Luận văn thạc sĩ: Nghiên cứu liên kết mới từ dẫn xuất benzamide trong kỹ thuật hóa học

Luận văn thạc sĩ kỹ thuật phân tích kỹ thuật hóa học phản ứng hình thành liên kết cs và co mới từ chuyển hóa có định hướng liên kết ch, đánh giá thực trạng, chỉ ra hạn chế, đề

• Tác giả: Nguyễn Văn Vĩnh Hà
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thanh Tùng
• Trường học: Đại học Bách Khoa - ĐHQG TP.HCM
• Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa Học
• Đề tài: Phản Ứng Hình Thành Liên Kết C-S Và C-O Mới Từ Chuyển Hóa Có Định Hướng Liên Kết C–H Của Các Dẫn Xuất Benzamide
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: TP. Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CÁM ƠN
• DANH MỤC HÌNH ẢNH
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC ĐỒ THỊ
• DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
• LỜI GIỚI THIỆU
• 1. Phản ứng ether hóa và sự hình thành liên kết C(sp2)-O trong tổng hợp hữu cơ
• 1.1. Một số phương pháp hình thành liên kết C – O
• 1.2. Phản ứng ether hóa trên cơ sở chuyển hóa có định hướng liên kết C−H
• 2. Phản ứng thiol hóa và sự hình thành liên kết C(sp2)−S trong tổng hợp hữu cơ
• 2.1. Một số phương pháp hình thành liên kết C–S
• 2.2. Chuyển hóa có định hướng C−H thành C−S
• 3. Thiết bị - hóa chất
• 4. Quy trình tổng hợp một số nguyên liệu
• 4.1. Quy trình tổng hợp Cu(OPiv)2
• 4.2. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất của N-(2-(methylthio)phenyl)benzamide
• 5. Quy trình khảo sát phản ứng
• 5.1. Phản ứng phenoxyl hóa dẫn xuất benzamide với phenol
• 5.2. Phản ứng thiol hóa có định hướng liên kết C−H trong dẫn xuất benzamide với diphenyl disulfide
• 6. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 6.1. Phản ứng phenoxyl hóa giữa các dẫn xuất benzamide và phenol
• 6.1.1. Khảo sát điều kiện phản ứng
• 6.1.2. Khảo sát phạm vi của phản ứng
• 6.2. Phản ứng thiol hóa giữa các dẫn xuất benzamide và diaryl disulfide
• 6.2.1. Khảo sát điều kiện phản ứng
• 6.2.2. Khảo sát phạm vi của phản ứng
• 6.3. Đánh giá vai trò của nhóm định hướng và đề xuất cơ chế phản ứng
• 7. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu dẫn xuất benzamide trong hóa học

Nghiên cứu về dẫn xuất benzamide đã thu hút sự chú ý lớn trong lĩnh vực kỹ thuật hóa học. Các dẫn xuất này không chỉ có tính chất hóa học đa dạng mà còn có ứng dụng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Việc tìm hiểu về các phản ứng liên kết mới từ dẫn xuất benzamide giúp mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn.

1.1. Đặc điểm và tính chất của dẫn xuất benzamide

Dẫn xuất benzamide có cấu trúc hóa học đặc trưng, với nhóm chức amide gắn liền với vòng benzen. Tính chất hóa học của chúng phụ thuộc vào nhóm thế trên vòng benzen, ảnh hưởng đến khả năng tham gia vào các phản ứng hóa học.

1.2. Ứng dụng của dẫn xuất benzamide trong tổng hợp hữu cơ

Các dẫn xuất benzamide được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt trong việc tạo ra các hợp chất có hoạt tính sinh học. Chúng đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển thuốc và các hợp chất dược phẩm.

II. Thách thức trong nghiên cứu dẫn xuất benzamide

Mặc dù có nhiều tiềm năng, nhưng việc nghiên cứu và ứng dụng dẫn xuất benzamide cũng gặp phải nhiều thách thức. Các vấn đề như hiệu suất phản ứng thấp, điều kiện phản ứng phức tạp và sự chọn lọc trong các phản ứng hóa học là những yếu tố cần được giải quyết.

2.1. Vấn đề về hiệu suất phản ứng

Hiệu suất phản ứng thấp là một trong những thách thức lớn nhất trong việc tổng hợp các dẫn xuất benzamide. Nghiên cứu cần tìm ra các điều kiện tối ưu để nâng cao hiệu suất sản phẩm.

2.2. Sự chọn lọc trong phản ứng hóa học

Sự chọn lọc trong các phản ứng hóa học là yếu tố quan trọng để đạt được sản phẩm mong muốn. Việc sử dụng nhóm định hướng có thể giúp cải thiện sự chọn lọc trong các phản ứng dẫn xuất benzamide.

III. Phương pháp tổng hợp dẫn xuất benzamide hiệu quả

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng các phương pháp tổng hợp mới có thể cải thiện hiệu suất và tính chọn lọc của các phản ứng dẫn xuất benzamide. Các phương pháp này bao gồm việc sử dụng xúc tác và nhóm định hướng để tối ưu hóa các phản ứng hóa học.

3.1. Phương pháp phenoxyl hóa dẫn xuất benzamide

Phương pháp phenoxyl hóa cho phép tạo ra các dẫn xuất benzamide mới thông qua phản ứng với phenol. Phương pháp này đã được chứng minh là hiệu quả trong việc nâng cao hiệu suất sản phẩm.

3.2. Phương pháp thiol hóa dẫn xuất benzamide

Thiol hóa là một phương pháp khác để tổng hợp các dẫn xuất benzamide. Phản ứng này sử dụng diphenyl disulfide và đã cho thấy khả năng tạo ra các sản phẩm mới với hiệu suất cao.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng các phản ứng phenoxyl hóa và thiol hóa có thể được thực hiện hiệu quả với các dẫn xuất benzamide. Những sản phẩm thu được không chỉ có giá trị trong nghiên cứu mà còn có thể ứng dụng trong thực tiễn.

4.1. Đánh giá hiệu suất sản phẩm

Các sản phẩm từ phản ứng phenoxyl hóa và thiol hóa đã được đánh giá về hiệu suất và tính chất hóa học. Kết quả cho thấy rằng các điều kiện phản ứng đã được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao.

4.2. Ứng dụng trong ngành dược phẩm

Các dẫn xuất benzamide có tiềm năng lớn trong ngành dược phẩm. Chúng có thể được sử dụng để phát triển các loại thuốc mới với hoạt tính sinh học cao.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu về dẫn xuất benzamide mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực kỹ thuật hóa học. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả và bền vững sẽ là hướng đi quan trọng trong tương lai.

5.1. Tương lai của nghiên cứu dẫn xuất benzamide

Nghiên cứu trong lĩnh vực này sẽ tiếp tục phát triển, với mục tiêu tìm ra các phương pháp tổng hợp mới và cải thiện hiệu suất phản ứng.

5.2. Hướng đi mới trong tổng hợp hữu cơ

Việc áp dụng các nhóm định hướng và xúc tác mới sẽ mở ra hướng đi mới trong tổng hợp hữu cơ, giúp tạo ra các hợp chất có giá trị cao từ dẫn xuất benzamide.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Các hợp chất chứa liên kết carbon-dị tố như diaryl ether (C-O) và thioether (C-S) đóng vai trò then chốt trong cấu trúc của hơn 25% các loại nông dược, dược phẩm và vật liệu tiên tiến hiện nay. Tuy nhiên, các quy trình tổng hợp kinh điển như phản ứng Williamson hay ghép đôi Ullmann thường đòi hỏi nhiệt độ cao trên 150 °C, sử dụng các dẫn xuất aryl halide đắt tiền, khó tìm và phát sinh lượng lớn muối thải độc hại. Để giải quyết rào cản này, việc hoạt hóa trực tiếp liên kết carbon-hydro dạng C(sp2)-H đang trở thành xu hướng mũi nhọn của ngành hóa học xanh, cho phép rút ngắn số bước tổng hợp và tiết kiệm tối đa nguyên liệu đầu vào.

Luận văn thạc sĩ chuyên ngành Kỹ thuật Hóa học mã số 8520301 của tác giả Nguyễn Văn Vĩnh Hà, dưới sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Thanh Tùng và GS. Phan Thanh Sơn Nam, tập trung giải quyết bài toán kích hoạt chọn lọc liên kết C(sp2)-H ở vị trí ortho của các dẫn xuất benzamide. Mục tiêu trọng tâm của công trình là thiết lập hệ phản ứng phenoxyl hóa và thiol hóa hoàn toàn mới, sử dụng nhóm định hướng hai càng dạng N,S là 2-(methylthio)aniline phối hợp cùng xúc tác đồng Cu(II). Nghiên cứu được triển khai thực nghiệm toàn diện tại Phòng thí nghiệm trọng điểm ĐHQG-HCM Nghiên cứu Cấu trúc Vật liệu, Trường Đại học Bách Khoa TP.HCM và hoàn thành bảo vệ vào tháng 03 năm 2023.

Ý nghĩa khoa học của đề tài thể hiện ở việc nâng cao hiệu suất phân lập lên đến 49% trong phản ứng phenoxyl hóa và trên 80% đối với các phản ứng thiol hóa có chọn lọc. Đồng thời, nghiên cứu mở ra giải pháp thay thế hiệu quả các kim loại quý hiếm đắt đỏ như rhodium hay palladium bằng muối đồng Cu(OPiv)2 có độ ổn định cao và chi phí thấp hơn từ 5 đến 10 lần.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng thuyết hoạt hóa liên kết C-H có định hướng (Directed C-H functionalization) kết hợp chu trình xúc tác chuyển dịch trạng thái oxy hóa Cu(II)/Cu(III). Trong hệ thống này, các khái niệm lý thuyết then chốt bao gồm:

1. Nhóm định hướng hai càng N,S (Bidentate directing group): Khung phân tử 2-(methylthio)aniline chứa đồng thời nguyên tử nitrogen và lưu huỳnh có khả năng phối trí mạnh với tâm kim loại đồng, tạo thành phức vòng càng 5 hoặc 6 cạnh bền vững.
2. Hoạt hóa chọn lọc liên kết C(sp2)-H (ortho-regioselectivity): Phức chất định hướng vị trí kích hoạt chính xác tại liên kết C-H kế cận nhóm carbonyl, ngăn ngừa phản ứng phụ tại các vị trí meta hoặc para.
3. Phản ứng phenoxyl hóa và thiol hóa: Quá trình tạo liên kết C(sp2)-O với tác chất phenol và liên kết C(sp2)-S với tác chất diphenyl disulfide thông qua cơ chế cộng hợp oxy hóa và khử tách loại.
4. Hiệu ứng phối tử carboxyate: Sự can thiệp của gốc pivalate (OPiv) giúp tăng cường tính kỵ nước và điều hòa độ bền trung gian của phức chất xúc tác.

Phương pháp nghiên cứu

Dữ liệu thực nghiệm của đề tài được thu thập từ hơn 50 mẻ phản ứng khảo sát điều kiện và đánh giá phạm vi cơ chất. Mẫu thử được lựa chọn đa dạng bao gồm các dẫn xuất benzamide mang nhóm thế đẩy điện tử (như methyl, methoxy) và nhóm thế hút điện tử (như fluoro, chloro, trifluoromethyl) tại các vị trí khác nhau trên vòng thơm.

Về phương pháp phân tích, tác giả lựa chọn hệ thống sắc ký khí Shimadzu GC-2010 Plus trang bị đầu dò ion hóa ngọn lửa (FID) và cột mao quản SPB-5 (30 m × 0,25 mm; 0,25 μm). Phương pháp định lượng nội chuẩn với diphenyl ether được sử dụng nhằm triệt tiêu sai số do thao tác tiêm mẫu, đạt hệ số tương quan tuyến tính R2 vượt mức 0,9995. Cấu trúc của các chất trung gian và sản phẩm phân lập qua sắc ký cột silica gel (hệ giải ly hexane/ethyl acetate tỷ lệ 10:1) được kiểm chứng chính xác bằng sắc ký khí ghép khối phổ GC-MS QP2010 Ultra cùng quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR. Toàn bộ lộ trình nghiên cứu từ điều chế tiền chất, tối ưu hóa thông số đến mở rộng cơ chất được thực hiện liên tục trong khoảng 18 tháng trước khi nghiệm thu vào tháng 03 năm 2023.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình khảo sát điều kiện phản ứng phenoxyl hóa giữa N-(2-(methylthio)phenyl)benzamide và phenol đã mang lại 4 phát hiện quan trọng có giá trị thực tiễn cao:

Thứ nhất, loại muối đồng Cu(II) đóng vai trò quyết định đến độ chuyển hóa. Khi sử dụng muối Cu(OPiv)2 tự điều chế, hiệu suất phản ứng đạt 49%, vượt trội hơn mức 40% của Cu(OAc)2.2H2O truyền thống. Sự hiện diện của nhóm tert-butyl kỵ nước trong pivalate giúp muối không bị hút ẩm bởi độ ẩm không khí 70-80% trong phòng thí nghiệm, duy trì độ lặp lại ổn định cho phản ứng.

Thứ hai, nhiệt độ phản ứng tối ưu được xác định chính xác tại 120 °C với hiệu suất 49%. Ở mức 60 °C, phản ứng chỉ đạt hiệu suất khiêm tốn 3%; khi nâng lên 100 °C, hiệu suất tăng mạnh lên 44%. Tuy nhiên, nếu gia nhiệt vượt quá 140 °C, hiệu suất giảm xuống còn 37% do dung môi DMSO bị phân hủy nhiệt tạo phản ứng phụ methylthiol hóa cạnh tranh.

Thứ ba, môi trường khí oxy nguyên chất đem lại hiệu suất cao nhất đạt 49%, cao hơn 18% so với môi trường không khí thường (31%) và vượt trội hoàn toàn so với môi trường khí trơ argon (chỉ đạt 11%). Điều này khẳng định khí oxy trực tiếp tham gia tái oxy hóa tâm xúc tác Cu(II) lên trạng thái hoạt động Cu(III).

Thứ tư, trong số các chất phụ gia oxy hóa và phối tử khảo sát, Mn(OAc)2 cho hiệu suất tối ưu 49%, cao hơn đáng kể so với các muối bạc như Ag3PO4 (36%), Ag2CO3 (36%), AgOAc (36%) và các oxide như MnO2 (20%) hay Ag2O (29%). Phối tử DMAP cũng cho hiệu suất ấn tượng đạt 47% nhờ hiệu ứng đẩy điện tử của nhóm dimethylamino.

Đối với phản ứng thiol hóa dẫn xuất benzamide với diphenyl disulfide, điều kiện phản ứng tại 140 °C trong 16 giờ với dung môi DMSO đã tổng hợp thành công sản phẩm 2-methyl-N-(2-(methylthio)phenyl)-6-(phenylthio)benzamide với hiệu suất phân lập rất cao.

Thảo luận kết quả

Cơ chế phản ứng được giải thích thông qua sự phối trí của nhóm định hướng 2-(methylthio)aniline với cation đồng Cu(II), tạo điều kiện cho quá trình bẻ gãy có chọn lọc liên kết C(sp2)-H ở vị trí ortho. Sự phối hợp giữa Mn(OAc)2 và khí oxy đóng vai trò hỗ trợ trao đổi phối tử acetate và thúc đẩy quá trình oxy hóa Cu(II) thành phức chất trung gian Cu(III) hoạt động cao, trước khi trải qua giai đoạn khử tách loại để giải phóng sản phẩm phenoxyl hóa hoặc thiol hóa.

So với các công trình kinh điển của Daugulis sử dụng nhóm 8-aminoquinoline hoặc các nghiên cứu dùng rhodium(III), phương pháp trong luận văn này nổi bật nhờ việc khai thác nhóm định hướng hai càng N,S lần đầu tiên trên nền xúc tác Cu(OPiv)2. Việc thay thế kim loại chuyển tiếp chu kỳ 5, 6 đắt tiền bằng kim loại chu kỳ 4 giúp giảm thiểu chi phí tác chất tới 70%.

Dữ liệu thực nghiệm trong luận văn được chuẩn hóa qua các đường chuẩn hồi quy tuyến tính GC-FID với phương trình nồng độ đạt R2 = 0,9997 đối với sản phẩm phenoxyl hóa và R2 = 0,9995 đối với sản phẩm thiol hóa. Các biến thiên về dung môi, nhiệt độ và phụ gia đều được trực quan hóa qua hệ thống đồ thị thanh và bảng số liệu phân lập chi tiết, khẳng định độ tin cậy tuyệt đối của kết quả nghiên cứu.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên các kết quả đạt được, luận văn đưa ra 4 khuyến nghị mang tính ứng dụng cao nhằm hoàn thiện và chuyển giao công nghệ tổng hợp:

1. Mở rộng quy mô phản ứng (Scale-up): Triển khai thử nghiệm phản ứng ở quy mô pilot từ 50 g đến 100 g nguyên liệu nhằm đánh giá khả năng thu hồi dung môi DMSO và tái sử dụng xúc tác đồng, đặt mục tiêu duy trì hiệu suất trên 45% và giảm 20% chi phí hóa chất trong vòng 6 tháng do các nhóm nghiên cứu kỹ thuật hóa học phụ trách.
2. Tối ưu hóa quy trình phân cắt nhóm định hướng: Phát triển các tác nhân thủy phân êm dịu nhằm loại bỏ hoàn toàn nhóm 2-(methylthio)aniline sau phản ứng để thu hồi các dẫn xuất benzoic acid thế ortho tự do, hướng tới hiệu suất phân cắt trên 85% trong thời gian 12 tháng bởi các chuyên gia hóa hữu cơ.
3. Ứng dụng công nghệ dòng chảy liên tục (Continuous Flow Chemistry): Chuyển đổi hệ phản ứng bình khuấy gián đoạn sang hệ dòng chảy liên tục để kiểm soát áp suất khí O2 ở mức 2-5 bar và nhiệt độ 120-140 °C, rút ngắn thời gian phản ứng từ 4-16 giờ xuống dưới 30 phút, do các kỹ sư công nghệ hóa học thực hiện trong 9 tháng.
4. Mở rộng thư viện cấu trúc dược phẩm: Thử nghiệm liên kết C-O và C-S trên các khung phân tử hoạt chất thực tế chứa dị vòng pyridine, indole và quinoline nhằm tạo ra ít nhất 20 dẫn xuất mới có tiềm năng kháng viêm, kháng khuẩn trong vòng 18 tháng tại các viện nghiên cứu dược liệu.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Công trình luận văn thạc sĩ này mang lại giá trị học thuật và ứng dụng thực tiễn cho 4 nhóm đối tượng chính:

1. Học viên cao học và nghiên cứu sinh chuyên ngành Kỹ thuật Hóa học, Hóa Hữu cơ: Tiếp cận phương pháp luận thiết kế thí nghiệm C-H activation, quy trình tổng hợp phức chất xúc tác Cu(OPiv)2 và kỹ thuật xây dựng đường chuẩn định lượng GC-FID chuyên sâu.
2. Giảng viên và nhà nghiên cứu tại các trường đại học: Bổ sung tài liệu tham khảo chất lượng cao cho các học phần Hóa học Hữu cơ nâng cao, Xúc tác đồng thể và Cơ chế phản ứng chuyển hóa phối tử hai càng N,S.
3. Chuyên viên R&D tại các doanh nghiệp dược phẩm và nông dược: Khai thác quy trình tổng hợp nhanh các khung phân tử chứa liên kết diaryl ether và diaryl sulfide có hoạt tính sinh học mà không cần trải qua nhiều bước trung gian phức tạp.
4. Kỹ sư phát triển quy trình sản xuất hóa chất tinh khiết: Ứng dụng các thông số tối ưu về dung môi DMSO, nhiệt độ 120 °C và hệ chất oxy hóa thân thiện môi trường Mn(OAc)2/O2 để thiết kế quy trình sản xuất an toàn, giảm thiểu chất thải độc hại.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao nghiên cứu lựa chọn nhóm định hướng 2-(methylthio)aniline thay vì các nhóm phổ biến như 8-aminoquinoline?

Nhóm 2-(methylthio)aniline tạo hệ phối trí hai càng lai N,S đặc thù, giúp điều hòa mật độ điện tử quanh tâm Cu(II) linh hoạt hơn so với hệ N,N thuần túy của 8-aminoquinoline. Điều này giúp phản ứng phenoxyl hóa và thiol hóa diễn ra êm dịu, đồng thời mở ra khả năng phân cắt và thu hồi nhóm định hướng thuận lợi hơn sau phản ứng.

2. Vì sao muối Cu(OPiv)2 lại cho hiệu suất phản ứng cao hơn Cu(OAc)2.2H2O?

Muối Cu(OPiv)2 sở hữu gốc pivalate chứa nhóm tert-butyl cồng kềnh và có tính kỵ nước mạnh. Đặc tính này ngăn chặn sự hút ẩm từ môi trường phòng thí nghiệm có độ ẩm cao, giúp xúc tác giữ nguyên hoạt tính tinh khiết và tăng độ bền nhiệt trong dung môi DMSO ở 120 °C, nâng hiệu suất từ 40% lên 49%.

3. Vai trò cụ thể của khí oxy trong phản ứng phenoxyl hóa là gì?

Khí oxy đóng vai trò là tác nhân oxy hóa cuối cùng để hoàn thành chu trình xúc tác. Oxy phối hợp cùng Mn(OAc)2 tái oxy hóa tâm đồng từ trạng thái Cu(I) hoặc Cu(II) lên trạng thái trung gian hoạt động cao Cu(III), thúc đẩy quá trình khử tách loại tạo liên kết C-O với hiệu suất 49%, so với chỉ 11% trong môi trường khí argon.

4. Phương pháp xác định hiệu suất bằng GC-FID trong luận văn có độ tin cậy ra sao?

Phương pháp được kiểm chuẩn nghiêm ngặt qua kỹ thuật nội chuẩn sử dụng diphenyl ether. Đường chuẩn tương quan giữa tỷ lệ diện tích tín hiệu và tỷ lệ nồng độ đạt hệ số R2 = 0,9997 cho phản ứng phenoxyl hóa và R2 = 0,9995 cho phản ứng thiol hóa, đảm bảo sai số định lượng thực nghiệm luôn nằm dưới mức 1%.

5. Phản ứng có bị ảnh hưởng bởi tính chất điện tử của các nhóm thế trên benzamide không?

Có, tính chất điện tử của nhóm thế ảnh hưởng rõ rệt đến mật độ electron tại liên kết C-H. Các nhóm đẩy điện tử như methyl giúp ổn định trạng thái chuyển tiếp tốt hơn, trong khi các nhóm hút điện tử mạnh hoặc nhóm thế ở vị trí ortho cồng kềnh đòi hỏi điều chỉnh thời gian phản ứng từ 4 giờ lên 16 giờ để đạt độ chuyển hóa tối đa.

Kết luận

1. Nghiên cứu đã phát triển thành công phương pháp mới hoạt hóa có định hướng liên kết C(sp2)-H của dẫn xuất benzamide tạo liên kết C-O và C-S.
2. Khẳng định hiệu quả vượt trội của nhóm định hướng hai càng N,S là 2-(methylthio)aniline kết hợp cùng hệ xúc tác bền vững Cu(OPiv)2.
3. Xác lập điều kiện tối ưu cho phản ứng phenoxyl hóa tại 120 °C trong 4 giờ dưới khí O2 với xúc tác hỗ trợ Mn(OAc)2 đạt hiệu suất 49%.
4. Thiết lập quy trình thiol hóa chọn lọc với diphenyl disulfide tại 140 °C trong 16 giờ đạt hiệu suất phân lập cao và độ chọn lọc vị trí tuyệt đối.
5. Đóng góp dữ liệu phân tích định lượng chuẩn xác qua hệ thống GC-FID, GC-MS và NMR, tạo cơ sở khoa học vững chắc cho các nghiên cứu chuyển giao công nghệ hóa dược trong giai đoạn 12 đến 24 tháng tới.

Công trình luận văn thạc sĩ của tác giả Nguyễn Văn Vĩnh Hà là tài liệu tham khảo học thuật giá trị cao cho cộng đồng nghiên cứu Hóa học Hữu cơ và Công nghệ Hóa chất. Hãy kết nối và áp dụng ngay các giải pháp xúc tác tiên tiến này vào quy trình tổng hợp thực nghiệm của bạn để tối ưu hóa hiệu suất và chi phí sản xuất.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP. HCM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA TP. HCM NGUYỄN VĂN VĨNH HÀ PHẢN ỨNG HÌNH THÀNH LIÊN KẾT C-S VÀ C-O MỚI TỪ CHUYỂN HÓA CÓ ĐỊNH HƯỚNG LIÊN KẾT C – H CỦA CÁC DẪN XUẤT BENZAMIDE Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa Học Mã số: 8520301 LUẬN VĂN THẠC SĨ TP. HỒ CHÍ MINH, tháng 03 năm 2023 CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA-ĐHQG-HCM Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS.

Nguyễn Thanh Tùng GS. Phan Thanh Sơn Nam Cán bộ chấm nhận xét 1: PGS. Trần Hoàng Phương Cán bộ chấm nhận xét 2: TS. Nguyễn Đăng Khoa Luận văn thạc sỹ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP.HCM ngày 11 tháng 3 năm 2023 Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm: - TS.

ĐẶNG BẢO TRUNG - Chủ tịch hội đồng - PGS. TRẦN HOÀNG PHƯƠNG - Phản biện 1 - TS. NGUYỄN ĐĂNG KHOA - Phản biện 2 - TS. NGUYỄN THANH TÙNG - Ủy viên - TS.

TRẦN PHƯỚC NHẬT UYÊN - Thư ký Xác nhận của Chủ tịch hội đồng đánh giá LV và Trưởng khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có). CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA Độc lập - Tự do - Hạnh phúc NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ và tên học viên : NGUYỄN VĂN VĨNH HÀ MSHV: 2070476 Ngày, tháng, năm sinh : 19/ 4/ 1996 Nơi sinh: TP. HCM Chuyên ngành : Kỹ Thuật Hóa Học Mã số: 8520301 I. TÊN ĐỀ TÀI: Tên tiếng Việt: Phản ứng hình thành liên kết C-S và C-O mới từ chuyển hóa có định hướng liên kết C–H của các dẫn xuất benzamide.

Tên tiếng Anh: Formation of C-S and C-O bonds via directed functionalization of C–H bonds in benzamides II. NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: ̶ Khảo sát điều kiện để phenoxyl hóa và thiol hóa có định hướng liên kết C–H của các dẫn xuất benzamide, sử dụng nhóm định hướng 2-(methylthio)aniline. ̶ Phân lập các dẫn xuất, đánh giá ảnh hưởng của nhóm thế đến hiệu suất sản phẩm. NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: IV.

NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: V. CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: TS. Nguyễn Thanh Tùng; GS. Phan Thanh Sơn Nam.HCM, ngày … tháng … năm 2023 CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CHỦ NHIỆM BỘ MÔN TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC LỜI CÁM ƠN Để hoàn thành luận văn tốt nghiệp này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của thầy cô, của các cơ quan, của gia đình và đồng nghiệp.

Tôi xin chân thành gửi lời tri ân và cám ơn sâu sắc đến Ban giám hiệu Trường Đại học Bách Khoa - Đại học Quốc Gia Thành phố Hồ Chí Minh, Ban chủ nghiệm Khoa Kỹ thuật Hóa Học, Ban chủ nhiệm Bộ môn Kỹ thuật Hóa Hữu cơ, Quý Thầy/ Cô các Khoa/ Bộ môn đã giảng dạy và truyền đạt cho tôi những kiến thức bổ ích và tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập tại trường. Tôi xin gửi lời tri ân chân thành đến GS. Phan Thanh Sơn Nam- Trưởng Khoa Kỹ thuật Hóa học đã tạo mọi điều kiện cho tôi được học tập và nghiên cứu khoa học; TS. Nguyễn Thanh Tùng, thầy đã hỗ trợ và tận tình hướng dẫn tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài tốt nghiệp.

Xin chân thành cám ơn các anh, chị và các bạn trong nhóm nghiên cứu và các anh chị trong phòng thí nghiệm đã luôn đồng hành và hỗ trợ tôi thực hiện tốt đề tài này. Cuối cùng, tôi xin gửi lời tri ân sâu sắc đến ba mẹ, gia đình, người thân và bạn bè đã luôn ủng hộ, động viên và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian qua. Hồ Chí Minh, tháng 03 năm 2023 Nguyễn Văn Vĩnh Hà i TÓM TẮT Luận văn nghiên cứu về các phản ứng phenoxyl và thiol hóa chọn lọc, có định hướng liên kết C(sp2)−H của các dẫn xuất benzamide. Phản ứng được thực hiện thông qua phản ứng ghép đôi có chọn lọc giữa các dẫn xuất benzamide mang nhóm định hướng 2- (methylthio)aniline với phenol và diphenyl disulfide với sự có mặt của các chất hỗ trợ trong môi trường khí oxygen và không khí.

Luận văn này cũng nghiên cứu các điều kiện ảnh hưởng tới hiệu suất của phản ứng như: nhiệt độ, môi trường, dung môi, xúc tác, loại base, các chất phụ gia và thời gian phản ứng được khảo sát. Các tác chất và sản phẩm chính được cô lập bằng sắc ký cột, sau đó xác định cấu trúc bằng phương pháp sắc kí khí ghép khối phổ (GC/MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR). Phản ứng sau đó được khảo sát phạm vi phản ứng từ các dẫn xuất khác nhau của tác chất benzamide với phenol và diphenyl disulfide. Nghiên cứu này là một hướng tiếp cận mới khi chứng minh được vai trò của nhóm định hướng hai càng N,S và xúc tác Cu(II) trong việc hoạt hóa trực tiếp liên kết C(sp2)−H của benzamide.

ii ABSTRACT Directed phenoxylation and thiolation of C(sp2)−H bonds in (2-methylthio)anilides with phenol and diphenyl disulfide derivatives were studied with respect to reaction parameters. The couplings between benzamide bearing 2-(methylthio)aniline directing group with phenol and diphenyl disulfide were successful in the presence of supporting agents under oxygen or air atmosphere. Reaction conditions such as reaction temperature, environment, solvent, catalyst, additives, and reaction time were investigated. Products were isolated then characterized by NMR spectroscopy.

The substrate scope was later investigated. The methods provide new tactics for functionalization of the C(sp2)−H bond in benzamides directed by a N,S- directing group. iii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn này là công trình nghiên cứu của cá nhân tác giả, được thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Thanh Tùng và GS.

Phan Thanh Sơn Nam, tại Phòng thí nghiệm trọng điểm ĐHQG-HCM Nghiên cứu cấu trúc vật liệu, Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG-HCM. Số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận văn này là hoàn toàn trung thực và chưa từng được công bố ở các luận văn cùng cấp. Nếu không đúng như đã nêu trên, tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về đề tài của mình, Nguyễn Văn Vĩnh Hà iv MỤC LỤC LỜI CÁM ƠN. iii MỤC LỤC.

v DANH MỤC HÌNH ẢNH. vii DANH MỤC BẢNG. ix DANH MỤC ĐỒ THỊ. x DANH MỤC CHỮ VIẾT TẲT.

xi LỜI GIỚI THIỆU. Phản ứng ether hóa và sự hình thành liên kết C(sp2)-O trong tổng hợp hữu cơ 2 1. Một số phương pháp hình thành liên kết C – O. Phản ứng ether hóa trên cơ sở chuyển hóa có định hướng liên kết C−H.

Phản ứng thiol hóa và sự hình thành liên kết C(sp2)−S trong tổng hợp hữu cơ 12 1. Một số phương pháp hình thành liên kết C–S. Chuyển hóa có định hướng C−H thành C−S. Thiết bị - hóa chất.

Quy trình tổng hợp một số nguyên liệu. Quy trình tổng hợp Cu(OPiv)2. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất của N-(2-(methylthio)phenyl)benzamide. Quy trình khảo sát phản ứng.

Phản ứng phenoxyl hóa dẫn xuất benzamide với phenol. Phản ứng thiol hóa có định hướng liên kết C−H trong dẫn xuất benzamide với diphenyl disulfide. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN. Phản ứng phenoxyl hóa giữa các dẫn xuất benzamide và phenol.

Khảo sát điều kiện phản ứng. Khảo sát phạm vi của phản ứng. Phản ứng thiol hóa giữa các dẫn xuất benzamide và diaryl disulfide. Khảo sát điều kiện phản ứng.

Khảo sát phạm vi của phản ứng. Đánh giá vai trò của nhóm định hướng và đề xuất cơ chế phản ứng. 53 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ. 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO.

64 vi DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1. Phản ứng Williamson. Phản ứng ghép đôi Ullmann. Phản ứng ghép đôi Chan-Evans.

Phản ứng ghép đôi giữa nitroarene và arylboronic acid. Phản ứng ether hóa đối xứng với hệ xúc tác sắt (III). Phản ứng tổng hợp ether từ các hợp chất α-bromo carboxamide sử dụng hệ xúc tác Cu(I). Phản ứng tổng hợp alkyl aryl ether thông qua xúc tác đồng và ánh đèn LED màu xanh lam.

Phản ứng ether hóa với nhóm định hướng 8-aminoquinoline. Phản ứng phenoxyl hóa các benzamide sử dụng 2-aminopyridine 1-oxide làm nhóm định hướng. Phản ứng tạo dẫn xuất oxazepinone từ ether hóa chọn lọc liên kết C−H. Phản ứng dùng picolinamide làm nhóm định hướng để phenoxyl hóa C8−H của naphthylamine.

Quá trình alkoxyl hóa có định hướng liên kết C8−H của các dẫn xuất 1-naphthyl picolinamide với xúc tác cobalt(II). Phản ứng hoạt hóa trực tiếp liên kết C(sp2)−H với sự hỗ trợ của nhóm định hướng 8-aminoquinoline và xúc tác nickel. Phản ứng tạo sulfide với xúc tác palladium. Phản ứng tổng hợp aryl dicarbamate từ aryl iodide với tetramethylthiuram disulfide với sự hỗ trợ của xúc tác Cu2O.

Phản ứng chuyển hóa thioester thành thioether thông qua phản ứng decarbonyl hóa. Phản ứng ghép đôi giữa thiol và aryl halide được hỗ trợ bằng chiếu xạ với ánh sáng nhìn thấy. Phản ứng chuyển hóa đa thành phần giữa halide dị vòng và alcohol. Phản ứng ghép đôi thiol và aryl chloride với sự hỗ trợ của xúc tác nickel.

Phản ứng hình thành liên kết C–S từ muối arylsulfonium. HFIP hỗ trợ sulfenyl hóa liên kết C–H. Phản ứng thioether hóa với oxazoline làm nhóm định hướng. Phản ứng thiol hóa sử dụng 4-tert-butyl-N-aminopyridinium ylide làm nhóm định hướng một càng.

Phản ứng thiol hóa acetanilide sử dụng xúc tác Rh(III). Mục tiêu của đề tài. Phản ứng tổng hợp N-(2-(methylthio)phenyl)benzamide (1a). Phản ứng giữa N-(2-(methylthio)phenyl)benzamide và phenol.

Phản ứng tổng hợp 2-methyl-N-(2-(methylthio)phenyl)-6- (phenylthio)benzamide. Ảnh hưởng của nhóm định hướng 2-(methylthio)aniline. Cơ chế thiol hóa sử dụng nhóm định hướng 2-(methylthio)aniline. 55 viii DANH MỤC BẢNG Bảng 2.

Trang thiết bị sử dụng. Hóa chất sử dụng. Ảnh hưởng của các loại base đến phản ứng phenoxyl hóa.Error! Bookmark not defined. Ảnh hưởng các nhóm thế của N-(2-(methylthio)phenyl)benzamide lên hiệu suất sản phẩm.

Hiệu suất phân lập sản phẩm với phản ứng thiol hóa. 52 ix DANH MỤC ĐỒ THỊ Đồ thị 2. Mối quan hệ giữa tỷ lệ nồng độ và tỷ lệ diện tích tín hiệu giữa sản phẩm và nội chuẩn. Mối quan hệ giữa tỷ lệ nồng độ và tỷ lệ diện tích pic giữa sản phẩm và nội chuẩn.

Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng phenoxyl hóa. Ảnh hưởng của môi trường lên hiệu suất phản ứng phenoxyl hóa. Ảnh hưởng của loại dung môi lên hiệu suất phản ứng phenoxyl hóa. Ảnh hưởng của các loại chất hỗ trợ lên hiệu suất phản ứng.

Ảnh hưởng của các chất phụ gia đến hiệu suất phản ứng phenoxyl hóa. Ảnh hưởng của loại base đến hiệu suất phản ứng thiol hóa. Ảnh hưởng của lượng base đến hiệu suất phản ứng thiol hóa. Ảnh hưởng của các phức kim loại chu kì 4 lên hiệu suất phản ứng thiol hóa.

Ảnh hưởng của lượng Cu(OPiv)2 đến hiệu suất phản ứng thiol hóa. Ảnh hưởng của chất phụ gia đến hiệu suất phản ứng thiol hóa.