Tổng quan luận án

Nghiên cứu phát triển các phương pháp tổng hợp hệ dị vòng thơm giáp cạnh đóng vai trò quan trọng trong hóa học hữu cơ hiện đại do tiềm năng ứng dụng đa dạng của nhóm hợp chất này. Các phân tử dị vòng liên hợp giáp cạnh không chỉ là khung cấu trúc then chốt trong các vật liệu quang điện tử như diode phát quang hữu cơ (OLED), pin mặt trời hữu cơ (OPV), transistor hiệu ứng trường hữu cơ (OFET), mà còn sở hữu nhiều hoạt tính sinh học giá trị phục vụ lĩnh vực y sinh như cảm biến sinh học, nhuộm tế bào, chẩn đoán và điều trị bệnh.

Trong số các hệ dị vòng chứa nitơ, imidazo[1,2-a]pyridine, carbazole và carboline là những khung cấu trúc có hoạt tính sinh học nổi bật bao gồm kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus, chống viêm và ức chế tế bào ung thư. Nhiều hợp chất chứa các khung này đã được phát triển thành thuốc điều trị lâm sàng hoặc đang được nghiên cứu ứng dụng. Tuy nhiên, các phương pháp truyền thống để tổng hợp các hệ dị vòng này thường đòi hỏi điều kiện phản ứng khắc nghiệt, hiệu suất chưa cao hoặc sử dụng các tác nhân trung gian độc hại.

Gần đây, việc ứng dụng các phản ứng ghép nối được xúc tác bởi kim loại chuyển tiếp như paladi (Pd) và đồng (Cu) đã mở ra hướng tiếp cận hiệu quả để tạo liên kết C-C và C-N. Việc nghiên cứu sử dụng kim loại đồng sẵn có, giá thành thấp để thay thế hoặc phối hợp với kim loại paladi đắt tiền, kết hợp với các phối tử (ligand) hữu cơ thích hợp nhằm thực hiện phản ứng ghép nối C-N kép (tandem/double C-N coupling) tạo khung dị vòng ngưng tụ là khoảng trống nghiên cứu mang tính thời sự cao.

Luận án "Nghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carboline" của Nghiên cứu sinh Nguyễn Minh Quân được thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS. Nguyễn Văn Tuyến và TS. Trần Quang Hưng tại Học viện Khoa học và Công nghệ, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam nhằm giải quyết các vấn đề nêu trên.

Mục tiêu nghiên cứu

  1. Nghiên cứu sử dụng hệ xúc tác paladi phối hợp với các phối tử hữu cơ chứa phospho khác nhau để tổng hợp các hệ dị vòng pyridoimidazoindole qua phản ứng ghép cặp hai lần và xác định cấu trúc hóa học của chúng.
  2. Nghiên cứu sử dụng hệ xúc tác đồng phối hợp với phối tử hữu cơ để tổng hợp các dẫn xuất carbazole qua phản ứng ghép cặp hai lần và xác định cấu trúc hóa học của chúng.
  3. Nghiên cứu sử dụng hệ xúc tác đồng phối hợp với phối tử hữu cơ để tổng hợp các dẫn xuất $\beta$-carboline và $\delta$-carboline bằng phản ứng ghép cặp hai lần và xác định cấu trúc hóa học của chúng.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

  • Đối tượng nghiên cứu:
    • Hệ dị vòng pyridoimidazoindole: 5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole và 8-methyl-5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole.
    • Các dẫn xuất 9H-carbazole được aryl hóa, benzyl hóa, alkyl hóa và hợp chất bis-carbazole.
    • Các dẫn xuất của hệ dị vòng carboline bao gồm $\beta$-carboline và $\delta$-carboline.
    • Các hệ xúc tác kim loại chuyển tiếp trên cơ sở muối và phức chất của paladi ($Pd_2(dba)_3$, $Pd(OAc)_2$), đồng ($CuI$, $Cu(OAc)_2$, $CuCl_2$) kết hợp với các phối tử hai càng (bidentate phosphine ligand như XantPhos, hoặc phối tử hữu cơ đơn giản như L-proline).
  • Phạm vi không gian và thời gian: Nghiên cứu thực nghiệm được tiến hành chủ yếu tại Phòng Hóa dược, Phòng Hóa sinh ứng dụng và Trung tâm các phương pháp phổ ứng dụng thuộc Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, phối hợp đo nhiễu xạ tia X tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội; hoàn thành và bảo vệ năm 2024.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Các hướng nghiên cứu trước đây

Luận án đã hệ thống hóa các con đường tổng hợp và hoạt tính sinh học của ba nhóm hợp chất dị vòng chính:

  1. Dẫn xuất imidazo[1,2-a]pyridine:

    • Hoạt tính sinh học và thuốc lâm sàng: Khung imidazo[1,2-a]pyridine hiện diện trong nhiều loại thuốc thương mại như zolpidem (thuốc an thần, điều trị mất ngủ), alpidem (chống lo âu), olprinone (điều trị suy tim cấp), zolimidine (điều trị loét dạ dày tá tràng), necopidem và saripidem.
    • Phương pháp tổng hợp: Phản ứng ngưng tụ truyền thống giữa 2-aminopyridine với $\alpha$-haloketone không cần xúc tác; phản ứng giữa $\alpha$-tosyloxyketone hoặc tạo trực tiếp $\alpha$-iodoketone tại chỗ; phản ứng ghép đôi giữa 2-aminopyridine và nitroolefin xúc tác $FeCl_3$; phản ứng ngưng tụ đa cấu tử xúc tác $ZnCl_2$; phản ứng ghép nối oxy hóa giữa 2-aminopyridine với alkyne hoặc ketone có mặt xúc tác $Cu(II)/Fe(III)$ hoặc $Cu(OAc)_2$.

  2. Dẫn xuất carbazole:

    • Nguồn gốc và ứng dụng: Carbazole alkaloid tự nhiên được phân lập từ các loài thực vật họ Rutaceae (chi Murraya, Glycosmis, Clausena). Nhiều dẫn xuất carbazole đã được cấp phép làm thuốc chống ung thư như Ellipticine, Celiptium (điều trị ung thư vú di căn), Alecensa / Alectinib (FDA và EMA phê duyệt điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ NSCLC), Rydapt / Midostaurin (điều trị bạch cầu dòng tủy cấp tính AML).
    • Phương pháp tổng hợp cổ điển: Phản ứng Fischer – Borsche (ngưng tụ cyclohexanone với arylhydrazine tạo hydrazone, đóng vòng rồi khử hydro bằng Pd/C hoặc chloranil); phản ứng Graebe – Ullmann (diazo hóa $N^1$-phenylbenzene-1,2-diamine tạo 1-phenylbenzotriazole rồi nhiệt phân tách $N_2$).
    • Phương pháp hiện đại xúc tác kim loại: Åkermark và cộng sự sử dụng $Pd(OAc)_2$ trong axit axetic hồi lưu; Fagnou và cộng sự dùng axit pivalic làm dung môi cho phản ứng hoạt hóa C-H; Larock phát triển phản ứng one-pot cross-coupling giữa iodoaniline và silyl triflate; Ackermann và Althammer tổng hợp carbazole qua hoạt hóa C-H/N-H xúc tác Pd với base $K_3PO_4$ và phối tử $PCy_3$; Suzuki C. và cộng sự sử dụng hệ xúc tác phối hợp $Ir/Cu(II)$ từ 2-aminobiphenyl; phản ứng ghép đôi Buchwald-Hartwig từ biphenyl-2,2'-diyl triflate xúc tác $Cu(I)$ hoặc $Pd(0)$.

  3. Dẫn xuất carboline ($\alpha, \beta, \gamma, \delta$):

    • Carboline (pyridine indoles) gồm 4 đồng phân vị trí: $\alpha$-carboline (thuốc ức chế ung thư grossularine 1 và 2), $\beta$-carboline (alkaloid harmane, harmine, harmol, callophycin A chiết từ Peganum harmala L.), $\gamma$-carboline (thuốc diazoline, dimebon, gevotroline), $\delta$-carboline (ancaloit tự nhiên quindoline, cryptolepine, jusbetonin).
    • Phương pháp tổng hợp: Graebe-Ullmann cải tiến bởi Kermack (thực hiện trong axit polyphosphoric hoặc có chiếu xạ vi sóng); phản ứng Diels-Alder / IEDDA; phản ứng Pictet-Spengler ngưng tụ tryptophan ester với aldehyde tạo tetrahydro-$\beta$-carboline sau đó oxy hóa bằng lưu huỳnh; phản ứng ghép đôi Suzuki-Miyaura hoặc Stille có xúc tác Pd kết hợp đóng vòng nội phân tử; phản ứng đóng vòng [4+2] với xúc tác vàng $IPrAuNTf_2$; phản ứng ghép xúc tác đồng của Dhiman et al.; phản ứng ngưng tụ chọn lọc xúc tác cơ hữu L-proline.

Khoảng trống nghiên cứu được lựa chọn giải quyết

Mặc dù đã có nhiều phương pháp được công bố, việc xây dựng các khung dị vòng đa vòng ngưng tụ phức tạp như pyridoimidazoindole (PIDI), hay thiết lập các cấu trúc carbazole và carboline đa thế thông qua quy trình một giai đoạn ghép nối C-N kép vẫn đối mặt với các hạn chế về hiệu suất, yêu cầu nhiệt độ cao, hoặc phụ thuộc hoàn toàn vào các phức chất paladi đắt tiền. Luận án tập trung phát triển hệ xúc tác hỗn hợp $Pd-Cu$ với phối tử phosphine hai càng (XantPhos) để tổng hợp hệ dị vòng pyridoimidazoindole, đồng thời khai thác hệ xúc tác đồng ($CuI$, $CuCl_2$) kết hợp phối tử hữu cơ rẻ tiền để thực hiện phản ứng ghép nối C-N kép tổng hợp các dẫn xuất carbazole và carboline ($\beta$ và $\delta$).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và cơ chế phản ứng

Luận án dựa trên lý thuyết phản ứng ghép cặp chéo tạo liên kết C-N (phản ứng Buchwald-Hartwig amination và phản ứng loại Ullmann):

  • Phản ứng ghép nối C-N xúc tác bởi Paladi và Đồng: Chu trình xúc tác bao gồm các giai đoạn cộng oxy hóa (oxidative addition) của kim loại vào liên kết $C_{aryl}-X$ ($X = Br, I$), phối trí của amin (aniline/alkylamine), quá trình khử proton dưới tác dụng của base mạnh (như sodium tert-butoxide - $NaOtBu$), và giai đoạn khử loại (reductive elimination) giải phóng sản phẩm tạo liên kết C-N đồng thời tái sinh xúc tác. Sự phối hợp của $CuI$ trong hệ $Pd/Cu$ đóng vai trò trợ xúc tác làm tăng tốc độ tạo phức trung gian hoặc kích hoạt vị trí phản ứng.
  • Hoạt hóa liên kết và đóng vòng liên tiếp (Tandem / Double amination): Cơ chất mang hai nhóm halogen ở vị trí không gian phù hợp phản ứng liên tiếp với amin bậc một để tạo ra hai liên kết C-N nội vòng, hình thành khung dị vòng ngưng tụ mới trong một quy trình duy nhất.

Phương pháp thực nghiệm và kỹ thuật phân tích

Quá trình nghiên cứu kết hợp chặt chẽ giữa tổng hợp hóa học hữu cơ thực nghiệm và các phương pháp vật lý hiện đại nhằm tinh chế, xác định cấu trúc:

  1. Tổng hợp và theo dõi phản ứng:

    • Thực hiện phản ứng trong điều kiện khí trơ (Argon), loại bỏ triệt để oxy và sử dụng dung môi toluene khan.
    • Theo dõi tiến trình phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng (TLC) trên bản nhôm tráng sẵn silicagel $60\ F_{254}$, soi dưới đèn tử ngoại ở bước sóng 254 nm và 365 nm.
    • Tách và tinh chế sản phẩm bằng sắc ký cột cổ điển hoặc sắc ký bản mỏng điều chế với pha tĩnh silica gel (Merck, kích thước hạt 0,040–0,063 mm, 200 mesh) và hệ dung môi rửa giải phân cực thích hợp (hexane/dichloromethane/ethyl acetate).

  2. Hệ thống thiết bị và phương pháp xác định cấu trúc:

    • Đo nhiệt độ nóng chảy: Thiết bị Buchi B-545.
    • Quang phổ hồng ngoại (FT-IR): Thiết bị FT-IR Spectrum Two (Perkin Elmer), đo ở dạng ép viên với chất chuẩn rắn KBr.
    • Quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1H\ NMR,\ ^{13}C\ NMR$ và phổ 2D: HSQC, HMBC): Ghi trên máy Bruker Avance III ở tần số 500 MHz / 600 MHz ($^1H$) và 125 MHz / 150 MHz ($^{13}C$), sử dụng dung môi $CDCl_3$ hoặc $DMSO-d_6$, chất chuẩn nội tetramethylsilane (TMS).
    • Phổ khối lượng phân giải cao (HRMS): Đo trên thiết bị Hewlett-Packard HPGC-MS 5890/5972 (EI, 70 eV), thiết bị MX-1321 (EI, 70 eV) hoặc khối phổ ESI-HRMS.
    • Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (Single-crystal X-ray Diffraction): Ghi trên máy Bruker D8 Quest ở nhiệt độ 100,0 K; cấu trúc được giải và tinh chỉnh bằng phương pháp trực tiếp trên phần mềm Olex2 và các chương trình ShelXT (2015), ShelXL (2015).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 tổng hợp có hệ thống các tài liệu chuyên ngành về ba hệ dị vòng mục tiêu:

  • Phân tích cấu trúc phân tử, hoạt tính sinh học và các thuốc lâm sàng chứa nhân imidazo[1,2-a]pyridine, carbazole, $\alpha, \beta, \gamma, \delta$-carboline.
  • Đánh giá ưu điểm và hạn chế của các phương pháp tổng hợp cổ điển (ngưng tụ carbonyl, phản ứng Fischer-Borsche, phản ứng Graebe-Ullmann).
  • Phân tích chi tiết các cơ chế xúc tác kim loại chuyển tiếp hiện đại: xúc tác Pd (phản ứng Heck, Buchwald-Hartwig, đóng vòng oxy hóa C-H), xúc tác đồng $Cu(I)/Cu(II)$, xúc tác vàng $Au(I)$ và xúc tác cơ hữu L-proline.
  • Xác định hướng đi của luận án: thiết lập phản ứng ghép nối C-N kép sử dụng hệ xúc tác $Pd-Cu/XantPhos$ và hệ xúc tác $Cu$.

Chương 2: Phương pháp nghiên cứu và thực nghiệm

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình thực nghiệm, hóa chất, thiết bị và các bước tổng hợp từng nhóm hợp chất:

  1. Tổng hợp hệ dị vòng 5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole:

    • Cơ chất ban đầu: 3-bromo-2-(2-bromophenyl)imidazo[1,2-a]pyridine (167) ($100\text{ mg}, 284\ \mu\text{mol}, 1\text{ eq}$).
    • Điều kiện phản ứng: $Pd_2(dba)_3$ ($13\text{ mg}, 14\ \mu\text{mol}, 0,05\text{ eq}$), XantPhos ($16\text{ mg}, 28\ \mu\text{mol}, 0,1\text{ eq}$), CuI ($5\text{ mg}, 28\ \mu\text{mol}, 0,1\text{ eq}$), Sodium tert-butoxide ($NaOtBu$, $164\text{ mg}$), aniline thế ($0,34\text{ mmol}$), $5\text{ mL}$ toluene khan, môi trường Argon, gia nhiệt $140^\circ\text{C}$ trong 12 giờ.
    • Thu được chuỗi dẫn xuất 167a–i với hiệu suất từ 61% đến 76%.

  2. Tổng hợp hệ dị vòng 8-methyl-5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole:

    • Cơ chất ban đầu: 2-(2-bromophenyl)-3-iodo-6-methylimidazo[1,2-a]pyridine (7) ($100\text{ mg}, 242\ \mu\text{mol}, 1\text{ eq}$).
    • Điều kiện phản ứng: $Pd_2(dba)_3$ ($11\text{ mg}, 12\ \mu\text{mol}$), XantPhos ($14\text{ mg}, 24\ \mu\text{mol}$), CuI ($5\text{ mg}, 24\ \mu\text{mol}$), $NaOtBu$ ($140\text{ mg}$), aniline thế ($726\ \mu\text{mol}, 3\text{ eq}$), $5\text{ mL}$ toluene khan, $110^\circ\text{C}$ trong 12 giờ.
    • Thu được chuỗi dẫn xuất 169a–f với hiệu suất từ 52% đến 83%.

  3. Tổng hợp các dẫn xuất 9H-carbazole và carboline:

    • Mô tả quy trình ghép C-N kép tạo 9H-carbazole được aryl, benzyl và alkyl hóa (171a–q) và hợp chất bis-carbazole (171r).
    • Quy trình tổng hợp các dẫn xuất $\beta$-carboline (175a–t) và $\delta$-carboline (177a–o sử dụng xúc tác $CuI$, 177q–t sử dụng xúc tác $CuCl_2$).
Hợp chất Tên hóa học dẫn xuất Hiệu suất (%) Trạng thái / Nhiệt độ nóng chảy ($^\circ\text{C}$)
167a 5-phenyl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole 62% Chất rắn màu vàng nhạt
167b 5-(4-methoxyphenyl)-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole 76% Chất rắn màu vàng nhạt
167c 5-(4-(methylthio)phenyl)-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole 73% Chất rắn màu vàng nhạt
167d 5-(2,4-dimethoxyphenyl)-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole 75% Chất rắn màu vàng nhạt
167e 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole 73% Chất rắn màu vàng nhạt
167f 5-(3,5-dimethoxyphenyl)-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole 70% Chất rắn màu vàng nhạt
167g 5-(4-butylphenyl)-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole 68% Chất rắn màu vàng nhạt
167h 5-(4-fluorophenyl)-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole 65% Chất rắn màu vàng nhạt
167i 5-(3,4-difluorophenyl)-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole 61% Phân hủy ở nhiệt độ > 255
169a 5-phenyl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole (methyl hóa) 72% Chất rắn màu vàng
169b 5-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole 83% $220 - 222^\circ\text{C}$
169c 8-methyl-5-(4-(methylthio)phenyl)-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole 77% $240 - 242^\circ\text{C}$
169d 5-(4-butylphenyl)-8-methyl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole 73% $140 - 147^\circ\text{C}$
169e 5-(4-fluorophenyl)-8-methyl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole 52% $213 - 214^\circ\text{C}$

Chương 3: Kết quả và thảo luận

Chương 3 trình bày việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng, thảo luận cấu trúc hóa học và đề xuất cơ chế phản ứng:

  1. Khảo sát và tối ưu hóa điều kiện phản ứng:

    • Thực hiện khảo sát ảnh hưởng của hệ xúc tác ($Pd_2(dba)_3$, $Pd(OAc)_2$, $CuI$, $CuCl_2$), các phối tử phosphine và phối tử chứa nitơ, các base hữu cơ/vô cơ ($NaOtBu$, $Cs_2CO_3$, $K_3PO_4$), cũng như dung môi (toluene, 1,4-dioxane, DMF) và nhiệt độ phản ứng ($110^\circ\text{C} - 140^\circ\text{C}$).
    • Xác lập điều kiện tối ưu để tổng hợp PIDI: sử dụng hệ xúc tác phối hợp $Pd_2(dba)_3$ / $CuI$ với phối tử XantPhos và base $NaOtBu$ trong dung môi toluene khan.
    • Xác lập điều kiện tổng hợp các dẫn xuất carbazole 171a–q, $\beta$-carboline 175 và $\delta$-carboline 177a–o sử dụng xúc tác đồng.

  2. Xác định cấu trúc hóa học và cấu trúc tinh thể:

    • Cấu trúc của tất cả các sản phẩm tổng hợp được quy kết chính xác thông qua dữ liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1H\ NMR$, $^{13}C\ NMR$) và phổ khối lượng phân giải cao HRMS.
    • Cấu trúc không gian ba chiều của dẫn xuất 167f được khẳng định chắc chắn bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể, mã số CCDC: 1874276.

  3. Cơ chế phản ứng đề xuất:

    • Luận án xây dựng sơ đồ cơ chế phản ứng ghép nối liên tiếp xúc tác bởi hệ $Pd-Cu$ cho phản ứng tổng hợp PIDI. Phản ứng khởi đầu bằng sự cộng oxy hóa của $Pd(0)$ vào liên kết C-I/C-Br của nhân imidazopyridine, tiếp nối bởi sự chuyển kim loại hóa hoặc phối trí amin với sự hỗ trợ của Cu(I), tạo phức trung gian aryl-Pd-amido, sau đó khử loại tạo liên kết C-N thứ nhất; giai đoạn tiếp theo diễn ra đóng vòng nội phân tử với nhóm aryl bromide còn lại để hoàn thành bộ khung đa vòng ngưng tụ.

Kết quả và những đóng góp mới

  1. Về mặt phương pháp luận và kỹ thuật tổng hợp hữu cơ:

    • Đã phát triển thành công quy trình tổng hợp hiệu quả hệ dị vòng ngưng tụ phức tạp pyridoimidazoindole (PIDI) thông qua phản ứng ghép nối C-N kép một giai đoạn (tandem double C-N coupling) sử dụng hệ xúc tác hai kim loại $Pd_2(dba)_3 / CuI$ kết hợp phối tử bidentate phosphine (XantPhos).
    • Xây dựng thành công quy trình ghép nối C-N kép sử dụng hệ xúc tác gốc đồng ($CuI$, $CuCl_2$) với các phối tử hữu cơ thích hợp để tổng hợp các dẫn xuất 9H-carbazole (được aryl, benzyl, alkyl hóa), bis-carbazole, cũng như các khung dị vòng $\beta$-carboline và $\delta$-carboline.

  2. Về mặt thực nghiệm và sản phẩm mới:

    • Đã tổng hợp thành công một thư viện phong phú gồm nhiều dẫn xuất dị vòng mới thuộc các nhóm:
      • 5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole (167a–i) với hiệu suất từ 61% đến 76%.
      • 8-methyl-5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole (169a–f) với hiệu suất từ 52% đến 83%.
      • Chuỗi các dẫn xuất carbazole (171a–q), bis-carbazole (171r), các dẫn xuất $\beta$-carboline (175) và $\delta$-carboline (177a–t).
    • Tất cả các hợp chất tổng hợp đều được xác định đầy đủ cấu trúc bằng các phương pháp hóa lý hiện đại ($^1H\ NMR$, $^{13}C\ NMR$, HRMS, điểm nóng chảy), trong đó cấu trúc phân tử của hợp chất 167f được xác định bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (mã số CCDC 1874276).

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế: Luận án tập trung chủ yếu vào phát triển phương pháp tổng hợp hóa học, tối ưu hóa điều kiện phản ứng và xác định cấu trúc phân tử của các dị vòng mới; phạm vi thực nghiệm tại thời điểm bảo vệ tập trung vào các cơ chất halogenua thơm và amin bậc một tương ứng.
  • Hướng nghiên cứu tiếp: Mở rộng phạm vi cơ chất với các nhóm thế đa dạng hơn trên nhân dị vòng; tiếp tục khảo sát sâu hơn về hoạt tính sinh học (đánh giá độc tính tế bào trên các dòng ung thư như KB, Lu-1, MCF-7, K562, PC-3 và hoạt tính ức chế enzyme human topoisomerase II - hTopII đã được định hướng trong danh mục viết tắt) nhằm tìm kiếm các hoạt chất tiềm năng phục vụ phát triển thuốc mới.

Giá trị tham khảo

  • Đối với nghiên cứu sinh, học viên cao học và nhà khoa học chuyên ngành Hóa hữu cơ / Hóa dược: Cung cấp tài liệu tham khảo chi tiết về quy trình thực nghiệm ghép nối C-N kép đóng vòng dị vòng, kỹ thuật tinh chế sắc ký cột, các điều kiện tối ưu hóa phản ứng xúc tác kim loại chuyển tiếp ($Pd, Cu$), và bộ dữ liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1H, ^{13}C\ NMR$), khối phổ phân giải cao HRMS và dữ liệu tinh thể X-ray chuẩn xác.
  • Đối với các phòng thí nghiệm nghiên cứu phát triển vật liệu và dược phẩm: Quy trình tổng hợp có thể ứng dụng trực tiếp để điều chế các khung phân tử liên hợp dị vòng làm tiền chất cho vật liệu quang điện tử hữu cơ (OLED, OPV) hoặc các thư viện hợp chất phục vụ sàng lọc hoạt tính sinh học kháng u, kháng nấm, kháng khuẩn.

Câu hỏi thường gặp

1. Luận án giải quyết vấn đề gì trong tổng hợp dị vòng pyridoimidazoindole (PIDI)?

Luận án đã thiết lập quy trình tổng hợp hệ dị vòng pyridoimidazoindole thông qua phản ứng ghép nối C-N hai lần (tandem double C-N cross-coupling) từ các dẫn xuất 3-bromo-2-(2-bromophenyl)imidazo[1,2-a]pyridine và amin thơm, sử dụng hệ xúc tác phối hợp $Pd_2(dba)_3 / CuI$ cùng phối tử XantPhos trong môi trường base $NaOtBu$ và dung môi toluene khan.

2. Các hệ xúc tác chính được sử dụng trong luận án gồm những loại nào?

Luận án sử dụng hai nhóm hệ xúc tác chính:

  • Hệ xúc tác paladi - đồng: $Pd_2(dba)_3$ phối hợp với $CuI$ và phối tử phosphine hai càng (XantPhos).
  • Hệ xúc tác đồng đơn thuần: Sử dụng các muối đồng như $CuI$ và $CuCl_2$ kết hợp phối tử hữu cơ để tổng hợp carbazole và các dẫn xuất carboline ($\beta$ và $\delta$).

3. Cấu trúc của hợp chất nào trong luận án đã được khẳng định bằng nhiễu xạ tia X đơn tinh thể?

Hợp chất 167f (5-(3,5-dimethoxyphenyl)-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole) đã được xác định cấu trúc không gian ba chiều bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể trên máy Bruker D8 Quest (đo ở 100,0 K) và được đăng ký cơ sở dữ liệu tinh thể học Cambridge với mã số CCDC 1874276.

4. Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất pyridoimidazoindole trong luận án đạt bao nhiêu?

  • Nhóm dẫn xuất 5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole (167a–i) đạt hiệu suất từ 61% đến 76%.
  • Nhóm dẫn xuất 8-methyl-5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole (169a–f) đạt hiệu suất từ 52% đến 83%.

Kết luận

Luận án Tiến sĩ Hóa học của NCS. Nguyễn Minh Quân đã phát triển thành công các phương pháp tổng hợp hiệu quả hệ dị vòng đa vòng ngưng tụ pyridoimidazoindole, carbazole và carboline bằng phản ứng ghép nối C-N kép. Việc ứng dụng hệ xúc tác phối hợp $Pd_2(dba)_3/CuI/XantPhos$ và các hệ xúc tác đồng kinh tế ($CuI$, $CuCl_2$) đã cho phép điều chế một thư viện phong phú các dẫn xuất mới với hiệu suất tốt từ 52% đến 83%. Cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được chứng minh bằng hệ thống phương pháp hóa lý gồm phổ NMR đa chiều, phổ khối lượng phân giải cao HRMS và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể. Công trình đóng góp dữ liệu thực nghiệm quan trọng cho lĩnh vực hóa học tổng hợp dị vòng và tạo nguồn tiền chất giá trị cho nghiên cứu vật liệu quang điện tử và hóa dược.