CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về màng bao phim Bao phim là quá trình tạo một lớp màng mỏng đồng nhất bao gồm polyme, chất hóa dẻo, chất màu và các chất phụ khác trên bề mặt của viên, hạt, pellet, tiểu phân. Lớp bao phim rất mỏng, chỉ từ 10 – 100 µm. Bao viên nhằm mục đích sau: - Che dấu mùi vị của dược chất.
- Bảo vệ dược chất, tránh các yếu tố tác động ngoại môi như: độ ẩm, ánh sáng, oxy không khí., làm tăng độ ổn định của chế phẩm. - Tăng khả năng phân biệt, tránh nhầm lẫn không chỉ trong quá trình sản xuất mà còn cho người sử dụng. - Thuận lợi trong quá trình đóng gói vì không gây bẩn thiết bị, nhiễm chéo do bay bụi. - Cải thiện hình thức viên, tăng độ cứng cho viên.
- Kiểm soát giải phóng dược chất: bao tan ở ruột, bao giải phóng dược chất kéo dài, giải phóng tới đại tràng. Thành phần của màng bao phim Thành phần của một công thức màng bao điển hình gồm có: - Polyme: là thành phần chính của màng bao, tùy theo mục đich sử dụng có thể chia thành ba nhóm: bao bảo vệ, bao tan trong ruột và bao kiểm soát giải phóng dược chất. + Polyme dùng bao bảo vệ: hydroxy propyl methyl celulose (HPMC), hydroxy propyl celulose (HPC), hydroxy ethyl celulose (HEC), Eudragit E, alcol polyvinylic (PVA). + Polyme dùng để bao tan ở ruột: celulose acetat phtalat (CAP), polyvinyl acetat phtalat (PVAP), hydroxylpropyl methylcelulose phtalat (HPMCP), shellac, Eudragit L, Eudragit S, zein.
+ Polyme dùng bao kéo dài giải phóng dược chất: ethyl celulose (EC), Eudragit RL, RS. - Chất hóa dẻo: có tác dụng làm tăng độ mèm dẻo của màng bao, chống nứt vỡ và tăng độ bám dính của màng bao vào nhân bao. - Chất màu: làm tăng vẻ đẹp cho sản phẩm, dễ dàng phân biệt sản phẩm, cản sáng để tăng độ ổn định của thuốc. - Chất rắn vô cơ: cải thiện màu sắc màng bao, chống dính khi bao và tăng độ dày màng bao, giảm lượng polyme cần sử dụng.
- Dung môi: dung môi hòa tan và phân tán polyme và các chất khác để thu được màng bao liên tục, nhẵn và có độ bền thích hợp. Dung môi có thể là nước hoặc dung môi hữu cơ. Tuy nhiên, ngày càng có xu hướng hướng đến sử dụng dung môi nước do an toàn và thân thiện 2 với môi trường. Vì vậy, người ta tìm kiếm các polyme tan trong nước, hoặc bào chế dịch bao dưới dạng giả nhựa (pseudolatex) với polyme không tan trong nước.
Pseudolatex trong nước có một số ưu điểm hơn polyme hòa tan trong dung môi hữu cơ, bao gồm độ nhớt phun thấp hơn, tải chất rắn cao hơn, tốc độ phun cao hơn, không có các vấn đề về bay dung môi, độc tính hoặc cháy nổ [1], [16]. Một số công ty dược phẩm sản xuất các công thức bao của riêng họ, nhưng nhiều công ty khác thay vào đó mua bột có công thức đầy đủ vì lý do tiết kiệm chi phí, cải thiện hiệu quả và tính nhất quán của sản phẩm [22]. Giới thiệu về công nghệ nano và màng bao nano (nano-coating) Công nghệ nano là một lĩnh vực liên quan đến nghiên cứu và ứng dụng các vật liệu có kích thước cực nhỏ (10 – 100 nm), dựa vào tính chất khác biệt của vật liệu khi ở kích thước này so với kích thước thông thường của cùng một hợp chất và có thể ứng dụng cho tất cả các lĩnh vực khác nhau như vật lý, hóa học, dược học, y học, sinh học. Tỉ lệ diện tích bề mặt trên thể tích lớn thường được thấy ở vật liệu nano và ảnh hưởng của các tương tác vật lý, hóa học ở quy mô nano đóng vai trò quan trọng đối với các thuộc tính tổng thể của hệ nano đó.
Các yếu tố đó có thể cung cấp các chức năng khác hoặc mới đối với sản phẩm hiện có như cho phép phân tán các chất không tan trong nước (ví dụ như các acid béo, alcol béo.), tăng tính ổn định, cho phép phân phối tới đích và giải phóng có kiểm soát các chất có hoạt tính sinh học. Ứng dụng công nghệ nano trong dược phẩm đang ngày càng phát triển và đa dạng, và màng bao nano là một hướng nghiên cứu mới mẻ đáng được quan tâm. Màng bao nhằm cải thiện đặc tính bề mặt (ví dụ: độ bền và khă năng chống mài mòn), đồng thời bảo vệ các sản phẩm được bao bên trong nó. Màng bao nano được bào chế thông qua một quy trình được kiểm soát ở cấp độ nano và có thể cải tiến một số đặc tính bề mặt, thậm chí tạo ra các chức năng mới [24].
Các nguyên liệu ứng dụng trong bào chế hệ nano nên là các nguyên liệu tương hợp sinh học và có khả năng phân hủy sinh học để tránh nguy cơ tích lũy trong cơ thể. Các polyme có thể phân hủy sinh học (ví dụ alginat, pectin, chitosan, zein.) và lipid không độc với cơ thể, có cấu tạo gần giống với lipid sinh lý (ví dụ glyceryl monostearat, acid stearic, cholesterol.) đã được lựa chọn và là xu hướng tương lai của ngành dược phẩm. Tổng quan về màng bao tại ruột và một số polyme bao tan tại ruột 1. Mục đích thiết kế màng bao tan trong ruột Việc giải phóng thuốc từ một dạng bào chế đường uống có thể bị cố ý trì hoãn cho đến khi nó đến ruột vì một số lý do: - Bảo vệ dược chất, tránh phân hủy dược chất trong môi trường dịch vị dạ dày như enzym, nhóm ức chế bơm H+/K+ ATPase (omeprazol, lansoprazol…).
- Tránh kích ứng dạ dày, áp dụng cho dược chất gây kích ứng với niêm mạc dạ dày như aspirin, các thuốc chống viêm NSAIDs (diclofenac, ketoprofen…). - Các thuốc hấp thụ tại chỗ như các thuốc kháng khuẩn đường ruột. - Các thuốc hấp thu tại ruột cần nồng độ dược chất cao tại vùng hấp thu như riboflavin. Vì vậy, màng bao tan ở ruột ngăn cản sự giải phóng thuốc trong dạ dày nhưng cho phép thuốc giải phóng ở ruột non là giải pháp hữu hiệu [21].
Lớp màng bao tan trong ruột có thể thiết kế phụ thuộc vào độ pH, bị phá vỡ trong môi trường ít acid hơn của ruột; phụ thuộc vào thời gian, bị xói mòn bởi ẩm theo thời gian trong quá trình vận chuyển trong đường tiêu hóa; hoặc phụ thuộc vào enzym, bị phân hủy bởi hoạt động xúc tác thủy phân của các enzym đường ruột [18]. Một số loại polyme bao tan ở ruột Một số loại polyme hay được sử dụng để làm màng bao tan trong ruột: ➢ Celulose acetat phtalat (CAP): Là este của acid acetic và acid phtalic với celulose. Trong môi trường dịch ruột, CAP bị men esterase phân hủy làm rã màng bao. Có thể dùng một trong các loại dung môi sau để bao: aceton, ethyl acetat- isopropanol (1:1), aceton- ethanol (1:1), aceton- methanol (1:1 hoặc 2:3), aceton- methylen clorid (1:3).
CAP có thể háo ẩm và kháng dịch vị, nếu thêm các chất hóa dẻo hoặc các polyme sơ nước có thể chống ẩm tốt hơn một mình. ➢ Polyme acrylic: Polymethacrylat dùng để bao tan ở ruột là Eudragit L, Eudragit S, Eudragit FS, Eudragit L 30 D-55,… Các polyme này đều tan ở pH trên 5, như Eudragit L tan được trong dịch ruột từ pH 6, Eudragit S/FS tan trong dịch ruột từ pH 7. Nguyên liệu được cung cấp dưới dạng bột; dung dịch trong dung môi hữu cơ và hỗn dịch trong nước. ➢ Hydroxy propyl methyl celulose phtalat (HPMCP): HPMCP là dẫn chất của celulose có đặc tính không tan trong nước nhưng tan trong dung dịch kiềm và hỗn hợp dung môi aceton/ nước (95:5).
Trên thị trường có một số loại HPMCP có độ nhớt khá nhau: HP-50, HP-55, HP-55S (Neo Unicap Co., Ltd), trong đó dạng HP-55S có KL phân tử cao hơn cả, tạo màng bao có độ bền cơ học cao, ít thấm ẩm. 4 ➢ Shellac: Shellac là polyme không tan trong nước, không tan trong dung dịch kiềm nên thích hợp cho màng bao tan ở ruột. Shellac được dùng từ rất lâu với nhiều mục đích khác nhau như: bao nền để chống ẩm, bao tan ở ruột, bao giải phóng kéo dài. Shellac tan tốt trong ethanol nóng, thường dùng dung dịch 35-40% trong ethanol để bao.
➢ Zein: Zein là prolamin không tan trong nước, tan trong ethanol, được tách từ gluten của tinh bột ngô. Đây là loại polyme mới được dùng trong công nghệ dược phẩm và thực phẩm và ngày càng được sử dụng rộng rãi hơn do đặc tính an toàn và tương hợp sinh học cao. Zein có đặc tính rất ưu việt là chống ẩm tốt, bền vững và dễ phối hợp với các polyme khác. Zein có thể dùng để bao cách ly trong bao đường, bao tan ở ruột và bao để kéo dài giải phóng dược chất.
Ngoài ra, có thể dùng zein để bào chế hệ cốt, vi cầu, vi nang, hệ nano và nhiều hệ giải phóng có kiểm soát khác do tương hợp tốt với cả dược chất thân dầu và thân nước. Zein có thể sử dụng dạng dung dịch trong dung môi hữu cơ hoặc hỗn dịch nước hoặc bột khô trong phương pháp bao không dùng dung môi [1]. Natri alginat không được nhắc đến như một loại polyme bao tan ở ruột, và thực tế ở Việt Nam chưa có một nghiên cứu nào sử dụng loại polyme này với chức năng như thế. Do đó, nghiên cứu này lựa chọn natri alginat để tạo lớp màng bao tan trong ruột với mong muốn cung cấp thêm một sự lựa chọn mới cho lĩnh vực nghiên cứu dạng thuốc giải phóng biến đổi.
Polyme có khả năng phân hủy sinh học (Biodegradable polyme) 1. Định nghĩa và ưu nhược điểm Polyme phân hủy sinh học là loại polyme đặc biệt bị phân hủy bởi vi khuẩn tạo thành các sản phẩm phụ tự nhiên: khí (CO2, N2), nước, sinh khối và muối vô cơ [19], [28]. Chúng trải qua quá trình phân hủy sinh học in vivo và tạo ra các chất không gây hại cho cơ thể cũng như môi trường khi bị đào thải ra khỏi cơ thể. Đây là ưu điểm nổi bật so với polyme không phân hủy sinh học có nguy cơ gây độc do tích lũy trong cơ thể và gây ô nhiễm môi trường khi chúng phân tán trong tự nhiên.
Ngoài ra, nhiều polyme phân hủy sinh học có sẵn trong tự nhiên, giá thành rẻ [31], trong khi các polyme tổng hợp ngày nay được sản xuất từ hóa dầu và không có khả năng phân hủy sinh học. Do đó, trong những năm gần đây, các sản phẩm có nguồn gốc sinh học và phân hủy sinh học đã được quan tâm nhiều do việc dự trữ nhiên liệu hóa thạch ngày càng giảm và mối quan tâm ngày càng tăng đối với môi trường.