Khóa luận tốt nghiệp hóa học tổng hợp dẫn xuất 3 4 dihydropirimidin 21h on dùng xúc tác fecl3 6h2o tẩm trên chất mang rắn montmorillonite ksf trong điều kiện không dung môi

Khóa luận trình bày phương pháp tổng hợp dẫn xuất 3 4 dihydropirimidin sử dụng xúc tác FeCl3 6H2O trên montmorillonite KSF không dung môi.

• Tác giả: Ta Thi Thanh Nguyen
• Người hướng dẫn: ThS. Pham Duc Dung
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm TP.HCM
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Điều Chế 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-on Dưới Tác Động Của Xúc Tác FeCl3 Trên Montmorillonite
• Loại tài liệu: luận văn tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2013
• Địa điểm: Tp. Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Phản ứng Biginelli
• 1.2. Ứng dụng của một số dẫn xuất DHPM
• 1.3. Xúc tác phản ứng
• 1.3.1. Khoáng sét
• 1.3.2. Phân biệt khoáng sét và đất sét
• 1.3.3. Cơ cấu của khoáng sét
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Hóa chất và thiết bị
• 2.2. Điều chế xúc tác
• 2.3. Điều chế piri MAA
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Mục đích và phạm vi nghiên cứu
• 3.2. Quy trình tổng hợp
• 3.3. Tối ưu tỉ lệ xúc tác FeCl3 và KSF
• 3.4. Tối ưu tỉ lệ các chất
• 3.5. So sánh giữa các xúc tác khác nhau
• 3.6. Định danh sản phẩm
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu 3 4 Dihydropyrimidin 2 1H on

Nghiên cứu về 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-on (DHPM) đã thu hút sự chú ý lớn trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. DHPM là một hợp chất quan trọng với nhiều ứng dụng trong dược phẩm, đặc biệt là trong việc phát triển thuốc chống HIV. Việc điều chế DHPM dưới tác động của xúc tác FeCl3 trên Montmorillonite đã mở ra hướng đi mới trong nghiên cứu hóa học xanh, giúp giảm thiểu ô nhiễm môi trường.

1.1. Đặc Điểm Của 3 4 Dihydropyrimidin 2 1H on

3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-on có cấu trúc hóa học đặc biệt, cho phép nó tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau. Hợp chất này có khả năng ức chế sự sao chép của virus HIV, mang lại tiềm năng lớn trong việc phát triển thuốc điều trị.

1.2. Vai Trò Của Xúc Tác FeCl3 Trong Phản Ứng

Xúc tác FeCl3 đóng vai trò quan trọng trong việc tăng tốc độ phản ứng và cải thiện hiệu suất của quá trình tổng hợp DHPM. Sự hiện diện của FeCl3 giúp tạo ra các trung gian phản ứng hiệu quả hơn, từ đó nâng cao tỷ lệ thu hồi sản phẩm.

II. Thách Thức Trong Nghiên Cứu Điều Chế DHPM

Mặc dù có nhiều lợi ích, việc điều chế 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-on vẫn gặp phải một số thách thức. Các vấn đề như hiệu suất thấp, thời gian phản ứng dài và sự hình thành sản phẩm phụ không mong muốn là những yếu tố cần được khắc phục. Nghiên cứu này nhằm tìm ra giải pháp tối ưu hóa quy trình điều chế.

2.1. Vấn Đề Hiệu Suất Thấp Trong Phản Ứng

Một trong những thách thức lớn nhất là đạt được hiệu suất cao trong quá trình tổng hợp DHPM. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc điều chỉnh các điều kiện phản ứng có thể cải thiện đáng kể hiệu suất.

2.2. Sự Hình Thành Sản Phẩm Phụ

Sự hình thành sản phẩm phụ không mong muốn trong quá trình tổng hợp DHPM có thể làm giảm chất lượng và hiệu suất của sản phẩm cuối cùng. Việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng là cần thiết để giảm thiểu vấn đề này.

III. Phương Pháp Nghiên Cứu Điều Chế DHPM Trên Montmorillonite

Phương pháp nghiên cứu điều chế 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-on sử dụng Montmorillonite làm chất mang xúc tác đã được áp dụng. Montmorillonite không chỉ giúp tăng cường khả năng xúc tác mà còn cải thiện tính chọn lọc của phản ứng. Nghiên cứu này sẽ trình bày chi tiết quy trình thực hiện.

3.1. Quy Trình Thực Hiện Phản Ứng

Quy trình thực hiện phản ứng bao gồm việc trộn các thành phần chính như aldehyd, ure và etyl acetoacetat dưới sự xúc tác của FeCl3 trên Montmorillonite. Các điều kiện như nhiệt độ và thời gian phản ứng cũng được tối ưu hóa.

3.2. Tối Ưu Hóa Điều Kiện Phản Ứng

Việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng là rất quan trọng để đạt được hiệu suất cao nhất. Nghiên cứu đã thử nghiệm nhiều điều kiện khác nhau để tìm ra sự kết hợp tốt nhất cho phản ứng.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Về DHPM

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng xúc tác FeCl3 trên Montmorillonite đã mang lại hiệu suất cao trong việc tổng hợp 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-on. Các sản phẩm thu được có độ tinh khiết cao và tỷ lệ thu hồi tốt, chứng minh tính khả thi của phương pháp này.

4.1. Đánh Giá Hiệu Suất Tổng Hợp

Hiệu suất tổng hợp DHPM đạt được trong nghiên cứu này là rất khả quan, cho thấy sự hiệu quả của phương pháp sử dụng xúc tác rắn. Kết quả này mở ra hướng đi mới cho các nghiên cứu tiếp theo.

4.2. Phân Tích Tính Chất Hóa Học Của Sản Phẩm

Các sản phẩm thu được đã được phân tích bằng các phương pháp như NMR và MS để xác định cấu trúc và tính chất hóa học. Kết quả cho thấy sản phẩm có tính chất hóa học ổn định và phù hợp với yêu cầu sử dụng trong dược phẩm.

V. Kết Luận Và Hướng Đi Tương Lai

Nghiên cứu về điều chế 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-on dưới tác động của xúc tác FeCl3 trên Montmorillonite đã đạt được những kết quả khả quan. Hướng đi tương lai sẽ tập trung vào việc mở rộng quy trình này để áp dụng trong sản xuất công nghiệp, đồng thời nghiên cứu thêm về các dẫn xuất khác của DHPM.

5.1. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu

Nghiên cứu này không chỉ đóng góp vào lĩnh vực hóa học hữu cơ mà còn mở ra cơ hội cho việc phát triển các phương pháp tổng hợp thân thiện với môi trường.

5.2. Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo

Hướng nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp cho các dẫn xuất khác của DHPM, nhằm nâng cao hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong xu thế phát triển của hóa học hiện đại, việc ứng dụng 12 nguyên tắc Hóa học xanh nhằm giảm thiểu dung môi độc hại và tối ưu hóa hiệu suất năng lượng đang là trọng tâm hàng đầu. Phản ứng đa thành phần Biginelli được phát hiện từ năm 1893 là công cụ đắc lực để tổng hợp khung phân tử 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-on, một cấu trúc dị vòng mang nhiều hoạt tính sinh học giá trị như kháng khuẩn, chống ung thư và ức chế sự sao chép của virus HIV-1. Tuy nhiên, các phương pháp truyền thống thường đòi hỏi sử dụng lượng lớn dung môi hữu cơ dễ bay hơi và các chất xúc tác axit lỏng ăn mòn thiết bị, gây khó khăn cho việc xử lý sản phẩm phụ và làm tăng chi phí tinh chế.

Nghiên cứu này được thực hiện nhằm giải quyết triệt để vấn đề trên thông qua việc thiết lập một quy trình tổng hợp một bình hiệu quả cao, sử dụng hệ xúc tác rắn dị thể sắt(III) clorua ngậm sáu phân tử nước tẩm trên khoáng sét Montmorillonite KSF trong điều kiện hoàn toàn không dung môi. Mục tiêu cụ thể là khảo sát cấu trúc xúc tác, tối ưu hóa các thông số kỹ thuật then chốt gồm nhiệt độ, thời gian, khối lượng xúc tác và tỉ lệ mol tác chất, đồng thời tổng hợp một dãy các dẫn xuất mới nhằm đánh giá ảnh hưởng của các nhóm thế.

Phạm vi thực nghiệm được triển khai tại phòng thí nghiệm Hóa Hữu cơ thuộc Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh phối hợp cùng Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Thành phố Hồ Chí Minh. Kết quả nghiên cứu mang ý nghĩa thực tiễn lớn khi đạt hiệu suất tổng hợp lên đến 82%, loại bỏ hoàn toàn 100% dung môi độc hại trong pha phản ứng, mở ra hướng đi bền vững và tiết kiệm chi phí cho quy trình sản xuất hoạt chất dược phẩm.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng phản ứng ngưng tụ đa thành phần Biginelli và mô hình xúc tác dị thể trên vật liệu khoáng sét tự nhiên. Về mặt cơ chế, đề tài dựa trên lý thuyết phản ứng ngưng tụ giữa aldehyde, hợp chất 1,3-dicarbonyl và ure để hình thành vòng dị vòng sáu cạnh. Trong đó, mô hình cơ chế qua chất trung gian bisure của Folkers và Johnson cùng cơ chế ion iminium của Kappe được sử dụng làm cơ sở biện luận đường đi của phản ứng.

Về mặt xúc tác học, nghiên cứu ứng dụng lý thuyết axit-bazơ bề mặt trên cấu trúc phyllosilicate lớp 2:1 của Montmorillonite. Cấu trúc này bao gồm một tấm bát diện chứa nhôm hoặc magie nằm kẹp giữa hai tấm tứ diện silic. Khoáng sét Montmorillonite KSF sở hữu diện tích bề mặt riêng đạt 57 đến 58 mét vuông trên mỗi gam, chỉ số pH môi trường khoảng 2,17 và dung lượng trao đổi cation đạt 60 mili đương lượng trên 100 gam. Sự kết hợp giữa ion Fe3+ đóng vai trò axit Lewis mạnh và các nhóm hydroxyl bề mặt của khoáng sét đóng vai trò axit Brønsted đã tạo nên hệ xúc tác hiệp đồng mạnh mẽ, thúc đẩy quá trình ngưng tụ mà không cần dung môi hòa tan.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thực nghiệm được thu thập từ quá trình khảo sát 8 hệ phản ứng tổng hợp dẫn xuất dị vòng khác nhau cùng hàng chục mẻ tối ưu hóa thông số. Cỡ mẫu nghiên cứu bao gồm 8 dẫn xuất aldehyde thơm mang các nhóm thế có bản chất điện tử đa dạng từ nhóm đẩy điện tử như metoxy, metyl đến nhóm hút điện tử như nitro, fluoro, cloro, bromo và nhóm hydroxy ở các vị trí para và ortho. Phương pháp chọn mẫu có chủ đích này nhằm đánh giá toàn diện ảnh hưởng không gian và hiệu ứng điện tử của nhóm thế đến hiệu suất phản ứng.

Phương pháp phân tích cấu trúc phân tử được thực hiện thông qua đo nhiệt độ nóng chảy trên thiết bị đo tự động Büchi và đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân bao gồm phổ proton 1H-NMR và phổ carbon 13C-NMR ở tần số 500 MHz sử dụng dung môi DMSO-d6. Lý do lựa chọn hệ phương pháp phân tích phổ này là nhằm xác định chính xác độ dịch chuyển hóa học delta, hằng số tương tác spin-spin J và cấu trúc lập thể của từng nguyên tử trong khung phân tử sản phẩm. Toàn bộ tiến trình thực nghiệm được chia làm 3 giai đoạn: điều chế biến tính hệ xúc tác rắn, tối ưu hóa các thông số đơn biến và tổng hợp mở rộng định danh dãy dẫn xuất.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình khảo sát thực nghiệm đã ghi nhận 4 phát hiện khoa học quan trọng về động học và hiệu quả của hệ xúc tác rắn:

Thứ nhất, tỉ lệ khối lượng tối ưu giữa sắt(III) clorua và Montmorillonite KSF được xác định là 1:1. Khi sử dụng lượng xúc tác 0,1 gam cho 2 milimol tác chất ban đầu, phản ứng đạt hiệu suất cao nhất. Nếu giảm khối lượng xúc tác xuống 0,05 gam, hiệu suất giảm xuống dưới 60%, trong khi tăng lượng xúc tác lên 0,3 gam làm hỗn hợp phản ứng trở nên quá đặc sệt, làm giảm khả năng tiếp xúc pha và khiến hiệu suất giảm còn 73%.

Thứ hai, điều kiện nhiệt độ và thời gian phản ứng tối ưu lần lượt là 100°C và 90 phút, mang lại hiệu suất tạo sản phẩm chính đạt 82%. Khi nhiệt độ ở mức 70°C, hiệu suất chỉ đạt khoảng 55%, tăng dần lên đỉnh 82% tại 100°C nhưng lại giảm xuống mức xấp xỉ 70% khi nhiệt độ vượt quá 120°C.

Thứ ba, tỉ lệ mol tác chất giữa Ure, Ethyl acetoacetat và Benzaldehid đạt trạng thái tối ưu ở tỉ lệ 2:1:1. Việc tăng lượng Ure lên gấp đôi giúp thúc đẩy quá trình tạo hợp chất trung gian bisure, làm tăng hiệu suất tổng thể thêm khoảng 15% so với tỉ lệ đẳng mol 1:1:1.

Thứ tư, nghiên cứu đã tổng hợp thành công 8 dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-on với hiệu suất dao động từ 52% đến 82%. Sản phẩm chưa thế đạt nhiệt độ nóng chảy chuẩn 206 đến 207°C, trong khi các dẫn xuất mang nhóm thế halogen và nitro có nhiệt độ nóng chảy trong khoảng 180 đến 223°C.

Thảo luận kết quả

Hiệu quả vượt trội của hệ xúc tác dị thể bắt nguồn từ sự phân tán đồng đều của các ion Fe3+ trên bề mặt xốp của Montmorillonite KSF. Khi tăng nhiệt độ lên 100°C, các vi mao quản giãn nở giải phóng các tâm axit hoạt động, kích hoạt nhóm carbonyl của aldehyde và ethyl acetoacetate. Tuy nhiên, khi nhiệt độ vượt quá 100°C, hiện tượng sập cấu trúc mao quản chuyển tiếp làm giảm diện tích bề mặt riêng, dẫn đến suy giảm hoạt tính xúc tác.

Dữ liệu thực nghiệm về động học phản ứng theo thời gian và nhiệt độ có thể được trực quan hóa thông qua biểu đồ đường biến thiên hiệu suất hình parabol với điểm cực đại rõ ràng tại mốc 90 phút và 100°C. Đồng thời, bảng so sánh hiệu suất giữa 8 dẫn xuất phản ánh rõ mối tương quan cấu trúc: sự hiện diện của các nhóm thế trên vòng benzen làm giảm nhẹ hiệu suất so với dẫn xuất gốc chưa thế, bất kể nhóm thế đó là đẩy điện tử hay rút điện tử. So với các nghiên cứu trước đây dùng dung môi axetonitril hoặc axit sunfuric lỏng, phương pháp này cho hiệu suất tương đương nhưng vượt trội về tính an toàn và khả năng thu hồi xúc tác sau phản ứng.

Đề xuất và khuyến nghị

Nhằm hoàn thiện và nâng cao giá trị ứng dụng thực tiễn của quy trình công nghệ, 4 nhóm giải pháp cụ thể được đề xuất:

Thứ nhất, mở rộng cấu trúc cơ chất bằng cách thay thế ethyl acetoacetate bằng các este beta-keto khác và thay thế ure bằng thioure để tạo dẫn xuất thione. Mục tiêu nâng danh mục sản phẩm lên 15 hợp chất mới với hiệu suất trung bình trên 85% trong khung thời gian 6 tháng, do các nhóm nghiên cứu hóa học hữu cơ thực hiện.

Thứ hai, thiết lập quy trình tái sinh và tái sử dụng hệ xúc tác rắn KSF tẩm muối sắt. Đặt mục tiêu duy trì hiệu suất phản ứng trên 75% sau ít nhất 5 chu kỳ tái sử dụng liên tục trong lộ trình nghiên cứu 3 tháng tới, do các kỹ thuật viên phòng thí nghiệm vật liệu xúc tác phụ trách.

Thứ ba, triển khai sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro và mô phỏng tương tác phân tử in silico cho toàn bộ 8 dẫn xuất đã tổng hợp. Tập trung đánh giá khả năng ức chế enzyme HIV-1 protease và hoạt tính kháng các chủng vi khuẩn Gram âm, Gram dương trong thời gian 12 tháng, với sự phối hợp của các viện nghiên cứu dược lý và công nghệ sinh học.

Thứ tư, nâng quy mô mẻ phản ứng từ quy mô phòng thí nghiệm 0,5 gam lên quy mô bán công nghiệp 100 gam mỗi mẻ trong điều kiện khuấy trộn cơ học không dung môi. Đảm bảo các chỉ số an toàn nhiệt động lực học trong vòng 9 tháng, do các kỹ sư công nghệ hóa học đảm nhận.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Tài liệu luận văn mang lại giá trị học thuật và ứng dụng chuyên sâu cho 4 nhóm đối tượng chính:

Nhóm nghiên cứu và giảng viên chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa học xanh: Cung cấp nguồn tư liệu thực nghiệm chuẩn xác về cơ chế Biginelli và phương pháp tổng hợp dị thể một bình, hỗ trợ biên soạn bài giảng và định hướng đề tài nghiên cứu chuyên sâu.

Sinh viên, học viên cao học ngành Hóa dược và Hóa tổng hợp: Tiếp cận phương pháp luận khoa học trong việc tối ưu hóa đa biến số thực nghiệm và quy trình phân tích, quy kết chi tiết các mũi phổ 1H-NMR, 13C-NMR ở tần số cao 500 MHz.

Kỹ sư công nghệ và doanh nghiệp sản xuất hóa dược: Tham khảo quy trình kỹ thuật không dung môi giúp cắt giảm chi phí xử lý chất thải độc hại, tiết kiệm năng lượng và tối ưu hóa chi phí sản xuất hoạt chất gốc pyrimidin.

Chuyên gia nghiên cứu vật liệu khoáng sét và xúc tác dị thể: Khai thác dữ liệu về các đặc tính hóa lý, cấu trúc tinh thể lớp 2:1 và khả năng trao đổi ion của Montmorillonite KSF khi kết hợp với muối kim loại chuyển tiếp.

Câu hỏi thường gặp

Ưu điểm nổi bật của xúc tác sắt(III) clorua tẩm trên Montmorillonite KSF là gì? Hệ xúc tác này kết hợp ưu thế axit Lewis mạnh của ion Fe3+ và tính axit Brønsted bề mặt của khoáng sét KSF. Cấu trúc rắn xốp giúp tăng diện tích tiếp xúc pha, dễ dàng tách khỏi sản phẩm bằng cách lọc đơn giản và thân thiện với môi trường hơn các loại axit lỏng ăn mòn.

Vì sao phản ứng Biginelli trong nghiên cứu lại được tiến hành ở điều kiện không dung môi? Điều kiện không dung môi giúp tăng nồng độ tiếp xúc trực tiếp giữa các phân tử tác chất, tuân thủ nguyên tắc Hóa học xanh. Phương pháp này giúp phản ứng đạt hiệu suất 82% mà không tạo ra chất thải dung môi hữu cơ độc hại, giảm thiểu tối đa các bước cô lập và tinh chế phức tạp.

Dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-on có những ứng dụng sinh học tiêu biểu nào? Khung phân tử dị vòng này là thành phần cốt lõi trong nhiều loại dược phẩm quan trọng. Các nghiên cứu y dược cho thấy hợp chất này có khả năng ức chế quá trình sao chép của virus HIV-1, chống phân bào ung thư tiêu biểu như hoạt chất Monastrol, đồng thời thể hiện hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm phổ rộng.

Tại sao tỉ lệ mol Ure so với các tác chất khác tối ưu nhất ở mức 2:1:1? Theo cơ chế phản ứng của Folkers và Johnson, bước đầu tiên hình thành chất trung gian bisure đòi hỏi 2 phân tử ure ngưng tụ với 1 phân tử benzaldehid. Do đó, việc sử dụng dư ure theo tỉ lệ mol 2:1:1 giúp đẩy nhanh tốc độ tạo trung gian, nâng hiệu suất phản ứng từ 68% lên 82%.

Làm thế nào để kiểm soát cấu trúc và độ sạch của các dẫn xuất tổng hợp được? Độ sạch và cấu trúc phân tử được kiểm soát nghiêm ngặt thông qua việc xác định nhiệt độ nóng chảy sắc nét trên máy Büchi và giải phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR, 13C-NMR ở tần số 500 MHz, giúp quy kết chính xác vị trí của từng proton và carbon trong cấu trúc dị vòng.

Kết luận

Nghiên cứu đã mang lại những đóng góp khoa học và thực tiễn nổi bật qua các điểm chính sau:

• Xây dựng thành công quy trình tổng hợp dị vòng 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-on đạt hiệu suất 82% theo định hướng Hóa học xanh hoàn toàn không dùng dung môi.
• Xác lập chính xác bộ thông số tối ưu gồm nhiệt độ 100°C, thời gian phản ứng 90 phút, khối lượng xúc tác 0,1 gam và tỉ lệ mol tác chất 2:1:1.
• Chứng minh hiệu quả hiệp đồng xúc tác vượt trội của hệ vật liệu rắn sắt(III) clorua tẩm trên khoáng sét Montmorillonite KSF với tỉ lệ khối lượng 1:1.
• Tổng hợp và định danh cấu trúc thành công dãy 8 dẫn xuất mang các nhóm thế đa dạng bằng hệ thống phổ 1H-NMR, 13C-NMR và nhiệt độ nóng chảy.
• Đặt nền móng vững chắc cho việc ứng dụng khoáng sét tự nhiên giá thành rẻ làm chất mang xúc tác trong công nghệ tổng hợp hóa dược bền vững.

Kế hoạch tiếp theo trong 6 đến 12 tháng tới sẽ tập trung hoàn thiện thử nghiệm hoạt tính sinh học và mở rộng quy mô mẻ phản ứng. Các nhà nghiên cứu và đơn vị sản xuất dược phẩm quan tâm có thể ứng dụng ngay quy trình xanh này để tối ưu hóa chi phí sản xuất và bảo vệ môi trường.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 Tổng quan 11 Phản ứng Biginelli 1.1 Phản ứng đa thành phần” Phan ứng đa thành phan (multi-component reaction, MCR) là một phản ứng hóa học có từ 3 tác chất trở lên cùng tham gia trong một quá trình (one-pot operation) gồm nhiều giai đoạn dé tạo thành sản phẩm chứa đựng hau hết các nguyên tử của các nguyên liệu ban đầu. Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn giản và ngắn gọn nhất. Một lợi ích điển hình của phản ứng này là đễ dàng thu được sản phẩm tinh khiết, vì hau hết tác chất ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản phẩm cuối.2 Phản ứng Biginellf”? Năm 1893, nhà hóa học người Ý Pietro Biginelli báo cáo về phan ứng ngưng tụ vòng cyclo trên xúc tác axit của một aldehid, một f-cetoester, và ure (hoặc thioure). Hơn một the ky trước, Biginelli dy đoán kha năng tông hợp các phan ứng đa thành bằng cách kết hợp các chất phản ứng của hai phản ứng khác nhau có một thành phần chung, kết quả của phản ứng ba thành phan là một sản phẩm mới đã được hình thành như các dẫn xuất của 3.

Phan ứng Biginelli là phan ứng đa thành phan tạo ra 3.4-dihydropirimidin-2 (1H)-on từ etyl acetoacetat, aldehid aryl (như benzaldehid), va ure.2 Co chế phản ứng:” Như một sự tò mò của các nhà hóa học sau khi phát hiện hoặc quan sát của một phản ứng bình thường, đã có các nghiên cứu dé tìm ra con đường dự kiến tiếp theo là một số khả năng có thê xảy ra của phản ứng. Khi phản ứng Biginelli có liên quan đến việc ngưng tụ của ba thành phan aldehid, hợp chất 1,3-carbonyl và (thio) ure, là các chất chính của phản ứng có thê được đi theo những cách sau: ®& Ngưng tụ của aldehid với hợp chất 1,3-carbonyl thông qua ngưng tụ aldol, tiếp theo bị tan công bởi nucleophin của phân tử ure , ®& Ngưng tu của aldchid với hợp chất 13-carbonyl thông qua thé Knoevenagel tiếp đó là cộng nucleophin của ure. s4“ Ngưng tụ của aldehid với phân tử ure (thông qua N-benzyliden-ure) và sau đó cộng nucleophin của hợp chất 1,3-carbonyl. + Ngưng tụ của aldehid với hai phân tử ure (thông qua N, N- benzylidenbisure) và sau đó cộng nucleophin của hợp chất 1.

* Ngưng tụ nucleophin của ure trên hợp chất 1,3-carbony (thông qua 3- ureido-crotonate) và sau đó nucleophin tấn công một lan nữa để ngưng tụ với aldehid. Nỗ lực đầu tiên được thực hiện để hiéu được con đường đúng của phan ứng này là bởi Folkers và các cộng sự trong năm 1933. Trong điều kiện có tính axit có thé chứng minh sự tôn tại của trung gian 1,1 - (phenylmetanediyl) diure 1 để chuyển đổi thành sản phẩm cuối cùng hợp chất Biginelli, họ đề xuất các trang thái LỆ gian 2 và 3. O HạN me on ia oZem 1 Hinh 1.1: Cac dang trung gian Các trang thái trung gian được đề xuất bởi Folkers and Johnson.

Cơ chế được đẻ ra năm 1933 bởi Folkers and Johnson!!! ° EIOOC _ ° HO Ive CO;Et L L HN NH, ko Pee HạN”¬NH,” R*H ———— sar NH, k: ana 2 3 š M R EtO,C we Hình 1.2: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Folkers Tiếp đến là sự nghiên cứu của Sweet và Fissekis năm 1973”! qua carbenium lon trung gian io ®à H EIO;C H 2œ ® + | — ⁄ oO %*# HO. ¿5 Et Et OEt 0 HNO ANH, Ph L CO;Et HH | OEt ø^N Me HO NH, Hình 1.3: Sơ đỗ cơ chế phan ứng theo Sweet va Fissekis Atwal va O'Reilly (dé nghị một quá trình hai bước) năm 1987: Atwal và các cộng sự, đã đưa ra một đề nghị để khắc phục khó khăn làm cho hiệu suất kém của các hợp chất Biginelli điển hình chủ yếu là trong trường hợp của aldehyt béo và aldehyt có nhóm carbonyl bị can trở bởi nhóm thé ortho. Phương pháp mới này có hai bước: bước đầu tiên quan tâm đến tông hợp riêng biệt của hợp chất carbonyl không bão hòa 2 qua ngưng tụ Knoevenagel và bước thứ hai liên quan đến việc baz làm xúc tác được thêm vào phản ứng the của ure. R R Rico, 1 4 : lục NH - oie R' OOC R! OOc lái H;C HNế ~X: “OMF HạC an Re HạŒZ `NX Ay X-O,S R?-Me, 4-methoxypenzy! Hình 1.4: Sơ đồ phản ứng theo Atwal và O'Reilly Gan đây nhất là sự dé xuất của Kappe năm 1997! oO Ho Ầ Ph, 6H Ht Ph_ „H HạN” “NH, ===> là «ng Mà.

NH, : Lư ; N_ NH, ma “yr nae EtO,C Hình 1.5: Sơ đồ cơ chế phan ứng theo Kappe Cepanec (2007): Sử dụng triclorua antimon, xúc tác axit Lewis theo cơ chế chất phản ứng điền hình là trên thực tế nghiên cứu thay vì nó đã được tìm thấy theo những điều kiện trước đây dé thu được 10 và hình thành iminium không giống như đề xuất của Kappe, được trình bày dưới đây: CHO qo Ẩ_ TC or EtOOC sa NM Hạc HạN Âu Low. i om wSo COOE _'„ HạN i=20-100moi%¿SbC|a, MeCN tt, reflux Hình 1.6: Sự hình thành của 3,4-dihydropirimidinon qua 3-ureido-crotonate. De Souza (2009): Trong điều kiện có tính axit (sử dụng acid formic), bằng thực nghiệm và lý thuyết họ đưa ra cơ chế phản ứng ủng hộ đề nghị của Folkers và Johnson, đó là sự hình thành N, N-benzyliđenbisure. Họ đã xem xét con đường phản ứng bằng cách sử dụng truyền phô trực tiếp electrospray khối lượng ion hóa (ESI-MS) và mật độ lý thuyết chức năng (DFT).

Bằng cách nay, họ đã chứng minh sự hình thành của 1 với các dau vết của trung gian 2 và 3. Vì vậy, một nghiên cứu của nhóm Boumoud cũng báo cáo điều tra của họ bằng cách sử dụng chất xúc tác niken (II) nitrat hexahydrate và họ kết luận ủng hộ cơ chế của Folkers. NH, OF, O H oO ơ2*wH O CHO hàn ÂN cor or HạN” ~NH2 ye 7 "HO. - N ye a hd0 oew° VÀ cj Hình 1.7: So đồ sự hình thành của 3.4-dihydropirimidinone qua cơ chế iminium 1.2 Ung dụ ng củ a mộ t số dẫ n xu ất D H P M ý ? ° Trong những năm 1980, khi đại dich HIV / AIDS đã bat đầu, bệnh nhân hiểm khi sống lâu hơn hơn một vài năm.

Nhưng ngày nay, những người bị nhiễm HIV có cuộc sống lâu hon va khỏe mạnh. Lý đo chính là có rat nhiều loại thuốc hiệu qua dé chóng lại nhiễm trùng. Hau hết các loại thuốc rơi vao một trong ba loại sau đây: chất ức chế sao chép ngược (RT) can trở quá trình sinh sản của virut, thuộc ức chế protease cản trở virut HIV lây nhiễm và chất ức chế virut dung hợp ngăn chặn virut xâm nhập vào các tế bào của cơ thê. Những loại thuốc này không có tác dụng chữa HIV/AIDS nhưng giúp người bệnh ngăn chặn sự phát triển của virut và kéo đài tuôi thọ hơn so với những người mắc HIV mà không dùng thuốc “Nhiều nghiên cứu cho thấy 3,4-dihydropirimidin-2(1H)-on (DHPM) có thé ức chế đáng kẻ sự sao chép HIV-1 với độ an toàn cao.

Ngoài ra, DHPM và các dẫn xuất của nó đóng vai trò quan trong trong cơ thé người. DHPM có cấu trúc là một loạt các hợp chất thiên nhiên (axit nucleic, vitamin B1), tong hợp các loại thuốc hóa trị liệu (florouracil). Một số dẫn xuất của pirimidin có giá trị trong dược liệu như : & Monastrol là một phát hiện mới nó có khả năng chống ung thư OH „(Ð | Í NH HạC Ns Monastro] & Chất có kha năng chống vi khuẩn NH | HạC No R= Cl, NO,, F 13 Xúc tác phản ứng 1.1 Khoáng sét:°? 1.1 Phân biệt khoáng sét và đất sét Georgius Agricola (1494-1555), người sáng lập ra bộ môn địa chat học là người đầu tiên định nghĩa đất sét. Sau đó, hội đồng danh pháp Joint Nomenclature Committees, JNCs) của Hiệp hội quốc tế nghiên cứu về đất sét (Association Internationale pour I'Etude des Argiles, AIPEA) và Hội khoáng sét (Clay Minerals Society, CMS) đã bố sung hoàn chỉnh định nghĩa tren.

JNCs định nghĩa khoảng sét là những philosilicat, có tính dẻo và trở nên cứng khi khô hay bị nung nóng. Các khoáng sét có nguồn góc từ tự nhiên hoặc tông hợp. Dat sét là vật liệu có sẵn trong tự nhiên tạo thành từ những khoáng mịn. Thành phan chính của đất sét là các loại khoáng sét thuộc nhóm philosilicat.

Do đó đất sét cũng có tính deo và trở nên cứng khi khô hay bị nung nóng.1 So sánh sự khác nhau giữa đất sét và khoáng sét Dat sét Khoáng sét Nguồn gốc tự nhiên Nguồn gốc tự nhiên hay tong hợp Philosilicat là thành phân chính La những philosilicat Có tinh deo Có tính dẻo Cứng khi khô hay bị nung nóng Cứng khi khô hay bị nung nóng 1.2 Cơ cau của khoáng sét”? Khoáng sét được hình thành trong tự nhiên do sự phong hóa hóa học các loại đá chứa silicate dưới tác động của acid carbonic hoặc do các hoạt động thủy nhiệt. Nó là hỗn hợp bao gồm Al,O,x, SiO¿, HO và một số oxid của kim loại kiểm, kiểm thỏ, sắt, mangan, kẽm. Phan lớn, khoáng sét thường gặp dưới dang tập hợp hat mịn. Khi hap phụ nước, chúng trở thành vật liệu với độ dẻo thay đôi.1 Tấm tứ diện Mỗi tứ điện chứa một cation T liên kết với bốn nguyên tử oxigen, và liên kết với các tứ diện kế cận bang ba oxigen đáy (O,, the basal oxigen atom) tạo thành một mô hình mang lưới vòng sáu cạnh hai chiều vô tận.

Cation tứ điện thường là Si**, AI” và Fe”.8: Tam tứ diện của lớp khoáng sét (a) : Tứ điện [TO4]; (b) : Tam tứ điện (T) O, và O, lần lượt là oxigen định và oxigen đáy 1.2 Tam bát diện Mỗi bát diện chứa một cation T liên kết với sáu nhóm hidroxil. Trong tắm bát diện, sự liên kết giữa mỗi bát điện O và các bát điện kế cận là bởi các cạnh trải rộng theo hai chiều trong mặt phẳng. Cation bát điện thường là AI*, Fe**, Mẹ?" và Fe". Ngoài ra còn có một số ion khác như Li*, Mn**, Co”*, Ni”, Cu”*, Zn**, V”*, Cr” và Ti”, Nguyên tử oxigen tự do ở mỗi tứ điện (O,, the tetrahedral apical oxigen atom) trong tam tứ điện cùng hướng vẻ một phía so với tam và liên kết với các tâm bát diện tạo thành mặt phăng chứa O.

One là anion của tam bát diện, nằm ở trung tâm của vòng sáu tứ diện va không liên kết với tắm tử điện, nguyên tử oxigen này liên kết với nguyên tử hidrogen tạo thành nhóm -OH trong cơ cấu của đất sét. Bát diện có hai dạng hình học khác nhau phụ thuộc vào vị trí nhóm -OH : định hướng cis (2 O.„ nằm cùng phía) va trans (2 nhóm O,,, nam khác phía).9: Tam bát diện của một lớp khoáng sét (a): sự định hướng O,.