Chương 1 Tổng quan 11 Phản ứng Biginelli 1.1 Phản ứng đa thành phần” Phan ứng đa thành phan (multi-component reaction, MCR) là một phản ứng hóa học có từ 3 tác chất trở lên cùng tham gia trong một quá trình (one-pot operation) gồm nhiều giai đoạn dé tạo thành sản phẩm chứa đựng hau hết các nguyên tử của các nguyên liệu ban đầu. Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn giản và ngắn gọn nhất. Một lợi ích điển hình của phản ứng này là đễ dàng thu được sản phẩm tinh khiết, vì hau hết tác chất ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản phẩm cuối.2 Phản ứng Biginellf”? Năm 1893, nhà hóa học người Ý Pietro Biginelli báo cáo về phan ứng ngưng tụ vòng cyclo trên xúc tác axit của một aldehid, một f-cetoester, và ure (hoặc thioure). Hơn một the ky trước, Biginelli dy đoán kha năng tông hợp các phan ứng đa thành bằng cách kết hợp các chất phản ứng của hai phản ứng khác nhau có một thành phần chung, kết quả của phản ứng ba thành phan là một sản phẩm mới đã được hình thành như các dẫn xuất của 3.
Phan ứng Biginelli là phan ứng đa thành phan tạo ra 3.4-dihydropirimidin-2 (1H)-on từ etyl acetoacetat, aldehid aryl (như benzaldehid), va ure.2 Co chế phản ứng:” Như một sự tò mò của các nhà hóa học sau khi phát hiện hoặc quan sát của một phản ứng bình thường, đã có các nghiên cứu dé tìm ra con đường dự kiến tiếp theo là một số khả năng có thê xảy ra của phản ứng. Khi phản ứng Biginelli có liên quan đến việc ngưng tụ của ba thành phan aldehid, hợp chất 1,3-carbonyl và (thio) ure, là các chất chính của phản ứng có thê được đi theo những cách sau: ®& Ngưng tụ của aldehid với hợp chất 1,3-carbonyl thông qua ngưng tụ aldol, tiếp theo bị tan công bởi nucleophin của phân tử ure , ®& Ngưng tu của aldchid với hợp chất 13-carbonyl thông qua thé Knoevenagel tiếp đó là cộng nucleophin của ure. s4“ Ngưng tụ của aldehid với phân tử ure (thông qua N-benzyliden-ure) và sau đó cộng nucleophin của hợp chất 1,3-carbonyl. + Ngưng tụ của aldehid với hai phân tử ure (thông qua N, N- benzylidenbisure) và sau đó cộng nucleophin của hợp chất 1.
* Ngưng tụ nucleophin của ure trên hợp chất 1,3-carbony (thông qua 3- ureido-crotonate) và sau đó nucleophin tấn công một lan nữa để ngưng tụ với aldehid. Nỗ lực đầu tiên được thực hiện để hiéu được con đường đúng của phan ứng này là bởi Folkers và các cộng sự trong năm 1933. Trong điều kiện có tính axit có thé chứng minh sự tôn tại của trung gian 1,1 - (phenylmetanediyl) diure 1 để chuyển đổi thành sản phẩm cuối cùng hợp chất Biginelli, họ đề xuất các trang thái LỆ gian 2 và 3. O HạN me on ia oZem 1 Hinh 1.1: Cac dang trung gian Các trang thái trung gian được đề xuất bởi Folkers and Johnson.
Cơ chế được đẻ ra năm 1933 bởi Folkers and Johnson!!! ° EIOOC _ ° HO Ive CO;Et L L HN NH, ko Pee HạN”¬NH,” R*H ———— sar NH, k: ana 2 3 š M R EtO,C we Hình 1.2: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Folkers Tiếp đến là sự nghiên cứu của Sweet và Fissekis năm 1973”! qua carbenium lon trung gian io ®à H EIO;C H 2œ ® + | — ⁄ oO %*# HO. ¿5 Et Et OEt 0 HNO ANH, Ph L CO;Et HH | OEt ø^N Me HO NH, Hình 1.3: Sơ đỗ cơ chế phan ứng theo Sweet va Fissekis Atwal va O'Reilly (dé nghị một quá trình hai bước) năm 1987: Atwal và các cộng sự, đã đưa ra một đề nghị để khắc phục khó khăn làm cho hiệu suất kém của các hợp chất Biginelli điển hình chủ yếu là trong trường hợp của aldehyt béo và aldehyt có nhóm carbonyl bị can trở bởi nhóm thé ortho. Phương pháp mới này có hai bước: bước đầu tiên quan tâm đến tông hợp riêng biệt của hợp chất carbonyl không bão hòa 2 qua ngưng tụ Knoevenagel và bước thứ hai liên quan đến việc baz làm xúc tác được thêm vào phản ứng the của ure. R R Rico, 1 4 : lục NH - oie R' OOC R! OOc lái H;C HNế ~X: “OMF HạC an Re HạŒZ `NX Ay X-O,S R?-Me, 4-methoxypenzy! Hình 1.4: Sơ đồ phản ứng theo Atwal và O'Reilly Gan đây nhất là sự dé xuất của Kappe năm 1997! oO Ho Ầ Ph, 6H Ht Ph_ „H HạN” “NH, ===> là «ng Mà.
NH, : Lư ; N_ NH, ma “yr nae EtO,C Hình 1.5: Sơ đồ cơ chế phan ứng theo Kappe Cepanec (2007): Sử dụng triclorua antimon, xúc tác axit Lewis theo cơ chế chất phản ứng điền hình là trên thực tế nghiên cứu thay vì nó đã được tìm thấy theo những điều kiện trước đây dé thu được 10 và hình thành iminium không giống như đề xuất của Kappe, được trình bày dưới đây: CHO qo Ẩ_ TC or EtOOC sa NM Hạc HạN Âu Low. i om wSo COOE _'„ HạN i=20-100moi%¿SbC|a, MeCN tt, reflux Hình 1.6: Sự hình thành của 3,4-dihydropirimidinon qua 3-ureido-crotonate. De Souza (2009): Trong điều kiện có tính axit (sử dụng acid formic), bằng thực nghiệm và lý thuyết họ đưa ra cơ chế phản ứng ủng hộ đề nghị của Folkers và Johnson, đó là sự hình thành N, N-benzyliđenbisure. Họ đã xem xét con đường phản ứng bằng cách sử dụng truyền phô trực tiếp electrospray khối lượng ion hóa (ESI-MS) và mật độ lý thuyết chức năng (DFT).
Bằng cách nay, họ đã chứng minh sự hình thành của 1 với các dau vết của trung gian 2 và 3. Vì vậy, một nghiên cứu của nhóm Boumoud cũng báo cáo điều tra của họ bằng cách sử dụng chất xúc tác niken (II) nitrat hexahydrate và họ kết luận ủng hộ cơ chế của Folkers. NH, OF, O H oO ơ2*wH O CHO hàn ÂN cor or HạN” ~NH2 ye 7 "HO. - N ye a hd0 oew° VÀ cj Hình 1.7: So đồ sự hình thành của 3.4-dihydropirimidinone qua cơ chế iminium 1.2 Ung dụ ng củ a mộ t số dẫ n xu ất D H P M ý ? ° Trong những năm 1980, khi đại dich HIV / AIDS đã bat đầu, bệnh nhân hiểm khi sống lâu hơn hơn một vài năm.
Nhưng ngày nay, những người bị nhiễm HIV có cuộc sống lâu hon va khỏe mạnh. Lý đo chính là có rat nhiều loại thuốc hiệu qua dé chóng lại nhiễm trùng. Hau hết các loại thuốc rơi vao một trong ba loại sau đây: chất ức chế sao chép ngược (RT) can trở quá trình sinh sản của virut, thuộc ức chế protease cản trở virut HIV lây nhiễm và chất ức chế virut dung hợp ngăn chặn virut xâm nhập vào các tế bào của cơ thê. Những loại thuốc này không có tác dụng chữa HIV/AIDS nhưng giúp người bệnh ngăn chặn sự phát triển của virut và kéo đài tuôi thọ hơn so với những người mắc HIV mà không dùng thuốc “Nhiều nghiên cứu cho thấy 3,4-dihydropirimidin-2(1H)-on (DHPM) có thé ức chế đáng kẻ sự sao chép HIV-1 với độ an toàn cao.
Ngoài ra, DHPM và các dẫn xuất của nó đóng vai trò quan trong trong cơ thé người. DHPM có cấu trúc là một loạt các hợp chất thiên nhiên (axit nucleic, vitamin B1), tong hợp các loại thuốc hóa trị liệu (florouracil). Một số dẫn xuất của pirimidin có giá trị trong dược liệu như : & Monastrol là một phát hiện mới nó có khả năng chống ung thư OH „(Ð | Í NH HạC Ns Monastro] & Chất có kha năng chống vi khuẩn NH | HạC No R= Cl, NO,, F 13 Xúc tác phản ứng 1.1 Khoáng sét:°? 1.1 Phân biệt khoáng sét và đất sét Georgius Agricola (1494-1555), người sáng lập ra bộ môn địa chat học là người đầu tiên định nghĩa đất sét. Sau đó, hội đồng danh pháp Joint Nomenclature Committees, JNCs) của Hiệp hội quốc tế nghiên cứu về đất sét (Association Internationale pour I'Etude des Argiles, AIPEA) và Hội khoáng sét (Clay Minerals Society, CMS) đã bố sung hoàn chỉnh định nghĩa tren.
JNCs định nghĩa khoảng sét là những philosilicat, có tính dẻo và trở nên cứng khi khô hay bị nung nóng. Các khoáng sét có nguồn góc từ tự nhiên hoặc tông hợp. Dat sét là vật liệu có sẵn trong tự nhiên tạo thành từ những khoáng mịn. Thành phan chính của đất sét là các loại khoáng sét thuộc nhóm philosilicat.
Do đó đất sét cũng có tính deo và trở nên cứng khi khô hay bị nung nóng.1 So sánh sự khác nhau giữa đất sét và khoáng sét Dat sét Khoáng sét Nguồn gốc tự nhiên Nguồn gốc tự nhiên hay tong hợp Philosilicat là thành phân chính La những philosilicat Có tinh deo Có tính dẻo Cứng khi khô hay bị nung nóng Cứng khi khô hay bị nung nóng 1.2 Cơ cau của khoáng sét”? Khoáng sét được hình thành trong tự nhiên do sự phong hóa hóa học các loại đá chứa silicate dưới tác động của acid carbonic hoặc do các hoạt động thủy nhiệt. Nó là hỗn hợp bao gồm Al,O,x, SiO¿, HO và một số oxid của kim loại kiểm, kiểm thỏ, sắt, mangan, kẽm. Phan lớn, khoáng sét thường gặp dưới dang tập hợp hat mịn. Khi hap phụ nước, chúng trở thành vật liệu với độ dẻo thay đôi.1 Tấm tứ diện Mỗi tứ điện chứa một cation T liên kết với bốn nguyên tử oxigen, và liên kết với các tứ diện kế cận bang ba oxigen đáy (O,, the basal oxigen atom) tạo thành một mô hình mang lưới vòng sáu cạnh hai chiều vô tận.
Cation tứ điện thường là Si**, AI” và Fe”.8: Tam tứ diện của lớp khoáng sét (a) : Tứ điện [TO4]; (b) : Tam tứ điện (T) O, và O, lần lượt là oxigen định và oxigen đáy 1.2 Tam bát diện Mỗi bát diện chứa một cation T liên kết với sáu nhóm hidroxil. Trong tắm bát diện, sự liên kết giữa mỗi bát điện O và các bát điện kế cận là bởi các cạnh trải rộng theo hai chiều trong mặt phẳng. Cation bát điện thường là AI*, Fe**, Mẹ?" và Fe". Ngoài ra còn có một số ion khác như Li*, Mn**, Co”*, Ni”, Cu”*, Zn**, V”*, Cr” và Ti”, Nguyên tử oxigen tự do ở mỗi tứ điện (O,, the tetrahedral apical oxigen atom) trong tam tứ điện cùng hướng vẻ một phía so với tam và liên kết với các tâm bát diện tạo thành mặt phăng chứa O.
One là anion của tam bát diện, nằm ở trung tâm của vòng sáu tứ diện va không liên kết với tắm tử điện, nguyên tử oxigen này liên kết với nguyên tử hidrogen tạo thành nhóm -OH trong cơ cấu của đất sét. Bát diện có hai dạng hình học khác nhau phụ thuộc vào vị trí nhóm -OH : định hướng cis (2 O.„ nằm cùng phía) va trans (2 nhóm O,,, nam khác phía).9: Tam bát diện của một lớp khoáng sét (a): sự định hướng O,.