính chất của quinolin
• 1.1.3. Phương pháp tổng hợp
• 1.1.4. Hoạt tính sinh học
• 1.2. TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION (IL)
• 1.2.1. Cấu trúc của IL
• 1.2.2. Ứng dụng của IL trong tổng hợp hữu cơ
• 1.3. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK
• 1.3.1. Tổng quan tình hình nghiên cứu
• 2. Chương 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION
• 2.1.1. Tổng hợp chất lỏng ion 1-butyl-3-methyl-1H-imidazolihydroxide
• 2.1.2. Tổng hợp chất lỏng ion 1-butyl-3-methyl-1H-imidazoliacetat
• 2.1.3. Tổng hợp chất lỏng ion 3-(3-dimethylamino)propyl-1-methyl-1H-imidazoli acetat [DAPmim]OAc
• 2.1.4. Tổng hợp chất lỏng ion 2-hydroxyethylamoni acetat [HOCH2CH2NH3]OAc
• 2.2. KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG MỘT SỐ XÚC TÁC CHẤT LỎNG ION ĐỂ TỔNG HỢP 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON
• 2.2.1. Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [Bmim]OH
• 2.2.2. Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [Bmim]OAc
• 2.2.3. Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [DAPmim]OAc
• 2.2.4. Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [HOCH2CH2NH3]OAc
• 2.3. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ
• 2.3.1. Qui trình tổng hợp chung cho các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế (3a-h)
• 2.3.2. Các hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế (3a-h) tổng hợp được
• 2.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ
• 2.4.1. Qui trình tổng hợp chung cho các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế (4a,b,d,f)
• 2.4.2. Các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế (4a,b,d,f) tổng hợp được
• 2.5. CHUYỂN HOÁ CÁC 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ VỚI NATRI AZIDE THÀNH 5-METHYLTETRAZOLO[1,5-a]QUINOLIN
• 2.5.1. Qui trình chuyển hoá chung cho các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế (4a,b,f) với natri azide
• 2.5.2. Các dị vòng 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5a,b,f) tổng hợp được
• 2.6. PHẢN ỨNG CỦA HỢP CHẤT 5f VỚI PROPARGYL TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE
• 3. Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION DÙNG LÀM CHẤT XÚC TÁC
• 3.2. KHẢO SÁT XÚC TÁC CHẤT LỎNG ION CHO PHẢN ỨNG TẠO THÀNH 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON KHÔNG THẾ
• 3.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4-METHYL-QUINOLIN-2(1H)-ON THẾ
• 3.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ
• 3.5. CHUYỂN HOÁ CÁC 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ VỚI NATRI AZIDE THÀNH 5-METHYLTETRAZOLO[1,5-a]QUINOLIN
• 3.6. PHẢN ỨNG CỦA HỢP CHẤT 5f VỚI PROPARGYL TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan về Hợp Chất 4 Methylquinolin 2 1H On Là Gì

Hợp chất 4-Methylquinolin-2(1H)-on là một khung cấu trúc dị vòng quan trọng, xuất hiện rộng rãi trong nhiều sản phẩm tổng hợp và tự nhiên. Các dẫn xuất quinolin phân lập từ tự nhiên hoặc tổng hợp đóng vai trò quan trọng trong hóa y học và y sinh học ứng dụng. Thực tế, các dẫn xuất quinolin là một trong những hợp chất lâu đời nhất được sử dụng để điều trị nhiều bệnh. Ví dụ, vỏ cây Canh-ki-na chứa quinin được dùng để điều trị bệnh tim đập nhanh và sốt rét từ hơn 200 năm trước. Quinolin thường được sử dụng trong việc thiết kế nhiều hợp chất tổng hợp với tính đa dạng dược lý. Do tầm quan trọng của nó, việc tổng hợp các quinolin thế là một chủ đề được quan tâm rộng rãi trong hóa học hữu cơ.

1.1. Cấu Trúc Hóa Học và Tính Chất Vật Lý của Quinolin

Quinolin là một hợp chất lỏng, có nhiệt độ sôi cao (257°C) và thể hiện tính bazơ. Cấu trúc của nó bao gồm một vòng benzen kết hợp với một vòng pyridin. Tính chất vật lý đặc trưng như độ tan, điểm nóng chảy, và độ ổn định nhiệt đóng vai trò quan trọng trong các ứng dụng khác nhau. Các nghiên cứu cho thấy rằng sự thay đổi các nhóm thế trên vòng quinolin có thể ảnh hưởng đáng kể đến tính chất vật lý và hóa học của hợp chất. Ví dụ, một số dẫn xuất quinolin có độ tan cao trong nước, trong khi các dẫn xuất khác lại kỵ nước.

1.2. Hoạt Tính Sinh Học Đa Dạng Của Dẫn Xuất Quinolin

Các dẫn xuất quinolin thể hiện một loạt các hoạt tính sinh học quan trọng, bao gồm khả năng chống sốt rét, chống viêm, chống ung thư, kháng virus, kháng khuẩn, và chống nấm. Chúng cũng được sử dụng trong điều trị các bệnh tim mạch, co giật, và đau nhức. Hóa học carbohydrate, một lĩnh vực phát triển mạnh mẽ, sử dụng carbohydrat như các đơn vị cấu trúc quan trọng trong nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học. Do đó, việc kết hợp các hợp phần đường vào cấu trúc quinolin có thể tạo ra các hợp chất mới với hoạt tính sinh học được cải thiện.

II. Các Phương Pháp Tổng Hợp 4 Methylquinolin 2 1H On Hiệu Quả

Có nhiều phương pháp để tổng hợp các quinolin vòng ngưng tụ, trong đó phương pháp tiếp cận Vilsmeier-Haack được Katritzky và cộng sự khám phá gần đây. Hiện nay, việc tổng hợp quinolin và các chất tương tự benzo/dị vòng ngưng tụ có mang nhóm chức được thực hiện từ phản ứng của các α-oxoketen-N,S-acetal với tác nhân Vilsmeier-Haack. Đây là phương pháp tổng hợp quinolin được chú ý vì các chất thuộc kháng vi trùng mạnh như ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin đều có cấu phần quinolin trong cấu trúc. Trong thực tế, hợp chất 2-cloroquinolin-3-carbaldehyd là một chất đầu tốt cho việc điều chế dẫn xuất quinolin khác nhau.

2.1. Phương Pháp Knorr Cổ Điển trong Tổng Hợp Quinolin

Phương pháp Knorr, một trong những phương pháp lâu đời và được sử dụng rộng rãi nhất, liên quan đến phản ứng đóng vòng của acetoacetanilide hoặc các dẫn xuất tương tự. Phản ứng này thường được xúc tác bởi axit mạnh, tạo ra 4-methylquinolin-2(1H)-on với hiệu suất tốt. Ưu điểm của phương pháp Knorr là tính đơn giản và khả năng tạo ra nhiều dẫn xuất khác nhau bằng cách thay đổi các nhóm thế trên vòng benzen của anilide.

2.2. Ứng Dụng Phản Ứng Vilsmeier Haack Trong Tổng Hợp Quinolin

Phản ứng Vilsmeier-Haack là một phương pháp mạnh mẽ để tạo ra các quinolin có nhóm chức aldehyd ở vị trí C-3. Phương pháp này liên quan đến phản ứng của các arene hoạt hóa với phức Vilsmeier-Haack, được tạo ra từ dimethylformamide (DMF) và một halogen hóa (ví dụ: POCl3). Các quinolin-3-carbaldehyd thu được có thể được sử dụng làm chất trung gian để tổng hợp các quinolin phức tạp hơn.

2.3. Các Phương Pháp Hiện Đại Phản Ứng Heck và Suzuki

Các phản ứng ghép đôi chéo xúc tác kim loại chuyển tiếp như phản ứng Heck và phản ứng Suzuki đã trở thành các công cụ quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, bao gồm cả tổng hợp quinolin. Phản ứng Heck liên quan đến phản ứng của một halogenide aryl hoặc vinyl với một alkene trong sự hiện diện của một chất xúc tác palladium. Phản ứng Suzuki liên quan đến phản ứng của một axit boronic aryl hoặc vinyl với một halogenide aryl hoặc vinyl trong sự hiện diện của một chất xúc tác palladium. Các phản ứng này cho phép sự hình thành các liên kết C-C mới, cung cấp một cách linh hoạt để xây dựng các quinolin phức tạp.

III. Ưu Điểm của Ứng Dụng Chất Lỏng Ion Trong Tổng Hợp Quinolin

Chất lỏng ion (IL), với những tính chất lý tưởng của nó, trong những năm gần đây đã được nghiên cứu ứng dụng trong rất nhiều lĩnh vực của hóa học (môi trường phản ứng, dung môi ly trích, xúc tác). Chất lỏng ion được xem như một môi trường phản ứng đầy hứa hẹn vì: hòa tan chọn lọc, tiết kiệm hóa chất, hiệu suất phản ứng cao, cô lập sản phẩm dễ dàng, sản phẩm sạch, hạn chế chất thải vào môi trường. Các nhà hóa học dự đoán rằng trong tương lai chất lỏng ion sẽ là thế hệ môi trường phản ứng mới thay thế cho thế hệ dung môi hữu cơ dễ bay hơi truyền thống. Các chất lỏng ion có thể được sử dụng làm dung môi hoặc chất xúc tác trong nhiều phản ứng hóa học.

3.1. Chất Lỏng Ion Như Một Dung Môi Xanh Trong Hóa Học

Chất lỏng ion được coi là dung môi xanh do áp suất hơi thấp và tính ổn định nhiệt cao. Chúng có thể hòa tan nhiều loại hợp chất hữu cơ và vô cơ, và có thể được thiết kế để có các tính chất cụ thể bằng cách thay đổi cation và anion. Sử dụng chất lỏng ion làm dung môi có thể làm giảm lượng dung môi hữu cơ dễ bay hơi (VOCs) được sử dụng trong các phản ứng hóa học, làm cho quá trình này thân thiện với môi trường hơn.

3.2. Vai Trò Xúc Tác Của Chất Lỏng Ion Trong Các Phản Ứng Hữu Cơ

Một số chất lỏng ion có thể hoạt động như chất xúc tác trong các phản ứng hữu cơ, bao gồm cả các phản ứng được sử dụng để tổng hợp quinolin. Chất lỏng ion có thể xúc tác các phản ứng bằng cách hoạt hóa các chất phản ứng, ổn định trạng thái chuyển tiếp, hoặc cung cấp một bề mặt cho phản ứng xảy ra. Việc sử dụng chất lỏng ion làm chất xúc tác có thể dẫn đến hiệu suất phản ứng cao hơn, thời gian phản ứng ngắn hơn và giảm lượng chất thải được tạo ra.

3.3. Tính Chất Vật Lý và Hóa Học Đặc Biệt Của Chất Lỏng Ion

Chất lỏng ion có nhiều tính chất vật lý và hóa học độc đáo, bao gồm độ nhớt cao, độ dẫn điện cao và khả năng hòa tan nhiều loại hợp chất khác nhau. Những tính chất này làm cho chất lỏng ion trở thành một môi trường phản ứng hấp dẫn cho nhiều phản ứng hóa học. Ví dụ, độ nhớt cao của chất lỏng ion có thể giúp ổn định các trạng thái chuyển tiếp trong phản ứng, dẫn đến hiệu suất phản ứng cao hơn.

IV. Nghiên Cứu Tổng Hợp 4 Methylquinolin 2 1H On Thế với Chất Lỏng Ion

Luận văn Thạc sĩ Hóa học này tập trung vào việc tổng hợp một số hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế có chứa hợp phần đường. Nghiên cứu này bao gồm việc tổng hợp một số chất lỏng ion như [Bmim]OH, [Bmim]OAc, [DAPmim]OAc, [HEA]OAc. Mục tiêu là tìm xúc tác tối ưu cho phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on thế. Các hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế được tổng hợp bằng phản ứng Knorr sử dụng xúc tác chất lỏng ion trong điều chế các acetoacetanilide thế trung gian.

4.1. Tổng Hợp và Ứng Dụng Các Chất Lỏng Ion Trong Phản Ứng Knorr

Nghiên cứu sử dụng một số chất lỏng ion khác nhau, bao gồm [Bmim]OH, [Bmim]OAc, [DAPmim]OAc, và [HEA]OAc, làm xúc tác trong phản ứng Knorr để tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on thế. Mỗi chất lỏng ion được đánh giá về hiệu quả xúc tác của nó, với mục tiêu xác định xúc tác tối ưu cho phản ứng. Theo nghiên cứu, phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [Bmim]OH cho hiệu quả tốt nhất.

4.2. Chuyển Hóa Các Dẫn Xuất Quinolin Thành Các Hợp Chất Khác

Các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế thu được được chuyển hóa thành các hợp chất 2-cloro tương ứng. Sau đó, các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế được phản ứng với natri azid. Cuối cùng, nghiên cứu phản ứng của sản phẩm chuyển hóa trên với propargyl tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranoside. Quá trình chuyển hóa này cho phép tạo ra các dẫn xuất quinolin mới với các nhóm chức khác nhau.

V. Kết Quả và Thảo Luận Chất Lỏng Ion Tối Ưu và Hiệu Suất

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng chất lỏng ion làm xúc tác trong phản ứng Knorr để tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on thế có thể mang lại hiệu suất tốt và giảm lượng chất thải được tạo ra. Nghiên cứu cũng xác định được một số chất lỏng ion hứa hẹn làm xúc tác cho phản ứng này, bao gồm [Bmim]OH. Các kết quả này có thể giúp phát triển các phương pháp tổng hợp quinolin xanh hơn và bền vững hơn.

5.1. So Sánh Hiệu Quả Xúc Tác Của Các Chất Lỏng Ion Khác Nhau

Nghiên cứu so sánh hiệu quả xúc tác của các chất lỏng ion khác nhau trong phản ứng Knorr. Kết quả cho thấy rằng [Bmim]OH là xúc tác hiệu quả nhất, trong khi các chất lỏng ion khác ít hiệu quả hơn. Sự khác biệt về hiệu quả xúc tác có thể là do sự khác biệt về tính chất vật lý và hóa học của các chất lỏng ion này.

5.2. Ảnh Hưởng của Điều Kiện Phản Ứng Đến Hiệu Suất Tổng Hợp

Nghiên cứu cũng khảo sát ảnh hưởng của các điều kiện phản ứng, chẳng hạn như nhiệt độ, thời gian và nồng độ xúc tác, đến hiệu suất tổng hợp. Kết quả cho thấy rằng việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng có thể cải thiện đáng kể hiệu suất tổng hợp.

VI. Tiềm Năng Ứng Dụng và Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo Quinolin

Nghiên cứu này mở ra tiềm năng ứng dụng rộng rãi của các hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế trong lĩnh vực dược phẩm, nông nghiệp và vật liệu. Các nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc khám phá các hoạt tính sinh học mới của các hợp chất này, cũng như phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả và bền vững hơn. Đặc biệt, việc nghiên cứu các ứng dụng của chất lỏng ion trong hóa học hữu cơ là một lĩnh vực đầy hứa hẹn, có thể dẫn đến các quy trình hóa học xanh hơn và bền vững hơn.

6.1. Phát Triển Các Dược Phẩm Mới Dựa Trên Cấu Trúc Quinolin

Các hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế có thể được sử dụng làm nền tảng để phát triển các dược phẩm mới với các hoạt tính sinh học được cải thiện. Ví dụ, việc kết hợp các nhóm thế khác nhau vào cấu trúc quinolin có thể tạo ra các hợp chất có khả năng chống ung thư, kháng viêm, hoặc kháng khuẩn mạnh hơn.

6.2. Nghiên Cứu Ứng Dụng Trong Nông Nghiệp và Vật Liệu

Các hợp chất quinolin cũng có thể được sử dụng trong nông nghiệp, ví dụ như thuốc trừ sâu hoặc thuốc diệt cỏ. Ngoài ra, chúng có thể được sử dụng trong sản xuất các vật liệu mới với các tính chất độc đáo, chẳng hạn như polyme dẫn điện hoặc vật liệu phát quang.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Khung dị vòng quinolin là một trong những cấu trúc quan trọng nhất trong hóa học dị vòng và dược phẩm, với lịch sử ứng dụng lâm sàng kéo dài hơn 200 năm bắt đầu từ việc phát hiện hoạt chất quinine chiết xuất từ vỏ cây canh-ki-na. Ngày nay, trong hơn 15 triệu hợp chất dị vòng đã được tổng hợp, các dẫn xuất chứa nhân quinolin-2(1H)-on chiếm vị trí trung tâm trong các nhóm thuốc kháng sinh phổ rộng, thuốc chống sốt rét, điều trị ung thư và ức chế virus. Tuy nhiên, thách thức lớn của các phương pháp tổng hợp quinolinon truyền thống là đòi hỏi môi trường acid đặc độc hại, nhiệt độ cao gây nhựa hóa sản phẩm, quy trình xử lý phức tạp và gây ô nhiễm môi trường với lượng dung môi thải lớn.

Nhằm giải quyết bài toán trên, nghiên cứu tập trung vào mục tiêu thiết lập quy trình tổng hợp xanh các hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế và phát triển chuỗi chuyển hóa gắn kết hợp phần đường D-glucose vào khung dị vòng thông qua phản ứng Click hóa học. Nghiên cứu được thực hiện tại Phòng Thí nghiệm Tổng hợp Hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội. Ý nghĩa thực tiễn của công trình thể hiện qua việc nâng cao hiệu suất tổng hợp lên tới 78%–88% bằng việc sử dụng chất lỏng ion thân thiện môi trường, giảm thiểu hơn 60% lượng dung môi hữu cơ dễ bay hơi, đồng thời tạo tiền đề chế tạo các thế hệ hợp chất lai phân tử có khả năng tăng tính tan sinh học và hướng đích tế bào hiệu quả.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng ba hệ thống lý thuyết then chốt trong hóa học hữu cơ hiện đại:

1. Phản ứng đóng vòng Knorr (Knorr Cyclization): Cơ chế chuyển hóa giữa anilin và ethyl acetoacetat tạo thành chất trung gian acetoacetanilide thông qua phản ứng thế acyl nucleophil, tiếp nối bởi quá trình đóng vòng nội phân tử xúc tác acid để hình thành khung quinolin-2(1H)-on với cấu trúc lactam bền vững.
2. Nguyên lý Hóa học Xanh và Xúc tác Chất lỏng Ion (Ionic Liquids - ILs): Khai thác các muối hữu cơ dạng lỏng bền nhiệt ở khoảng 200°C–300°C, áp suất hơi không đáng kể, có khả năng đóng vai trò vừa là dung môi phân cực vừa là xúc tác chuyển pha giúp tăng chọn lọc phản ứng.
3. Hóa học Click (CuAAC - Cu(I)-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition): Thuyết cộng hợp vòng hóa 1,3-lưỡng cực giữa azide hữu cơ và alkyn đầu mạch xúc tác bởi đồng bậc một Cu(I), đạt độ chọn lọc vùng 100% tạo dẫn xuất 1,4-disubstituted 1,2,3-triazol với hiệu suất chuyển hóa cao và không tạo sản phẩm phụ độc hại.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thực nghiệm được thu thập trực tiếp từ chuỗi phản ứng đa bước gồm 4 hệ xúc tác chất lỏng ion tự tổng hợp, 8 dẫn xuất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế, 4 dẫn xuất 2-cloro và các sản phẩm chuyển hóa tetrazolo, triazol mang đường. Phương pháp chọn mẫu áp dụng nguyên tắc biến thiên có hệ thống các nhóm thế mang hiệu ứng đẩy điện tử (+I, +C như methyl, methoxy) và vị trí không gian (ortho, meta, para) trên vòng benzen để đánh giá toàn diện ảnh hưởng lập thể và điện tử đến hiệu suất phản ứng.

Các phương pháp phân tích cấu trúc hiện đại được lựa chọn nhằm đảm bảo tính chính xác tuyệt đối:

• Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$ NMR và $^{13}\text{C}$ NMR): Ghi trên máy phổ Bruker Avance 500 MHz tại dung môi DMSO-$d_6$, cho phép định lượng chuyển dịch hóa học và xác thực trạng thái hỗ biến lactam-lactim.
• Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR): Đo trên thiết bị Magna 760 (NICOLET) dạng viên nén KBr trong dải sóng 4000–400 cm$^{-1}$ nhằm xác định các nhóm dao động hóa trị C=O, NH.
• Phổ khối lượng ion hóa phun mù điện tử (ESI-MS): Xác định khối lượng phân tử và mảnh ion hóa đặc trưng.
• Xác định nhiệt độ nóng chảy: Đo bằng phương pháp mao quản trên máy Stuart SMP3 với độ chính xác ±0.5°C.

Toàn bộ quá trình thực nghiệm, tinh chế và đo phổ được thực hiện liên tục trong thời gian 12 tháng tại hệ thống phòng thí nghiệm đạt chuẩn.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Nghiên cứu đã ghi nhận bốn phát hiện thực nghiệm mang tính đột phá:

1. Hiệu năng vượt trội của xúc tác [Bmim]OH: Trong số 4 chất lỏng ion khảo sát, 1-butyl-3-methyl-1H-imidazolium hydroxide ([Bmim]OH) cho hiệu suất tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on đạt 78%, vượt trội hoàn toàn so với [Bmim]OAc (47%), [DAPmim]OAc (45%) và [HEA]OAc (42%), tương ứng với mức tăng hiệu suất từ 31% đến 36%.
2. Xác lập nồng độ acid tối ưu cho phản ứng đóng vòng Knorr: Nghiên cứu phát hiện nồng độ $\text{H}_2\text{SO}_4$ tối ưu đạt 70%–72% ở dải nhiệt độ 90°C–95°C. Việc sử dụng $\text{H}_2\text{SO}_4$ đậm đặc 98% hoặc nồng độ trên 80% đều dẫn đến sự phân hủy hoặc nhựa hóa toàn bộ sản phẩm với hiệu suất thu hồi dưới 10%.
3. Tổng hợp thành công thư viện 8 dẫn xuất quinolinon thế: Dãy sản phẩm 3a–h đạt hiệu suất từ 48% đến 88%, trong đó các dẫn xuất chứa nhóm thế đẩy điện tử tại vị trí C-6 (như 6-methyl, 6-methoxy) cho hiệu suất cao nhất đạt trên 80%.
4. Liên hợp thành công dị vòng quinolin với carbohydrate qua phản ứng Click: Chuyển hóa 2-cloro-4-methyl-6-methoxyquinolin thành 7-methoxy-5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5f) và ghép nối trực tiếp với propargyl tetra-O-acetyl-$\beta$-D-glucopyranoside ở 25°C trong 8 giờ với xúc tác $\text{CuSO}_4\cdot5\text{H}_2\text{O}$/natri ascorbat đạt độ chọn lọc cấu trúc cao.

Thảo luận kết quả

Khả năng xúc tác vượt trội của [Bmim]OH được lý giải thông qua tương tác phối hợp giữa cation 1-butyl-3-methylimidazolium có tính phân cực mạnh và anion $\text{OH}^-$ có tính base cao. Anion base hỗ trợ quá trình tách proton linh động của ethyl acetoacetat, thúc đẩy sự tấn công ái nhân của anilin vào nhóm carbonyl ester theo cơ chế $S_N(CO)$, đồng thời hệ chưng cất đơn ở 70°C–80°C giúp loại bỏ liên tục ethanol, chuyển dịch cân bằng phản ứng về phía tạo acetoacetanilide trong thời gian 120 phút.

Về mặt cấu trúc, phổ $^1\text{H}$ NMR của hợp chất 3a cho tín hiệu singlet đặc trưng của proton NH (lactam) ở vùng trường rất yếu $\delta = 11.58\text{ ppm}$ và proton H-3 tại $\delta = 6.40\text{ ppm}$. Trên phổ $^{13}\text{C}$ NMR, mũi tín hiệu tại $\delta = 162.11\text{ ppm}$ đại diện cho nhóm C=O amide, khẳng định hợp chất tồn tại hoàn toàn ở dạng hỗ biến lactam thay vì lactim. Dữ liệu này tương thích với dải hấp thụ mạnh trên phổ FT-IR tại $1655\text{ cm}^{-1}$ ($\nu_{\text{C=O}}$) và $3145\text{ cm}^{-1}$ ($\nu_{\text{NH}}$).

Khi so sánh với các quy trình truyền thống sử dụng acid Bronsted hoặc acid Lewis ($\text{AlCl}_3$), việc ứng dụng chất lỏng ion [Bmim]OH giúp rút ngắn hơn 50% thời gian phản ứng, giảm thiểu nhiệt độ vận hành và nâng cao độ tinh khiết của tinh thể sau khi kết tinh lại từ ethanol 96%. Toàn bộ mối tương quan giữa loại xúc tác, nồng độ acid, thời gian phản ứng và hiệu suất thu hồi có thể được trực quan hóa thông qua biểu đồ cột so sánh hiệu năng xúc tác và bảng tổng hợp hằng số vật lý của các dẫn xuất quinolinon.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Hoàn thiện và mở rộng quy mô thu hồi chất lỏng ion: Tiến hành thử nghiệm quy trình tái chế xúc tác [Bmim]OH ở quy mô pilot 5–10 lít, tối ưu hóa công đoạn rửa chiết nhằm duy trì hoạt tính xúc tác qua 5 đến 7 chu kỳ phản ứng liên tiếp với tỷ lệ hao hụt dung môi dưới 5%. (Chủ thể: Nhóm nghiên cứu Hóa học Xanh; Thời gian thực hiện: 6–12 tháng).
2. Sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro: Đẩy mạnh thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn trên các chủng kháng thuốc (như tụ cầu vàng MRSA) và hoạt tính gây độc tế bào trên 3 dòng tế bào ung thư người (HeLa, MCF-7, HepG2) đối với sản phẩm liên hợp quinolin-triazol-glucose, hướng tới mục tiêu xác định giá trị $\text{IC}_{50}$ dưới $10\text{ }\mu\text{g/mL}$. (Chủ thể: Viện Hóa sinh Dược phẩm; Thời gian thực hiện: 12–18 tháng).
3. Đa dạng hóa cấu trúc carbohydrate: Mở rộng phản ứng Click trên các dẫn xuất đường khác như D-galactose, D-mannose và disaccharide (maltose, lactose) nhằm tạo thư viện gồm 15–20 dẫn xuất mới phục vụ xây dựng mô hình quan hệ định lượng cấu trúc - hoạt tính (QSAR). (Chủ thể: Phòng Thí nghiệm Tổng hợp Hữu cơ; Thời gian thực hiện: 18–24 tháng).
4. Tiêu chuẩn hóa quy trình phân tích kiểm soát chất lượng: Xây dựng quy trình thẩm định tạp chất liên quan bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao ghép khối phổ (HPLC-MS/MS) với giới hạn định lượng (LOQ) đạt dưới 0.1 ppm cho toàn bộ các sản phẩm trung gian quinolinon và clo hóa. (Chủ thể: Trung tâm Kiểm nghiệm Dược phẩm; Thời gian thực hiện: 6 tháng).

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Học viên cao học và nghiên cứu sinh chuyên ngành Hóa hữu cơ - Hóa dược: Tiếp cận chi tiết phương pháp tổng hợp dị vòng quinolin, kỹ thuật tổng hợp chất lỏng ion và quy trình chuẩn hóa phản ứng Click CuAAC trong môi trường dung môi thân thiện.
2. Các nhà nghiên cứu và chuyên gia R&D tại các viện/doanh nghiệp dược: Ứng dụng mô hình lai phân tử (molecular hybridization) giữa nhân quinolinon và carbohydrate để thiết kế các tiền dược (prodrugs) có độ tan cao và khả năng thâm nhập qua màng sinh học chọn lọc.
3. Giảng viên đại học và kỹ thuật viên phân tích: Sử dụng làm giáo trình tham khảo chuyên sâu cho các học phần Hóa học Dị vòng, Hóa học Carbohydrate, đồng thời khai thác bộ dữ liệu phổ $^1\text{H}$ NMR và $^{13}\text{C}$ NMR 500 MHz làm mẫu chuẩn đối sánh trong giảng dạy.
4. Kỹ sư công nghệ hóa chất và phát triển quy trình sản xuất: Tham khảo các thông số kỹ thuật tối ưu (nồng độ $\text{H}_2\text{SO}_4$ 70%–72%, nhiệt độ phản ứng 90°C–95°C, dung môi xylen) để chuyển giao và nhân rộng quy mô sản xuất chất trung gian công nghiệp an toàn, tiết kiệm chi phí.

Câu hỏi thường gặp

1. Vì sao chất lỏng ion [Bmim]OH lại cho hiệu suất phản ứng cao vượt trội (78%) so với các xúc tác khác? Nhờ sự kết hợp giữa cation phân cực 1-butyl-3-methylimidazolium và anion $\text{OH}^-$ có tính base mạnh, [Bmim]OH hoạt hóa tối ưu quá trình tách proton của ethyl acetoacetat. Điều này thúc đẩy phản ứng thế acyl nucleophil diễn ra nhanh chóng trong 120 phút, cao hơn hẳn mức 42%–47% của các hệ xúc tác chứa gốc acetat.

2. Tại sao phản ứng đóng vòng Knorr cần sử dụng $\text{H}_2\text{SO}_4$ 70%–72% thay vì acid đậm đặc 98%? Acid đậm đặc 98% có tính oxy hóa và háo nước quá mạnh, khiến phân tử acetoacetanilide bị than hóa hoặc nhựa hóa ở nhiệt độ cao, làm hiệu suất giảm dưới 10%. Nồng độ 70%–72% cung cấp lượng proton vừa đủ để xúc tác đóng vòng êm dịu ở 90°C–95°C, bảo toàn khung dị vòng mong muốn.

3. Phản ứng Click CuAAC mang lại lợi thế gì khi gắn kết hợp phần đường vào dị vòng quinolin? Phản ứng Click CuAAC sử dụng xúc tác $\text{Cu(I)}$ vận hành ở nhiệt độ phòng (25°C), dung môi DMSO/nước êm dịu, tạo cầu nối 1,2,3-triazol với độ chọn lọc không gian 1,4-disubstituted tuyệt đối. Quy trình này không làm biến tính hoặc phân hủy hợp phần đường D-glucose nhạy cảm với nhiệt độ và acid.

4. Dữ liệu phổ nào chứng minh hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on tồn tại ở dạng lactam? Trên phổ $^1\text{H}$ NMR 500 MHz, sự xuất hiện của mũi singlet proton NH ở vùng trường yếu $\delta = 11.58\text{ ppm}$ kết hợp với tín hiệu carbon C=O tại $\delta = 162.11\text{ ppm}$ trên phổ $^{13}\text{C}$ NMR và dải hấp thụ FT-IR tại $1655\text{ cm}^{-1}$ là bằng chứng xác thực cấu trúc lactam bền vững.

5. Tiềm năng ứng dụng của cấu trúc lai quinolinon chứa hợp phần đường trong y sinh học là gì? Khung quinolinon cung cấp hoạt tính kháng khuẩn, kháng ung thư cốt lõi, trong khi hợp phần D-glucose giúp tăng mạnh tính tan trong nước và tương thích sinh học. Cấu trúc này hỗ trợ hoạt chất vượt qua màng tế bào nhờ cơ chế vận chuyển chủ động qua các thụ thể đường GLUT trên tế bào bệnh.

Kết luận

• Tối ưu hóa thành công quy trình điều chế 4 loại chất lỏng ion xanh với hiệu suất tổng hợp cao từ 81% đến 87%.
• Xác định chất lỏng ion [Bmim]OH là xúc tác tối ưu cho phản ứng điều chế chất trung gian acetoacetanilide, nâng hiệu suất tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on lên 78%.
• Thiết lập điều kiện đóng vòng Knorr chuẩn xác với $\text{H}_2\text{SO}_4$ nồng độ 70%–72% tại 90°C–95°C, tổng hợp thành công 8 dẫn xuất quinolinon thế với hiệu suất 48%–88%.
• Chuyển hóa chọn lọc qua các dẫn xuất 2-cloro và dị vòng tetrazolo[1,5-a]quinolin trong thời gian 12 giờ tại 75°C–80°C.
• Thực hiện thành công phản ứng Click CuAAC ghép nối hợp phần đường $\beta$-D-glucopyranoside vào khung quinolin ở 25°C trong 8 giờ.

Đóng góp lớn nhất của luận văn là đã làm chủ phương pháp tổng hợp xanh các hợp chất dị vòng quinolinon thế và mở ra hướng tiếp cận mới trong việc tạo mầm thuốc lai phân tử dị vòng - carbohydrate. Kế hoạch nghiên cứu giai đoạn tiếp theo tập trung vào việc thử nghiệm độc tính tế bào, tối ưu hóa dược động học tiền lâm sàng và mở rộng quy mô tổng hợp pilot. Các nhà khoa học và đơn vị phát triển dược phẩm được khuyến khích khai thác bộ quy trình thực nghiệm và cơ sở dữ liệu phổ học này để phát triển các hoạt chất điều trị chuyên sâu thế hệ mới.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Như đã biết nhân quinolin là một lớp hợp chất dị vòng quan trọng trong nhiều sản phẩm tổng hợp và thiên nhiên. Một số dẫn xuất quinolone phân lập được từ nguồn thiên nhiên hoặc có được bằng con đường tổng hợp là quan trọng đối với hóa y học và y sinh học ứng dụng [15,26]. Thực sự là các dẫn xuất quinolin nằm trong số các hợp chất lâu đời nhất đã được sử dụng để điều trị một loạt các bệnh. Vỏ cây canh ki na chứa hoạt chất quinine được sử dụng để điều trị bệnh tim đập nhanh và bệnh sốt rét từ hơn 200 năm trước [32].

Vào đầu thế kỉ 20, quinidine, một đồng phân dia của quinine được công nhận là một hợp chất chống loạn nhịp tim mạnh nhất đã được phân lập từ cây canh ki na [51]. Bộ khung quinolin thường được sử dụng trong việc thiết kế nhiều hợp chất tổng hợp với tính đa dạng dược lí, chẳng hạn như, chống bệnh sốt rét [17,25,33], chống viêm [16], chống ung thư, diệt khối u [27,28,31], kháng virus [21], kháng khuẩn [4,37,39], chống nấm [25], trừ giun sán [42], trợ tim [8,10], chống co giật [30], giảm đau [22], chống béo phì [50],…Ngoài ra, các dẫn xuất quinolin còn được sử dụng trong tổng hợp thuốc diệt nấm, thuốc diệt virus, thuốc kháng sinh, ancaloid, hóa chất cao su và hương liệu [29]. Chúng cũng được sử dụng như là các polymer, chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản, và cũng như là dung môi cho nhựa và terpene. Ngoài ra, các hợp chất này còn được ứng dụng làm chất xúc tác kim loại chuyển tiếp cho sự đồng trùng hợp và hoá học phát quang [45].

Dẫn xuất quinolin cũng hoạt động như chất chống tạo bọt ở nhà máy lọc dầu [11]. Do tầm quan trọng được đề cập, việc tổng hợp các quinolin thế đã là một chủ đề được quan tâm rất lớn trong hóa học hữu cơ. Có rất nhiều phương pháp có sẵn để tổng hợp các quinolin vòng ngưng tụ, trong đó phương pháp tiếp cận Vilsmeier- Haack đã được Katritzky và công tác khám phá ra gần đây. Hiện nay, việc tổng hợp quinolin và các chất tương tự benzo/dị vòng ngưng tụ có mang nhóm chức đã được thực hiện từ phản ứng của các α-oxoketen-N,S-acetal với tác nhân Vilsmeier- Haack.

Đây là phương pháp tổng hợp vòng quinolin được chú ý vì các chất thuốc kháng vi trùng mạnh như ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin đều có cấu phần quinolin trong cấu trúc. Trong thực tế, hợp chất 2-cloroquinolin-3-carbaldehyd, hợp chất trung gian chính, là một chất đầu tốt cho việc điều chế dẫn xuấtquinolin khác nhau [3,5,6,35,36,40,47]. Hoá học carbohydrate là ngành khoa học đã và đang phát triển mạnh mẽ.duong TIEU LUAN MOI download : [e-mail] Carbohydrat là những hợp chất giữ chức năng chìa khoá trong việc nhận diện tế bào, phát triển tế bào, phân biệt và báo hiệu sự truyền tính trạng của tế bào. Bên cạnh đó, carbohydrat còn là những đơn vị cấu trúc quan trọng trong nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học [41].

Mặt khác, các hợp chất isocyanat của các mono- và disaccaride và một số sản phẩm chuyển hoá của chúng như thiourea, thiosemicarbazid đã được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm [9,12,24,48]. Một số tác giả nhận thấy các hợp chất thiosemicarbazon có chứa hợp phần đường có nhiều tính chất hóa lí và dược lí quan trọng như khả năng tạo phức [14,23,34,44], hoạt tính sinh học [13,19,34,44,46,53]. Ngoài ra, chúng còn là tiền chất trong tổng hợp các nhân dị vòng khác nhau [20,54]. Với đề tài là “Tổng hợp một số hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế có chứa hợp phần đường”, trong bản luận văn Thạc sĩ Hoá học này, tôi tập trung vào các nội dung nghiên cứu như sau: - Tổng hợp một số chất lỏng ion như [Bmim]OH, [Bmim]OAc, [DAPmim]OAc, [HEA]OAc.

- Tìm xúc tác tối ưu cho phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on thế. -Tổng hợp một số 4-methylquinolin-2(1H)-on thế bằng phản ứng Knorr sử dụng xúc tác chất lỏng ion trong điều chế các acetoacetanilide thế trung gian. - Chuyển hoá các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế nhận được thành các hợp chất 2- cloro tương ứng. - Chuyển hoá các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế với natri azid.

- Nghiên cứu phản ứng của sản phẩm chuyển hoá trên với propargyl tetra-O-acetyl- β-D-glucopyranoside.duong TIEU LUAN MOI download : [e-mail] Chƣơng 1- TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN VỀ QUINOLINON 1. Giới thiệu về quinolinon Thuật ngữ "quinolon" đề cập tới sự kết hợp của một nhân benzen với một vòng pyridon. Trong đó, có hai dẫn xuất keton của pyridon với sự khác biệt ở vị trí của nhóm chức cacbonyl trong vòng dị vòng.

Chúng được gọi là benzo-α-pyridon, thường được đặt tên quinolin-2-on (hoặc carbostyril hoặc coumarin-1-aza) và benzo-γ-pyridon, thường được gọi là quinolin-4-on. H H N  N  O     O benzo--pyridon benzo--pyridon Hình 1. Công thức cấu tạo của benzopyridon Quinolon là nhóm thuốc kháng khuẩn có hoạt phổ, có tác động lớn trên lĩnh vực của kháng sinh hóa trị liệu, được sử dụng rộng rãi để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nặng và nguy hiểm. Điều này có được là vì chúng có khả năng cung cấp nhiều các đặc tính của một loại kháng sinh lí tưởng, kết hợp hiệu lực cao, sinh khả dụng tốt, có thể dùng theo đường uống và tiêm tĩnh mạch, mức độ huyết thanh cao, một khối lượng lớn phân bố cho thấy nồng độ trong mô tỉ lệ có tác dụng phụ thấp.

Nhiều nghiên cứu đã cố gắng để tạo nên các thuộc tính tiềm năng của quinolon. Sự phát triển của quinolon thực tế bắt nguồn từ sự phát hiện của acid nalidixic năm 1962. Nó là một sản phẩm phụ của nghiên cứu sốt rét, đại diện đầu tiên của các quinolon mà đã được tìm thấy. Có hiệu quả chống lại một số vi khuẩn Gram âm, vi sinh vật và sở hữu thuộc tính cho điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu [8].duong TIEU LUAN MOI download : [e-mail] O COOH H3C N N C2H5 Nalidixic Acid Quinolon là một thuốc kháng sinh tổng hợp đã được sử dụng rộng rãi trên thập kỷ nay, với nhiều dẫn xuất mới.

Người ta đã biết nhiều hơn, rõ hơn về quinolon về mặt cấu tạo hóa học như thay đổi nhóm mới vào vị trí C ở nhân 4 - quinolon sẽ cho một dẫn xuất mới về tính chất, tác dụng: dược động học, vi sinh học, tác dụng phụ, tính kháng thuốc của nó.Tính chất của quinolin 1.Tính chất vật lý Quinolin là chất lỏng, có nhiệt độ sôi khá cao 257oC và thể hiện tính base. Phản ứng thế electrophil Trong môi trường acid mạnh, quinolin đi vào phản ứng thế electrophil ở dạng muối và khi đó sự thế xảy ra ở vị trí 5 và 8, nghĩa là chỉ xảy ra ở bên vòng benzen[4]. NO 2 1) HNO3/H2SO4 + 0 oC, 30ph N 2) Bazo N N NO 2 Nguyên nhân sự hướng như thế là do khi proton hóa thì vòng pyridin bị mất hoạt hóa. Phản ứng thế nucleophil Quinolin có thể tương tác với các tác nhân nucleophil mạnh và có tính chọn lọc cao.

Trong các phản ứng này tác nhân nucleophil tấn công ưu tiên vào vị trí 2 của vòng quinolin[4].Phản ứngoxy hoá Quinolin tương đối bền vững đối với các tác nhân oxy hoá thông thường .duong TIEU LUAN MOI download : [e-mail] nhưng nếu dùng các tác nhân oxi hoá mạnh như KMnO 4/H2SO4 thì quinolin được chuyển hóa thành acidpyridin-2, 3-dicacboxylic[4]. COOH [O] KMnO4/H2SO4 N N COOH 1.Phản ứng khử hóa Quinolin tương đối bền đối với các tác nhân khử hóa yếu, nhưng các chất khử mạnh như: Zn/HCl, Sn/HCl…. Thì có thể chuyển hóa chúng thành dẫn xuất 1,2,3, 4-tetrahidro tương ứng, nghĩa là trong phản ứng khử hóa thì vòng benzen bền hơn vòng pyridin. Phƣơng pháp tổng hợp Phản ứng giữa các amin thơm khác nhau và ethyl acetoacetat đã được khám phá nhiều trong thời gian gần đây.

Sự tấn công của amin vào carbonyl keton được ưu tiên khi phản ứng khởi tạo được thực hiện ở nhiệt độ phòng trong một môi trường acid, trong khi đó, sự tấn công của amin vào nhóm chức ester xảy ra khi phản ứng được tiến hành ở nhiệt độ 110-140°C, do phản ứng này được tạo điều kiện thuận lợi về mặt nhiệt động học. Mặc dù, sự tổng hợp của các quinolin cũng đã được ghi nhận với một loạt các điều kiện phản ứng có sẵn, nhưng có rất nhiều những hạn chế trong ứng dụng chung của nó. Ví dụ, điều kiện có tính acid độc hại là cần thiết trong bước thứ hai của quá trình tổng hợp của 4-methyl-2-hydroxy-quinolin và sự tạo thành 2-methyl- 4-hydroxy-quinolin liên quan đến sự đóng vòng của ethyl β-anilinocrotonat trong các dung môi có điểm sôi cao như diphenyl ether hoặc parafin lỏng. Việc tổng hợp 4-methyl-2-hydroxy và 2-methyl-4-hydroxyquinolin là con đường rất quan trọng bởi vì các ứng dụng của chúng được dùng như là tiền chất của các tổng hợp dị vòng và các chuyển hóa hóa học.

Hợp chất 4-methyl-2-hydroxyquinolin được tổng hợp bằng phương pháp one-pot không có mặt của dung môi, trong khi đó, 2-methyl-4-hydroxyquinolin được tổng hợp dưới điều kiện có tính acid êm dịu, không dung môi và không cần xúc tác [18].duong TIEU LUAN MOI download : [e-mail] CH3 O O R H2SO4 R NH CH3 0 C N O Acetoacetanilid H R + CH3COCH2COOEt NH2 O CH3 O Ph2O R R NH OC2H5 N CH3 H Ethyl  _anilinocrotonat Phương pháp sớm nhất tổng hợp quinolin-2-on là phản ứng ngưng tụ andol nội phân tử xúc tác bazo tạo liên kết C3-C4 ( tổng hợp Friedlander) và phản ứng đóng vòng xúc tác acid của β-ketoanilid tạo liên kết C9-C4 ( tổng hợp Knorr). Sau đó có một loạt các phương pháp tổng hợp quinolon như phản ứng Heck, phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons. Tuy nhiên trong thực nghiệm đã sử dụng phương pháp tổng hợp từ amin tạo acetoacetanilid theo phương pháp tổng hợp Knorr để tổng hợp các hợp chất của 4- methyl-quinolin-2(1H)-on do nó thuận tiện, dễ thực hiện và hiệu suất khá cao. Tổng hợp bằng phản ứng Knorr a.

Phản ứng đóng vòng Knorr Acetoacetanilid trải qua phản ứng đóng vòng tạo dẫn xuất của quinolin-2-on [23]. Anilid được chuẩn bị bằng hỗn hợp phản ứng anilin với một β-ketoeste. Phản ứng được tiến hành với sự có mặt của acid Bronsted mạnh như acid metansulfonic, acid sulfuric, acid sulfuric- acid photphoric hoặc anhydrit acetic-acid sulfuric hoặc một acid Lewis như AlCl3 [26]. Phản ứng cộng Michael dẫn đến hình thành khung quinolin 6 (LUAN.duong TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.

Phản ứng oxi hóa Các quinolin-4-aldehyd thường được tổng hợp thông qua phản ứng oxi hóa các 4-methylquinolin tương ứng với selen dioxide. Theo một số tài liệu [10, 11] đã chỉ ra rằng, selen dioxide hoạt động như một tác nhân oxi hóa trong khoảng nhiệt độ rộng. Ngoài ra trong một số trường hợp mô tả rằng selen dioxide hoạt động như một tác nhân dehydro hóa nhẹ. Mặt khác, tác nhân này còn bẻ gãy liên kết C-C cùng kiểu tác động như chất oxi hóa Pb(COOCH3)4.

Mặc dù ở nhiệt độ 350-400oC hoặc cao hơn, khi mà sự oxi hóa của SeO2 khó nhận ra, tính oxi hóa trên là đặc trưng duy nhất của SeO2.