MỞ ĐẦU Người ta đã biết rằng, hiện nay xu thế tổng hợp các dẫn xuất có chứa hợp phần monosaccaride đã và đang thu hút được sự quan tâm của các nhà hoá học hữu cơ. Những dẫn xuất của chúng thể hiện những hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân tử có hệ thống liên hợp, điển hình là các hợp chất kiều thiosemicarbazon của monosaccaride. Thiosemicarbazon là lớp các hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm [27], kháng virut [32], chống ung thư [16,17],chống sốt rét [31], ức chế ăn mòn và chống gỉ sét [23,31]. Bên cạnh đó, hợp chất chúng còn được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học như tinh thể học, hóa học siêu phân tử, và ngành quang điện tử [30].
Ngoài ra, các hợp chất dẫn xuất của thiosemicarbazon còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại [13,29]. Những phức chất này cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut và chống ung thư v. Chính vì vậy mà ngày nay càng nhiều các hợp chất thiosemicarbazon khác nhau đã và đang được tổng hợp và nghiên cứu tính chất. Các thiosemicarbazon của monosaccaride có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccaride làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước, ethanol… Mặt khác, các dẫn xuất của carbohydrate là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như acid nucleic, coenzyme, trong thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B.
Do đó, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y dược học mà nó còn đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Như người ta đã biết phương pháp cổ điển để tổng hợp các thiosemicarbazon trước đây là đun sôi hồi lưu hỗn hợp phản ứng, phương pháp này cần thời gian phản ứng khoảng 2-3 giờ và hiệu suất phản ứng thường không cao. Gần đây một số các hợp chất thiosemicarbazon đã được tổng hợp bằng phương pháp lò vi sóng. Phản ứng được tiến hành trong thời gian phản ứng chỉ khoảng 35-40 phút, hiệu suất phản ứng đạt 68-90% [23,28,29].
Với mục đích góp phần nghiên cứu về lĩnh vực hoá học của các monosaccaride và hợp chất thiosemicarbazon, trong luận văn này, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon khác nhau bằng phương pháp chiếu xạ sử dụng lò vi sóng gia dụng. Để đạt mục đích này, luận văn đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau: • Tổng hợp một số dẫn xuất của 3-acetylcoumarin. • Tổng hợp (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid. • Tổng hợp một số dẫn xuất của 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
• Tổng hợp một số hợp chất dẫn xuất của 3-acetylcoumarin (-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon. • Tổng hợp một số 2-imino-1,3-thiazol từ các dẫn xuất của 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon. • Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra- O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon. • Thử hoạt tính kháng khuẩn của dãy hợp chất đã tổng hợp được.
TỔNG QUAN LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. TỔNG QUAN VỀ ISOTHIOCYANAT Isothiocyanat là những hợp chất có khả năng chống nấm và diệt khuẩn. Do có khả năng hoạt động hóa học cao nên isothiocyanat được dùng làm chất đầu để điều chế các hợp chất hữu cơ khác, trong đó có các dị vòng chứa lưu huỳnh. Isothiocyanat là nhóm chức có dạng R-N=C=S.
Phản ứng của nhóm isothiocyanat với các tác nhân nucleophil tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophil của nhóm –NCS. Đặc tính này có được là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitơ có độ âm điện cao và sẽ mang điện tích âm còn nguyên tử carbon sẽ mang điện tích dương. Khi tác nhân nucleophil tấn công vào nguyên tử carbon mang điện tích dương phần của phân tử isothiocyanat, đồng thời nguyên tử nitơ bị proton hóa, trong khi đó phần điện âm cũng lại sẽ liên kết với nguyên tử carbon trong nhóm –NCS. Ngược lại, sự cộng hợp vòng của isothiocyanat trong phản ứng với một tác nhân thích hợp sẽ tạo thành các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4-.
Do cấu trúc cộng hưởng của nhóm -NCS nên sự ghép vòng bị ảnh hưởng lớn và chúng có thể phản ứng ở liên kết C=S hoặc C=N [18,20]. - + + - R N C S R N C S R N C S Chính nhờ khả năng đó của nhóm isothiocyanat mà đã mở ra một hướng nghiên cứu về loại hợp chất chứa nhóm keton có nhân thơm. Để tổng hợp được những hợp chất đó, các glycosyl isothiocyanat được sử dụng như là chất khởi đầu và bằng hàng loạt các phản ứng khác nhau, người ta đã tổng hợp được một số dẫn xuất thiocarbazon có chứa hợp phần monosaccaride. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.
TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID VÀ CÁC GLYCOSYL THIOSEMICARBAZID 1. Các phƣơng pháp tổng hợp thiosemicarbazid 1. Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin Đây là phương pháp thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid, nhưng hợp chất isothiocyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản [18]. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH4 Phản ứng này chỉ dùng để tổng hợp các dẫn xuất mono, di hoặc tri của thiosemicarbazid [23].
Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các thiosemicarbazid tương ứng. Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66-73% phụ thuộc vào ảnh hưởng của các phản ứng phụ [26]: LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Phản ứng của cyanohydrazin với hydro sunfide Phản ứng này cho ta dẫn xuất mono hoặc di thiosemicarbazid [27]. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất di và tri thiosemicarbazid từ các amin Phản ứng đi qua hai bước: Bước đầu ta thực hiện phản ứng của amin với 1,2,4- triazolyl hoặc bis(imidazoyl)methylthion trong dung môi dicloromethan ở nhiệt độ phòng.
Bước 2 ta cho sản phẩm này tác dụng với dẫn xuất của hydrazin trong dung môi dicloromethan, khi đó thiosemicarbazid sẽ được tạo thành [32]. Tính chất của thiosemicarbazid 1. Phản ứng với các aldehyd Thiosemicarbazid có thể dễ dàng ngưng tụ với hợp chất carbonyl. Sản phẩm ngưng tụ sinh ra được gọi là thiosemicarbazon [17,19,24,25].
LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thiadiazol Hai tác nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid và dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazol là CS2 và TMTD (Tetrametylthiuram disulfide). Với CS2, phản ứng này đã được nghiên cứu vào năm 1956. Đây là phương pháp cổ điển nhất để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thidiazol.
Phản ứng được thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt độ 70-800C, hiệu suất đạt 93%. Nếu phản ứng diễn ra trong môi trường kiềm yếu thì chỉ 50% tạo sản phẩm mong muốn. Sản phẩm trung gian được tạo thành là (H2N-NH-CS)2S cần có acid mạnh mới chuyển hoá tạo thành dẫn xuất thiadiazol. Còn nếu trong môi trường kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra qua một bước.
Phương trình phản ứng như sau: Tetramethylthiuram disulfide (TMTD) hay thiram, là chất xúc tiến lưu hoá cao su, có giá thành rẻ, khó bay hơi, ít gây ô nhiễm môi trường, là tác nhân rất tốt để tổng hợp các dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thidiazol. TMTD được điều chế bằng cách oxy hoá muối natri của acid N-alkyl dithiocarbamic với các chất oxy hoá như hydro peroxyde, natri nitrit. Sơ đồ phản ứng như sau: oxy hóa R NH C SNa R NH C S S C R S S S Phản ứng của các thiosemicarbazid và TMTD xảy ra theo phương trình sau: LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Phản ứng tiến hành trong dung môi phân cực hoặc không có proton như DMF, dioxan. Tính chất của các glycosyl thiosemicarbazid Các glycosyl thiosemicarbazid có tính chất hóa học tương tự như thiosemicarbazid.
Các glycosyl thiosemicarbazid có thể phản ứng với các hợp chất carbonyl để tạo sản phẩm gọi là thiosemicarbazon [26,31,32]. Ví dụ: OH OH H OH R OH H H OH H + O C OH H H R HO HN C NH NH2 R' HO HN C NH N C H OH H OH S R' S Các dẫn xuất thiosemicarbazon của aldehyd và keton là các chất đầu quan trọng trong tổng hợp các hợp chất dị vòng [18,21,23,28,33,34]. TỔNG QUAN VỀ COUMARIN VÀ DẪN XUẤT 1. Giới thiệu chung về coumarin và dẫn xuất Coumarin là một lớp hợp chất phát sinh trong thực vật, có mặt ở rất nhiều loại cây như: đậu Tonka, cây oải hương, cỏ ngọt, cam thảo,.
Sự có mặt của coumarin có tác dụng chống sâu bệnh cho cây. Trong tự nhiên, coumarin thường tồn tại ở các dạng dẫn xuất: 7- hydroxy coumarin, 6,7-dihydroxy-4- metylcoumarin, 7-metoxycoumarin,. Coumarin và các dẫn xuất của nó là những hợp chất khá hoạt động, thích hợp cho nhiều quá trình tổng hợp hữu cơ, ứng dụng để làm phụ gia thực phẩm, mỹ phẩm, tác nhân nhạy quang, phẩm màu laser,. Và gần đây, người ta thấy rằng chúng còn có khả năng chống virus HIV.
Về mặt hoá học, coumarin có thể ở dạng tự do hoặc kết hợp với đường glucose để tạo ra các dẫn xuất coumarin glycoside. Trong y học, coumarin glycoside thể hiện hoạt tính chống nấm, chống khối u, chống đông máu. Dicoumaron, waranin được sử dụng nhiều nhất làm thuốc chữa răng miệng. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Sinh tổng hợp của coumarin ở thực vật thông qua sự thuỷ phân, glyco phân và đóng vòng của acid cinamic.
Trong phòng thí nghiệm, các coumarin được tổng hợp bằng phương pháp Perkin, Pesmann và Knoevenagel. Phƣơng pháp tổng hợp coumarin và dẫn xuất 1. Tổng hợp coumarin từ aldehyd salicylic và ester hay anhydrid của acid carboxylic (Phương pháp Perkin) Một phương pháp đơn giản và thuận tiện nhất để tổng hợp coumarin và dẫn xuất là tác dụng của aldehyd salicylic thế và anhdryd acetic với xúc tác natri acetat. Phản ứng của aldehyd salicylic với ester malonat cũng dẫn tới sự tạo thành dẫn xuất của coumarin.
Bên cạnh đó, phản ứng của aldehyd salicylic với ester malonat cũng dẫn tới sự tạo thành dẫn xuất coumarin CHO CH3COONa + (CH 3CO)2O H = 70% OH t0 O O 1. Tổng hợp coumarin và dẫn xuất từ các phenol tác dụng 1,3-keto ester (Phương pháp Pesmann) Phương pháp ngưng tụ điển hình giữa các phenol và 1,3-keto ester với sự có mặt của tác nhân ngưng tụ (H2SO4 đặc, AlCl3 khan, .) sẽ thu được sản phẩm chứa vòng coumarin. Điều đáng lưu ý nhất là phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ theo cấu tạo của phenol và loại xúc tác. HO CH3 C6H5NO 2 + CH3COCH2COOC2H5 AlCl3 khan O O Phản ứng này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ thuộc vào cấu tạo của phenol và loại xúc tác.
Ví dụ, với resorcinol- một phenol có khả năng phản ứng cao, người ta có thể tiến hành trong điều kiện êm dịu hơn. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.