ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, thuốc tiêm hỗn dịch được sử dụng phổ biến trong nước và trên thế giới. Dạng thuốc tiêm hỗn dịch chứa các dược chất kháng viêm có hang trăm số đăng ký lưu hành còn hiệu lực tại Việt Nam, trong đó hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid có hơn 10 số đăng ký thuốc nước ngoài và 01 số đăng ký thuốc trong nước. Tuy nhiên, tiêu chuẩn chất lượng về các chỉ tiêu vật lý và hóa lý của dạng hỗn dịch thuốc tiêm chưa được xây dựng đầy đủ và trang thiết bị kiểm nghiệm chất lượng còn lạc hậu chưa đảm bảo kiểm soát chặt chẽ chất lượng các thuốc lưu hành trên thị trường. Hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid đã được cấp số đăng ký và được sản xuất tại một cơ sở dược phẩm trong nước nhưng chất lượng thuốc chưa ổn định về độ bền trạng thái tập hợp.
Chế phẩm trong nước có hiện tượng các tiểu phân tập hợp kết tụ thành các tiểu phân lớn hơn, làm hỗn dịch bị tách lớp và sa lắng nhanh, khả năng tái phân tán chậm, không đảm bảo chất lượng về mặt vật lý, hoá lý khi tiêm. Hiện tại, tiêu chuẩn vật lý, hóa lý trong tiêu chuẩn chất lượng của thuốc tiêm hỗn dịch Triamcinolon acetonid: hình thức cảm quan, pH và thể tích mà chưa đưa ra chỉ tiêu như: phân bố kích thước tiểu phân, độ nhớt, tốc độ sa lắng, khả năng tái phân tán… Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid” với các mục tiêu sau: 1. Ứng dụng phương pháp xác định và đánh giá một số chỉ tiêu vật lý, hoá lý trong nghiên cứu bào chế hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng, quy trình bào chế và theo dõi độ ổn định hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid.
Công thức hoá học. Triamcinolon Acetonid C24H31FO6, 434.51, 76-25-5 Pregna-1,4-dien-3,20-dion, 9-fluoro11,21-dihydroxy-16, 17- [(1methylethyliden)bis(oxy)], (11b,16a)-.9-Fluoro-11b,16a,17,21-tetrahydroxypregna-1,4-diene-3,20-dion cyclic 16,17-acetal. Hoạt tính: dạng corticosteroid Dạng dùng: dạng kem, dạng tiêm, dạng thuốc mỡ và trong thuốc đánh răng. Xác định: Triamcinolon Acetonid chứa C24H31FO6 từ 97.
Đặc tính: bột tinh thể màu trắng ở dạng vô định hình hoặc nhiều dạng kết tinh khác nhau, không tan trong nước, rất ít tan trong alcohol, ether. Định tính: Theo các dược điển hiện hành. Góc quay cực riêng: Từ +118° tới +130° (dung dịch đo: 5 mg / mL, trong dimethylformamid). Định lượng: theo các dược điển hiện hành 2 Đóng gói và bảo quản: Trong hộp kín, tránh ánh sáng.
Các đặc tính lâm sàng. Chỉ định: Tiêm bắp: cho các chỉ định điều trị corticosteroid toàn thân ngắn hoặc dài hạn trong khoa phổi, dị ứng và khớp. Dùng tại chỗ: Tiên trong khớp hoặc màng ngoài khớp trong khoa xương khớp hoặc tiêm trong sẹo để chữa sẹo lồi. Liều lượng và cách dùng: Tiêm bắp: Người lớn: liều tối đa 100mg/lần, tiêm bắp sâu vào cơ mông 40 mg/lần.
Trẻ em 6- 12 tuổi: 0,03- 0,2 mg/kg/lần, cách 1 ngày đến 7 ngày tiêm một lần. Tiêm trong khớp: Tuỳ theo khớp to hay nhỏ mà liều sẽ thay đổi Người lớn: 2,5- 40 mg/lần. Trẻ em 6- 12 tuổi: 2,5- 15 mg/lần. Tiêm trong vùng tổn thương, trong da (sẹo lồi): Tiêm từ 1- 3 mg cho mỗi vị trí, không vượt quá 5 mg cho mỗi vị trí, mỗi vị trí cách nhau trên 1 cm và tổng liều không lớn hơn 30 mg.
Chống chỉ định: Quá mẫn với thuốc, nhiễm nấm toàn thân, nhiễm khuẩn nặng cấp tính chưa điều trị bằng kháng sinh thích hợp. Khi dùng vắc xin sống hoặc vắc xin giảm độc lực ở bệnh nhân dùng các liều corticoid gây suy giảm miễn dịch. Không dùng cho phụ nữ có thai trừ khi thực sự cần thiết. Triamcinolon bài tiết qua sữa, không nuôi con bằng sữa khi dùng thuốc.
Thận trọng: Khi dùng corticoid, có thể giảm sức đề kháng và có thể che lấp một số dấu hiệu nhiễm khuẩn. Khi tăng liều corticoid thì nguy cơ biến chứng nhiễm 4 khuẩn có thể tăng lên. Thận trọng với các bệnh nhân viêm loét đại tràng không đặc hiệu có thể gây thủng hoặc áp xe hay nhiễm khuẩn sinh mủ; các bệnh nhân mới nối ruột, viêm ruột thừa, hoặc tiềm tàng suy thận, tăng huyết áp, loãng xương hoặc nhược cơ. Tương tác thuốc: Barbiturat, phenytoin, rifampicin, rifabutin, carbamazepin, primidon và aminoglutethimid làm tăng chuyển zepin, primidon và aminoglutethimid làm tăng chuyển hoá, thanh thải corticoid, gây giảm tác dụng điều trị.
Corticoid đối kháng tác dụng của các thuốc hạ đường huyết (cả insulin), thuốc hạ huyết áp và lợi tiểu. Tác dụng giảm kali máu của các thuốc sau đây tăng: acetazolamid, lợi tiểu thiazid, carbenoxolon. Làm tăng tác dụng của các thuốc chống đông máu cumarin, và làm tăng sự thanh thải của các thuốc salicylat. Tác dụng ngoại ý (ADR): Hầu hết ADR là do tác dụng ức chế trục dưới đồi- tuyến yên- tuyến thượng thận, bao gồm tăng huyết áp, phù, tim to, suy tim sung huyết, thiếu hụt K+, nhiễm kiềm, giảm kali máu.
Thường gặp, ADR > 1/100: Chuyển hoá: giảm K+ máu, giữ Na+, phù, tăng huyết áp. Cơ xương: Yếu cơ, teo cơ. Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100: Máu: huyết khối. Thần kinh: rối loạn tâm thần kèm theo các triệu chứng cảm xúc.
Nội tiết: suy vỏ thượng thận, triệu chứng giả Cushing, cân bằng protein giảm, trẻ chậm lớn, đái tháo đường, khả năng đề kháng giảm, bộc phát các bệnh tiềm tàng như bệnh lao, đái tháo đường. 5 Cơ xương: loãng xương, teo da, teo cơ, khó liền vết thương. Mắt: glôcôm, đục nhân mắt dưới bao phía sau (nếu dùng kéo dài). Hiếm gặp, ADR < 1/1000: Thần kinh: tăng áp lực nội sọ.
Các ADR khác: viêm mạch hoại tử, viêm tắc tĩnh mạch, tình trạng nhiễm trùng nặng thêm, mất ngủ, ngất, choáng phản vệ. Dùng thuốc ở liều điều trị gây ức chế bài tiết hormon hướng vỏ thượng thận. Ngừng hoặc giảm liều đột ngột, tăng nhu cầu corticosteroid do stress, nhiễm trùng, chấn thương, phẫu thuật có thể thúc đẩy suy thượng thận cấp. Một số trường hợp, ngừng thuốc lại kích thích bệnh cũ tái phát.
Một số trường hợp khác: tăng áp lực nội sọ lành tính kèm theo nôn, đau đầu, phù gai thị do phù não. Viêm mũi hoặc eczema tiềm tàng có thể bộc phát. Các đặc tính dược lý. Đặc tính dược lực học: Triamcinolon là glucocorticoid tổng hợp có chứa flour, được dùng dưới dạng alcol hoặc ester dạng uống, tiêm bắp hoặc tiêm tại chỗ, hít và bôi ngoài da để điều trị các rối loạn cần dùng corticoid: chống viêm, ức chế miến dịch, chống dị ứng.
Triamcinolon không có tác dụng của các corticoid điều hoà chất khoáng nên thuốc không dùng đơn độc để điều trị suy thượng thận. Tác dụng giữ nước và muối yếu nhưng tác dụng khác của glucocorticoid lại mạnh và kéo dìa hơn prednisolon. Tác dụng của triamcinolon và các hoạt chất khác được thống kê tại bảng 1. Về tác dụng chống viêm và tác dụng giữ Na+: Cortisol : 1 và 1; Prednisolon : 4 và 0,8 và Triamcinolon là 5 và 0.
Về thời gian tác dụng và liều tương ứng: Cortisol: 12 giờ/20mg; Prednisolon: 24-36/5mg; Triamcinolon: 24-36/4mg. So sánh các thuốc corticosteroid. [17] Hoạt tính Liều Hoạt chất Kháng TD tại Giữ Dạng dùng lượng viêm chỗ muối Hydrocortisone 1 1 1 20 Uống, tiêm, tại chỗ Cortisone 0.8 25 Uống, tiêm, tại chỗ Prednisone 4 0 0.3 5 Uống, tiêm, tại chỗ Methylprednisolone 5 5 0 4 Uống, tiêm, tại chỗ Meprednisone 5 0 4 Uống, tiêm Triamcinolone 5 5 0 4 Uống, tiêm, tại chỗ Paramethasone 10 0 2 Uống, tiêm Fluprednisolone 15 7 0 1.6 Uống, tiêm, tại chỗ Dexamethasone 30 10 0 0.75 Uống, tiêm, tại chỗ Fludrocortisone 10 10 250 2 Uống, tiêm, tại chỗ Deoxycorticosteron 0 0 20 Tiêm e Với liều cao, dùng toàn thân, triamcinolon có tác dụng ức chế bài tiết hormon hướng vỏ thượng thận (ACTH) từ tuyến yên (gây suy vỏ thượng thận thứ phát), vỏ thượng thận ngừng tiết corticosteroid. Thời gian tác dụng chống viêm tương đương thời gian ức chế tác dụng chống viêm và thời gian ức chế trục HPA (dưới đồi - tuyến yên - thượng thận).
Sau một liều uống 40 mg, thời gian tác dụng là 54 giờ và sau khi tiêm bắp liều 40 mg thời gian đó là 2- 4 tuần. Đặc tính dược động học: Triamcinolon được phân bố vào tất cả các mô trong cơ thể (cơ, gan, da, ruột, thận. Thuốc qua được hàng rào nhau thai và tiết vào sữa một lượng nhỏ. Triamcinolon chuyển hoá chủ yếu ở gan, một phần ở thận và bài xuất qua nước tiểu.
Nửa đời sinh học của triamcinolon khoảng 2 tới 5 giờ, liên kết được với albumin huyết tương. Dạng acetonid, diacetat, và hexaacetonid của triamcinolon hấp thu rất chậm tại vị trí tiêm. Các dạng bào chế thuốc tiêm Triamcinolon có trên thị trường. Hiện nay, tại Việt Nam, dạng hỗn dịch tiêm chứa hoạt chất triamcinolone acetonid có các số đăng ký lưu hành được thống kê ở bảng 1.
Một số chế phẩm chứa Triamcinolon. Tªn Thuèc Hµm lîng C«ng ty SX Níc Bµo ChÕ Hçn Triamvirgi 80mg/2ml Fisiopharma SRL Italy dÞch tiªm MR Ying Yuan Chemical Hçn Ogecort 40 mg/ml Pharmaceutical Co., Taiwan dÞch Ltd. tiªm Hçn Pharmatex Italia Pharmacort 40 mg/1ml Italy dÞch s. tiªm Hçn Pharmatex Italia Pharmacort 80 mg/2ml Italy dÞch s.
tiªm Triamcinolone Hçn Acetonide Fisiopharma S.l Nu- 80mg/2ml Italy dÞch USP-Radium cleo Industriale tiªm farma Hçn Medisca Farmaceuti- K-Cort 80mg/2ml Italy dÞch cal SRL tiªm Hçn Lisanolona 80mg Lisapharma S. Italy dÞch tiªm Sivkort Retard 80mg/2ml Siu Guan Chem Ind Taiwan Dung Co. dÞch 8 tiªm Triamcinolone Hçn Tianjin Jinyao Amino Acetonide in- 80mg/2ml China dÞch Acid Co. jection tiªm Hçn Triamcinolone Rotexmedica GmbH Ger- 80mg/2ml dÞch retard 80mg Arzneimittelwerk many tiªm Shijiazhuang Phar- Ciamlone In- Hçn maceutical Group jection Sus- 80mg China dÞch Ouyi Pharma Co., pension tiªm Ltd.
Star Drugs & Re- hçn dÞch Fortancefe 40mg/ml India search Labs Ltd. tiªm Ogecort Sus- Ying Yuan Chemical DÞch pended Injec- 40mg/ml Pharmaceutical Co., Taiwan treo tiªm tion YY Ltd. Hçn Brawn Laboratories Rabeolone 40mg/ml India dÞch Ltd tiªm (Nguồn Cục Quản lý dược- Bộ Y tế) 9 1. Độ ổn định vật lý, hóa lý của hỗn dịch thuốc.
Hỗn dịch thuốc được đánh giá có độ ổn định vật lý khi các chỉ tiêu chất lượng của thuốc như độ nhớt, phân bố kích thước tiểu phân, khả năng tái phân tán tiểu phân trong hỗn dịch, thể tích sa lắng, pH… giữ được trong giới hạn tiêu chuẩn đề ra trong thời gian bảo quản. Các chỉ tiêu trên ảnh hưởng đến độ hoà tan, độ hấp thu thuốc, độ đồng đều hàm lượng của thuốc, từ đó ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của thuốc. Đặc biệt với hỗn dịch tiêm còn ảnh hưởng đến khả năng tiêm và tính tương thích của thuốc tại vị trí tiêm. Kích thước tiểu phân trong hỗn dịch.
Hỗn dịch thuốc là hệ phân tán chứa các tiểu phân dược chất rắn trong môi trường lỏng, thường là môi trường nước và các tiểu phân có kích thước lớn hơn tiểu phân keo. Các tiểu phân trong hỗn dịch có thể có các hình dạng khác nhau như mô tả trong hình 1.
