Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong công nghệ bào chế dược phẩm, việc phát triển các hệ phân phối thuốc giải phóng biến đổi hướng tới mục tiêu nâng cao sinh khả dụng, bảo vệ dược chất nhạy cảm và giảm thiểu tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa. Mặc dù các polyme tổng hợp tan trong dịch ruột (như dẫn chất acid methacrylic hay dẫn chất phtalat của celulose) được ứng dụng rộng rãi, xu hướng nghiên cứu hiện đại đang tập trung mạnh mẽ vào các polyme tự nhiên có khả năng phân hủy sinh học (biodegradable polymers). Nhóm polyme này sở hữu ưu điểm vượt trội về độ an toàn, tính tương thích sinh học cao và thân thiện với môi trường sản xuất.

Natri alginat (NaAlg) là một polysaccharid tự nhiên chiết xuất từ tảo nâu, có đặc tính hóa lý độc đáo: không tan và tạo gel acid bền vững trong môi trường acid dịch vị (pH < 3), nhưng lại hòa tan nhanh chóng trong môi trường kiềm hoặc đệm trung tính của dịch ruột. Tuy nhiên, nhược điểm lớn nhất cản trở việc ứng dụng màng bao NaAlg đơn thuần là tính hút ẩm mạnh do sự hiện diện của nhiều nhóm hydroxyl (-OH) tự do trong cấu trúc phân tử, dẫn đến hiện tượng dịch dạ dày dễ thấm qua màng vào lõi viên nhân làm hòa tan hoặc phân hủy dược chất trước khi tới ruột. Để khắc phục hạn chế này, giải pháp phối hợp các hệ phân tán nano lipid rắn (nano-coating) và kỹ thuật gel hóa một phần chuỗi polyme được đề xuất nhằm tăng tính sơ nước, giảm tính thấm của màng mà vẫn duy trì khả năng rã nhanh tại dịch ruột.

Đề tài "Nghiên cứu xây dựng công thức màng bao tan tại ruột của viên nén natri diclofenac" được thực hiện nhằm giải quyết các vấn đề trên với 2 mục tiêu cụ thể:

  1. Xây dựng được công thức màng bao natri alginat và đánh giá được một số đặc tính của màng.
  2. Ứng dụng bào chế viên nén natri diclofenac bao tan trong ruột.

Nghiên cứu được triển khai trên đối tượng viên nén chứa thuốc mẫu thiamin nitrat (khảo sát công thức màng bao) và viên nén chứa dược chất kháng viêm không steroid natri diclofenac (ứng dụng công thức tối ưu). Toàn bộ nội dung thực nghiệm được thực hiện tại Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia - Trường Đại học Dược Hà Nội trong năm 2022.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Nghiên cứu được thiết lập dựa trên lý thuyết về quá trình tạo màng bao phim trên dạng thuốc rắn, cơ chế kiểm soát giải phóng phụ thuộc pH của màng bao tan tại ruột và động học tạo gel của natri alginat. Cấu trúc của alginat gồm các đơn vị acid D-mannuronic (khối M) và acid L-guluronic (khối G) liên kết bằng liên kết 1,4-glycosid; trong đó các khối G chịu trách nhiệm chính trong việc liên kết chéo với cation hóa trị hai (như $\text{Ca}^{2+}$) hoặc liên kết hydro nội phân tử ở pH thấp để tạo mạng lưới gel ngăn thấm nước.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm được thiết kế theo quy trình nhiều giai đoạn:

  • Phương pháp bào chế hệ nano lipid rắn: Ứng dụng kỹ thuật đồng nhất hóa pha dầu (alcol cetostearylic hoặc acid stearic cùng chất diện hoạt lecithin ở nhiệt độ 75°C) phân tán vào pha nước (chứa hoặc không chứa Tween 80 ở 80°C) kết hợp thiết bị siêu âm đầu dò trong 7 phút để kiểm soát kích thước tiểu phân.
  • Phương pháp bao màng mỏng: Sử dụng thiết bị bao phim mini Caleva với các thông số kỹ thuật được cố định: tốc độ rung 3–5%, dung lượng khí thổi 90–100%, nhiệt độ khí vào 45–50°C, áp suất khí phun 1,2–1,5 bar, tốc độ phun dịch 0,5–0,75 ml/phút; viên được sấy ổn định ở 45°C trong 10 phút trước và sau quá trình bao.
  • Phương pháp định lượng và thử nghiệm in vitro:
    • Định lượng nồng độ thiamin nitrat và natri diclofenac bằng phương pháp đo quang phổ tử ngoại - khả kiến (UV-Vis) lần lượt tại bước sóng 266 nm và 276 nm / 282 nm.
    • Đánh giá độ rã và độ hòa tan theo quy định của Dược điển Việt Nam V (DĐVN V) và Dược điển Mỹ (USP): giai đoạn acid trong môi trường HCl 0,1 N trong 120 phút (yêu cầu hòa tan không quá 10%), chuyển tiếp sang giai đoạn đệm phosphat pH 6,8 trong 60 phút (yêu cầu hòa tan không dưới 80%).
    • Đánh giá khả năng trương nở của viên trong HCl 0,1 N sau mỗi khoảng thời gian 30, 60, 90, 120 phút.
  • Phương pháp đánh giá đặc tính lý - cơ của màng bao:
    • Đo kích thước tiểu phân trung bình (KTTP) và chỉ số đa phân tán (PDI) của dịch bao nano lipid bằng máy Zetasizer.
    • Khảo sát hình thái bề mặt màng và cấu trúc phân bố không gian 3D bằng kính hiển vi soi nổi và kính hiển vi điện tử quét (SEM).
    • Đo độ bền kéo đứt màng phim khô (kích thước mẫu $30 \times 10\text{ mm}$) trên máy đo lực.
    • Đánh giá khả năng chống ẩm thông qua phần trăm khối lượng màng tăng lên sau 3 ngày bảo quản ở môi trường 25°C, độ ẩm tương đối 75% (dung dịch $\text{NaCl}$ bão hòa).
    • Phân tích tương tác hóa học và nhóm chức đặc trưng bằng phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) trong dải quét $4000\text{ -- }400\text{ cm}^{-1}$.

Nguồn dữ liệu thực nghiệm được thu thập trực tiếp từ các mẻ bào chế, phép đo quang phổ lặp lại 3 lần lấy giá trị trung bình kèm độ lệch chuẩn (SD), đối chiếu theo tiêu chuẩn DĐVN V và USP 43.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương này hệ thống hóa các cơ sở lý luận và tài liệu nghiên cứu chuyên ngành liên quan đến đề tài:

  • Khái niệm và cấu trúc màng bao phim: Nêu rõ các thành phần cơ bản gồm polyme tạo màng, chất hóa dẻo, chất chống dính, chất màu và dung môi. Phân tích xu hướng chuyển dịch từ dung môi hữu cơ sang dung môi nước dạng giả nhựa (pseudolatex) nhằm giảm độc tính và nguy cơ cháy nổ.
  • Vật liệu và cơ chế màng bao tan tại ruột: So sánh các nhóm polyme phổ biến (celulose acetat phtalat - CAP, các dẫn chất polymethacrylat Eudragit L/S, hydroxypropyl methylcelulose phtalat - HPMCP, shellac, zein) dựa trên cơ chế phân hủy phụ thuộc pH, thời gian hoặc enzym.
  • Polyme phân hủy sinh học và natri alginat: Phân loại polyme sinh học (chitosan, acid hyaluronic, PLGA, rosin). Trình bày chi tiết công thức hóa học, nguồn gốc tảo nâu, tính chất tạo gel acid ở pH < 3, tạo gel liên kết chéo với ion $\text{Ca}^{2+}$, cùng các ưu điểm vượt trội và nhược điểm hút nước của natri alginat trong hệ phân phối thuốc.
  • Ứng dụng công nghệ nano trong màng bao: Đánh giá các nghiên cứu tiền đề về việc phối hợp natri alginat với sáp/lipid để bao viên (như nghiên cứu của Chetan Rajsharad năm 2006, Bodinge năm 2012, Rober Habashy năm 2020 trên theophylline).
  • Tổng quan về dược chất: Trình bày tính chất hóa lý, phổ hấp thụ UV và tác dụng chống viêm, giảm đau của natri diclofenac, đồng thời chỉ rõ tác dụng phụ kích ứng, loét dạ dày tá tràng của thuốc dẫn đến yêu cầu cấp thiết phải bào chế dạng bao tan tại ruột. Giới thiệu vai trò của thiamin nitrat như một dược chất mẫu (model drug) tan rất tốt trong acid để thử thách giới hạn cản thấm của màng bao.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết danh mục trang thiết bị, nguồn gốc nguyên liệu đạt chuẩn dược dụng (NaAlg 40 cps, alcol cetostearylic, acid stearic, lecithin đậu nành HLB=7, Tween 80, talc, PEG 6000, natri diclofenac, thiamin nitrat...) và quy trình thực nghiệm:

  • Thiết kế công thức khảo sát màng bao: Bố trí các dãy thực nghiệm lần lượt khảo sát:
    1. Tỷ lệ tá dược chống dính talc (50%, 75%, 100% so với NaAlg).
    2. Loại chất hóa dẻo (PEG 6000 thân nước so với lecithin thân dầu và mẫu đối chứng không dùng).
    3. Loại lipid tạo pha dầu nano (alcol cetostearylic - ACS so với acid stearic - AS).
    4. Kích thước tiểu phân nano lipid (điều chỉnh bằng nhiệt độ phối hợp và chất diện hoạt Tween 80).
    5. Tác nhân tạo gel ion và gel acid ($\text{CaCl}_2$, $\text{HCl}$, acid fumaric, acid acetic).
    6. Bề dày màng bao (mức tăng khối lượng 5%, 7,5%, 10%, 12,5%).
  • Quy chuẩn phương pháp kiểm nghiệm: Xây dựng chi tiết quy trình chuẩn độ quang phổ UV, công thức tính toán độ hòa tan bù trừ thể tích lấy mẫu, phương pháp thử độ rã và quy chuẩn thử độ bền cơ lý màng phim tự do đổ trên đĩa petri.
  • Quy trình bào chế viên nhân: Bào chế viên nhân chứa 50 mg thiamin nitrat hoặc 50 mg natri diclofenac bằng phương pháp xát hạt ướt, dập viên đạt khối lượng trung bình 160 mg và lực gây vỡ viên 6–8 kP.

Chương 3: Thực nghiệm, kết quả và bàn luận

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu thu được qua các giai đoạn khảo sát tối ưu hóa công thức:

1. Xây dựng đường chuẩn định lượng

  • Đường chuẩn của natri diclofenac trong môi trường HCl 0,1 N đạt hệ số tương quan $R^2 = 0{,}9966$ và trong đệm phosphat pH 6,8 đạt $R^2 = 0{,}9999$ tại bước sóng 276 nm.
  • Đường chuẩn của thiamin nitrat trong HCl 0,1 N đạt $R^2 = 0{,}9999$ tại bước sóng 266 nm. Cả hai đều khẳng định tính tuyến tính cao trong khoảng nồng độ khảo sát ($5\text{ -- }30\ \mu\text{g/ml}$).

2. Khảo sát các thành phần màng bao trên viên mẫu Thiamin nitrat

Khảo sát tỷ lệ chất chống dính Talc: Các công thức F1 (50% talc), F2 (75% talc), F3 (100% talc so với NaAlg) đều bền trong HCl 0,1 N sau 120 phút và rã trong đệm pH 6,8 từ 11 đến 12 phút. Khi tăng tỷ lệ talc lên 100% (CT F3), tỷ lệ hòa tan của thiamin trong môi trường acid giảm từ 66,67% xuống 48,85% do talc có tính sơ nước và làm giảm tỷ lệ tiếp xúc hút nước của NaAlg; đồng thời hạn chế triệt để hiện tượng dính viên trong quá trình phun bao.

Chỉ tiêu kiểm nghiệm CT F1 (50% Talc) CT F2 (75% Talc) CT F3 (100% Talc)
Độ rã trong HCl 0,1 N Không rã (> 120 phút) Không rã (> 120 phút) Không rã (> 120 phút)
Độ rã trong pH 6,8 11 phút 05 giây 12 phút 08 giây 11 phút 57 giây
Hòa tan acid sau 120 phút (%) $66{,}67 \pm 7{,}39$ $53{,}15 \pm 1{,}66$ $48{,}85 \pm 2{,}49$

Khảo sát chất hóa dẻo: So sánh giữa F3 (PEG 6000), F4 (Lecithin) và F5 (không chất hóa dẻo). Công thức F4 dùng lecithin sơ nước cho độ hòa tan trong acid thấp nhất ($40{,}90 \pm 0{,}39%$) so với $48{,}85%$ của PEG 6000 do PEG 6000 thân nước bị hòa tan tạo vi xốp trên màng.

Chỉ tiêu kiểm nghiệm CT F3 (PEG 6000) CT F4 (Lecithin) CT F5 (Không chất hóa dẻo)
Độ rã trong HCl 0,1 N Không rã Không rã Không rã
Độ rã trong pH 6,8 11 phút 57 giây 12 phút 34 giây 11 phút 09 giây
Hòa tan acid sau 120 phút (%) $48{,}85 \pm 2{,}49$ $40{,}90 \pm 0{,}39$ $42{,}93 \pm 0{,}50$

Khảo sát ảnh hưởng của nano lipid (loại lipid và kích thước tiểu phân):

  • Phối hợp alcol cetostearylic (CT A1) tạo hệ nano có kích thước tiểu phân nhỏ ($198{,}3 \pm 2{,}1\text{ nm}$, $\text{PDI} = 0{,}266$) vượt trội hơn acid stearic (CT A2: KTTP $373{,}1\text{ nm}$, $\text{PDI} = 0{,}187$). Quá trình bao của A1 diễn ra êm dịu, không sinh bụi, thời gian rã trong đệm pH 6,8 nhanh chóng (3 phút), độ hòa tan acid giảm mạnh xuống $28{,}09%$.
  • Bổ sung Tween 80 vào công thức A4 giúp giảm KTTP xuống $142{,}2 \pm 2{,}5\text{ nm}$ ($\text{PDI} = 0{,}196$), đưa mức giải phóng thiamin trong acid giảm xuống $21{,}11 \pm 0{,}69%$.
Công thức KTTP (nm) PDI Độ rã trong đệm pH 6,8 Hòa tan acid 120 phút (%)
A1 (ACS) $198{,}3 \pm 2{,}1$ $0{,}266 \pm 0{,}007$ 3 phút 00 giây $28{,}09 \pm 0{,}23$
A2 (AS) $373{,}1 \pm 1{,}9$ $0{,}187 \pm 0{,}026$ 9 phút 35 giây $28{,}94 \pm 0{,}64$
A3 (Giảm pha nước) $232{,}3 \pm 3{,}8$ $0{,}390 \pm 0{,}016$ 3 phút 09 giây $31{,}21 \pm 0{,}18$
A4 (Thêm Tween 80) $142{,}2 \pm 2{,}5$ $0{,}196 \pm 0{,}015$ 7 phút 50 giây $21{,}11 \pm 0{,}69$

Khảo sát tác nhân tạo gel và bề dày màng bao:

  • Gel hóa acid bằng cách điều chỉnh dịch bao NaAlg về pH 4,0 bằng $\text{HCl}$ loãng (CT A6) mang lại hiệu quả cản thấm acid tốt nhất, giải phóng thiamin sau 120 phút chỉ còn $14{,}18 \pm 0{,}70%$, thời gian rã trong pH 6,8 đạt 10 phút 11 giây (vượt trội hơn hẳn việc tạo gel bằng $\text{CaCl}_2$, acid fumaric hay acid acetic).
  • Khảo sát bề dày màng bao trên CT A6 tại các mức 5%, 7,5%, 10% và 12,5%: Khi bề dày màng đạt 12,5%, lượng thiamin giải phóng trong môi trường acid chỉ còn $9{,}97 \pm 0{,}36%$ (< 10%), đáp ứng hoàn toàn chỉ tiêu chuyên luận Dược điển.
Mức tăng khối lượng màng (CT A6) Độ rã pH 6,8 Hòa tan acid sau 120 phút (%) Khả năng trương nở sau 120 phút (%)
5,0% 2 phút 07 giây $83{,}54 \pm 13{,}70$ $32{,}15 \pm 1{,}05$
7,5% 5 phút 03 giây $24{,}31 \pm 0{,}55$ $26{,}40 \pm 0{,}82$
10,0% 9 phút 42 giây $14{,}35 \pm 0{,}79$ $23{,}10 \pm 0{,}54$
12,5% 11 phút 08 giây $9{,}97 \pm 0{,}36$ $20{,}50 \pm 0{,}45$

3. Đánh giá đặc tính lý - cơ của màng phim

So sánh giữa màng bao NaAlg truyền thống (F4) và màng bao NaAlg kết hợp nano lipid (A6):

  • Hình thái và cấu trúc: Ảnh SEM và mô hình 3D cho thấy bề mặt viên CT A6 nhẵn bóng, phân bố tiểu phân nano lipid (~200 nm) xen kẽ đồng đều trong khung polyme, không có hiện tượng vón tụ cục bộ như CT F4.
  • Độ bền cơ học: Màng A6 có độ bền kéo đạt $32{,}67 \pm 1{,}53\text{ kN/m}^2$ (thấp hơn màng F4 đạt $85{,}33 \pm 1{,}15\text{ kN/m}^2$), nhưng bù lại độ linh động và độ giãn dài khi đứt tăng cao do các hạt nano lipid đóng vai trò như chất chèn giữa các chuỗi polyme.
  • Khả năng chống ẩm: Độ tăng khối lượng sau 3 ngày ở độ ẩm 75% của màng A6 chỉ là 0,14% (so với 0,49% ở màng F4).
  • Phổ FT-IR: Khẳng định sự tồn tại đầy đủ các pic liên kết đặc trưng của NaAlg ($3000\text{ -- }3600\text{ cm}^{-1}$ cho nhóm O-H, $2920\text{ -- }2850\text{ cm}^{-1}$ cho nhóm C-H, $1649\text{ -- }1460\text{ cm}^{-1}$ cho muối carboxylic) trên cả màng bao A6.

4. Kết quả ứng dụng trên viên nén Natri Diclofenac

Khi bao công thức tối ưu A6 (độ tăng khối lượng màng 12,5%) lên viên nhân natri diclofenac 50 mg:

  • Độ rã: Viên hoàn toàn nguyên vẹn trong HCl 0,1 N sau 120 phút và rã hoàn toàn trong đệm pH 6,8 sau $5\text{ phút }43\text{ giây} \pm 29\text{ giây}$.
  • Độ hòa tan: Không giải phóng hoạt chất trong 2 giờ đầu ở môi trường acid dịch vị; giải phóng hoàn toàn 100% natri diclofenac trong vòng 60 phút ở đệm phosphat pH 6,8, đạt đầy đủ tiêu chuẩn chuyên luận viên nén kháng acid dịch vị theo DĐVN V.

Kết quả và đóng góp

Nghiên cứu đã xây dựng thành công công thức màng bao nano natri alginat tan tại ruột sử dụng hoàn toàn dung môi nước, thân thiện với môi trường và an toàn cho người sử dụng.

Công thức màng bao tối ưu (quy mô 150 viên)

Thành phần tá dược Vai trò trong công thức Khối lượng / Thể tích
Natri alginat (40 cps) Polyme phân hủy sinh học tạo khung màng bao 1,0 g
Nước tinh khiết (pha polyme) Dung môi hòa tan polyme 35 ml
Alcol cetostearylic (ACS) Pha dầu tạo hạt nano lipid cản ẩm 0,5 g
Lecithin đậu nành (HLB=7) Chất diện hoạt thân dầu 0,2 g
Tween 80 Chất diện hoạt thân nước thu nhỏ KTTP 0,075 g
Nước tinh khiết (pha nano) Môi trường phân tán nano lipid 30 ml
Acid clohydric ($\text{HCl}$) Tác nhân gel hóa acid vừa đủ đến pH 4,0
Bột Talc (rây 150) Tá dược chống dính và cản thấm 1,0 g
D&C yellow #10 Chất màu cảm quan 2,5 mg

Đóng góp khoa học và kỹ thuật

  • Về mặt học thuật: Chứng minh tính khả thi của việc sử dụng natri alginat — một polyme tự nhiên trước đây ít được dùng độc lập để bao kháng acid do tính háo ẩm — làm màng bao tan tại ruột thông qua cơ chế tích hợp hệ nano lipid rắn (SLN).
  • Về mặt công nghệ: Đưa ra giải pháp kỹ thuật kết hợp đa cơ chế: (1) sử dụng nano alcol cetostearylic kích thước nhỏ (~142 nm) để lấp đầy vi lỗ xốp liên phân tử; (2) gel hóa acid một phần ở pH 4,0 bằng $\text{HCl}$; (3) tăng tỷ lệ talc 100% để hạn chế tối đa sự thấm dịch vị trong 2 giờ đầu mà vẫn đảm bảo tốc độ rã cực nhanh (< 6 phút) khi tiếp xúc dịch ruột mô phỏng.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận đã hoàn thành các mục tiêu thực nghiệm nhưng vẫn tồn tại một số điểm hạn chế do giới hạn về mặt thời gian và điều kiện thực hiện:

  • Quy mô thực nghiệm: Nghiên cứu mới dừng lại ở quy mô phòng thí nghiệm nhỏ (mỗi mẻ 50–150 viên trên thiết bị bao phim mini Caleva), chưa khảo sát các thông số động học trên nồi bao công nghiệp quy mô pilot hoặc sản xuất lớn.
  • Đánh giá độ ổn định: Mới tiến hành thử nghiệm khả năng chống ẩm trong 3 ngày ở điều kiện tĩnh; chưa thực hiện theo dõi độ ổn định dài hạn và lão hóa cấp tốc (40°C / 75% RH) theo hướng dẫn của ICH/ASEAN.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

  1. Tiến hành thử nghiệm độ ổn định lão hóa cấp tốc đối với viên nén natri diclofenac bao màng A6 để đánh giá tuổi thọ và sự biến đổi cơ lý của màng phim theo thời gian.
  2. Nâng cấp quy mô bào chế và tối ưu hóa các thông số vận hành của thiết bị bao tầng sôi quy mô lớn hơn.
  3. Khảo sát thêm các yếu tố tá dược phụ trợ khác nhằm tối ưu hóa hơn nữa tỷ lệ polyme và rút ngắn thời gian phun bao.

Giá trị tham khảo

Công trình khóa luận là tài liệu tham khảo có giá trị chuyên môn cao đối với:

  • Sinh viên, học viên chuyên ngành Bào chế và Công nghệ Dược phẩm: Nắm bắt quy trình thiết kế công thức màng bao phim tan tại ruột từ polyme tự nhiên, kỹ thuật phân tán nhũ hóa nano lipid bằng sóng siêu âm và phương pháp vận hành thiết bị bao phim mini Caleva.
  • Cán bộ nghiên cứu R&D tại các nhà máy dược phẩm: Tham khảo giải pháp kỹ thuật thay thế các polyme tổng hợp đắt tiền hoặc các hệ dung môi hữu cơ độc hại bằng hệ phân tán natri alginat - nano lipid trong dung môi nước, ứng dụng cho các hoạt chất NSAIDs hoặc dược chất không bền trong môi trường dạ dày.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao nghiên cứu lại chọn Thiamin nitrat làm thuốc mẫu trong giai đoạn khảo sát công thức màng bao?

Thiamin nitrat có đặc tính tan rất tốt trong nước và dung dịch HCl 0,1 N, đồng thời có phương pháp định lượng UV-Vis đơn giản, chính xác tại 266 nm. Với độ tan cao trong môi trường acid dạ dày, thiamin nitrat tạo ra thử thách khắt khe nhất đối với khả năng cản thấm của màng bao. Nếu màng bao giữ được lượng thiamin giải phóng dưới 10% trong 2 giờ ở môi trường acid, màng đó chắc chắn sẽ bảo vệ thành công các dược chất ít tan hơn hoặc nhạy cảm hơn như natri diclofenac.

2. Sự kết hợp nano lipid rắn (alcol cetostearylic) mang lại cơ chế cải thiện nào cho màng natri alginat?

Natri alginat có tính ưa nước và hút ẩm mạnh do nhiều nhóm -OH tự do. Khi phối hợp alcol cetostearylic dạng nano lipid (~142–198 nm), các hạt lipid sơ nước này phân bố xen kẽ vào giữa các chuỗi polyme và lấp đầy các vi lỗ xốp của màng. Sự chèn này làm tăng tính sơ nước của màng, giảm tính thấm của nước/acid vào nhân viên (giảm giải phóng thiamin trong acid từ > 40% xuống còn ~21%), đồng thời làm tăng độ giãn dài và độ dẻo dai của màng phim.

3. Tác nhân nào cho hiệu quả tạo gel tốt nhất trong nghiên cứu và tại sao?

Acid clohydric ($\text{HCl}$) loãng (chỉnh pH dịch bao về 4,0 - CT A6) là tác nhân tạo gel acid hiệu quả nhất. Ở pH này, một phần nhóm carboxylate của natri alginat chuyển sang dạng acid alginic không tan và hình thành mạng lưới liên kết hydro bền vững, làm giảm mức giải phóng dược chất trong acid xuống $14{,}18%$. Trong khi đó, việc dùng $\text{CaCl}_2$ nồng độ cao dễ gây đông vón dịch bao, còn các acid hữu cơ yếu (fumaric, acetic) không tạo được mạng lưới gel acid đủ chặt chẽ.

4. Bề dày màng bao (tính theo mức tăng khối lượng viên) cần đạt tối thiểu bao nhiêu để đạt tiêu chuẩn hòa tan tan trong ruột?

Bề dày màng bao tối thiểu cần đạt mức 12,5% tăng khối lượng. Tại mức 5%, 7,5% và 10%, lượng dược chất giải phóng trong HCl 0,1 N sau 120 phút lần lượt là 83,54%, 24,31% và 14,35% (đều vượt quá mức trần 10%). Chỉ khi bề dày màng đạt 12,5%, lượng dược chất thoát ra mới giảm xuống $9{,}97 \pm 0{,}36%$ (< 10%), đáp ứng đúng yêu cầu của Dược điển.

5. Kết quả kiểm nghiệm viên nén Natri Diclofenac bao công thức tối ưu A6 đạt các thông số cụ thể nào?

Viên nén natri diclofenac bao màng A6 (độ tăng khối lượng 12,5%) không rã và không giải phóng hoạt chất trong dung dịch HCl 0,1 N sau 120 phút. Khi chuyển sang đệm phosphat pH 6,8, viên rã hoàn toàn sau $5\text{ phút }43\text{ giây}$ và giải phóng 100% natri diclofenac trong vòng 60 phút, đạt đầy đủ tiêu chuẩn kiểm nghiệm của DĐVN V đối với dạng thuốc bao tan trong ruột.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của sinh viên Trần Khánh Ly đã nghiên cứu thành công công thức màng bao tan trong ruột nguồn gốc sinh học từ natri alginat kết hợp hệ nano lipid rắn alcol cetostearylic và kỹ thuật gel hóa acid ở pH 4,0. Công thức tối ưu A6 với bề dày màng 12,5% giúp màng bao có độ nhẵn bóng cao, cản thấm ẩm tốt và khắc phục hoàn toàn nhược điểm hút nước của alginat. Khi ứng dụng trên viên nén natri diclofenac 50 mg, chế phẩm đạt đầy đủ các tiêu chuẩn khắt khe về độ rã và độ hòa tan theo Dược điển Việt Nam V, mở ra hướng đi triển vọng trong việc phát triển các màng bao tan tại ruột thân thiện với môi trường.