Khóa luận về cấu trúc và tổng hợp amide chứa dị vòng benzimidazole

Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số amide chứa dị vòng benzimidazole, vận dụng lý thuyết vào thực tế, đề xuất giải pháp cụ thể cho vấn đề .

• Tác giả: Trần Thị Cẩm Đức
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Nghiên Cứu Cấu Trúc Và Tổng Hợp Amide Chứa Benzimidazole
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Đặc điểm cấu tạo
• 1.2. Hiện tượng tautomer hóa ở dị vòng benzimidazole
• 1.3. Giới thiệu chung về 2-methylbenzimidazole
• 1.3.1. Đặc điểm cấu tạo
• 1.3.2. Phương pháp tổng hợp 2-methylbenzimidazole
• 1.4. Giới thiệu chung về 1,3,4-oxadiazole
• 1.4.1. Đặc điểm cấu tạo
• 1.4.2. Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole
• 1.5. Giới thiệu chung về 1,2,4-triazole
• 1.5.1. Đặc điểm cấu tạo
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Tổng hợp 2-methylbenzimidazole (1)
• 2.2. Tổng hợp ethyl 2-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)acetate (2)
• 2.3. Tổng hợp N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio}acetamide (5a-b)
• 2.4. Tổng hợp N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3-ylthio}acetamide (7a-b)
• 2.5. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý
• 2.5.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy
• 2.5.2. Phổ hồng ngoại (IR)
• 2.5.3. Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR
• 2.5.4. Phổ khối lượng (MS)
• 2.6. Hoạt tính kháng khuẩn
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp 2-methyl-1H-benzimidazole (1)
• 3.1.1. Cơ chế phản ứng
• 3.1.2. Phân tích phổ hồng ngoại IR
• 3.2. Tổng hợp ethyl 2-(2-methylbenzimidazol-1-yl)acetate (2)
• 3.2.1. Cơ chế phản ứng
• 3.2.2. Phân tích phổ hồng ngoại IR
• 3.3. Tổng hợp N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio}acetamide (5a-b)
• 3.3.1. Cơ chế phản ứng
• 3.3.2. Phân tích phổ hồng ngoại IR
• 3.3.3. Phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR
• 3.3.4. Phổ khối lượng MS
• 3.4. Tổng hợp N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3-ylthio}acetamide (7a-b)
• 3.4.1. Cơ chế phản ứng
• 3.4.2. Phân tích phổ hồng ngoại IR
• 3.4.3. Phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR
• 3.4.4. Phổ khối lượng MS
• 3.5. Thăm dò hoạt tính sinh học
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu cấu trúc amide chứa benzimidazole

Nghiên cứu cấu trúc và tổng hợp amide chứa benzimidazole đang thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học. Benzimidazole là một dị vòng quan trọng trong hóa học hữu cơ, với nhiều ứng dụng trong dược phẩm và nông nghiệp. Các hợp chất chứa benzimidazole có khả năng kháng khuẩn, chống viêm và chống ung thư. Việc tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuất amide từ benzimidazole không chỉ giúp hiểu rõ hơn về tính chất hóa học mà còn mở ra hướng đi mới trong phát triển thuốc.

1.1. Đặc điểm cấu tạo của benzimidazole

Benzimidazole là một dị vòng ngưng tụ, bao gồm một vòng benzene và một vòng imidazole. Cấu trúc này mang lại cho benzimidazole những tính chất hóa học đặc biệt, ảnh hưởng đến khả năng tương tác với các phân tử khác.

1.2. Tính chất hóa học của amide chứa benzimidazole

Các hợp chất amide chứa benzimidazole có tính chất hóa học đa dạng, bao gồm khả năng hòa tan trong dung môi và khả năng hình thành liên kết hydro. Những tính chất này rất quan trọng trong việc phát triển các ứng dụng dược phẩm.

II. Vấn đề và thách thức trong tổng hợp amide chứa benzimidazole

Mặc dù có nhiều nghiên cứu về benzimidazole, việc tổng hợp các dẫn xuất amide vẫn gặp nhiều thách thức. Các vấn đề như hiệu suất tổng hợp thấp, điều kiện phản ứng khắc nghiệt và tính ổn định của sản phẩm là những yếu tố cần được giải quyết. Việc tìm kiếm các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn là cần thiết để phát triển các hợp chất mới.

2.1. Các vấn đề trong quy trình tổng hợp

Quy trình tổng hợp amide chứa benzimidazole thường gặp khó khăn trong việc kiểm soát điều kiện phản ứng, dẫn đến sản phẩm không đạt yêu cầu về độ tinh khiết và hiệu suất.

2.2. Thách thức trong việc xác định cấu trúc

Việc xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được thông qua các phương pháp phân tích như phổ hồng ngoại và phổ NMR cũng gặp nhiều khó khăn do sự tương đồng về cấu trúc giữa các dẫn xuất.

III. Phương pháp tổng hợp amide chứa benzimidazole hiệu quả

Để giải quyết các vấn đề trong tổng hợp, nhiều phương pháp mới đã được đề xuất. Các phương pháp này không chỉ cải thiện hiệu suất tổng hợp mà còn giảm thiểu các tác nhân độc hại. Việc áp dụng các công nghệ mới trong tổng hợp hóa học là một xu hướng quan trọng.

3.1. Phương pháp tổng hợp từ o phenylenediamine

Phương pháp tổng hợp amide từ o-phenylenediamine và anhydride acid đã cho thấy hiệu suất cao trong việc tạo ra benzimidazole. Đây là một trong những phương pháp phổ biến nhất hiện nay.

3.2. Sử dụng các tác nhân oxi hóa trong tổng hợp

Việc sử dụng các tác nhân oxi hóa như đồng acetate trong quá trình tổng hợp giúp tăng cường hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng, từ đó tạo ra các dẫn xuất amide chất lượng cao.

IV. Ứng dụng thực tiễn của amide chứa benzimidazole

Các hợp chất amide chứa benzimidazole đã được chứng minh có nhiều ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm. Chúng có khả năng kháng khuẩn, chống viêm và chống ung thư, mở ra nhiều cơ hội mới trong việc phát triển thuốc điều trị.

4.1. Khả năng kháng khuẩn của amide chứa benzimidazole

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hợp chất amide chứa benzimidazole có khả năng kháng lại nhiều loại vi khuẩn, bao gồm cả vi khuẩn Gram (+) và Gram (-), cho thấy tiềm năng ứng dụng trong điều trị nhiễm trùng.

4.2. Ứng dụng trong nông nghiệp

Benzimidazole cũng được sử dụng rộng rãi trong nông nghiệp như một loại thuốc diệt nấm, giúp bảo vệ cây trồng khỏi các tác nhân gây bệnh, từ đó nâng cao năng suất và chất lượng nông sản.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu amide chứa benzimidazole

Nghiên cứu về amide chứa benzimidazole đang mở ra nhiều hướng đi mới trong hóa học hữu cơ và dược phẩm. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả và nghiên cứu sâu hơn về tính chất của các hợp chất này sẽ là chìa khóa cho những ứng dụng tiềm năng trong tương lai.

5.1. Tương lai của nghiên cứu cấu trúc amide

Nghiên cứu cấu trúc amide chứa benzimidazole sẽ tiếp tục được mở rộng, với mục tiêu phát triển các hợp chất mới có tính năng vượt trội hơn.

5.2. Định hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp và khám phá thêm các ứng dụng mới của các hợp chất amide chứa benzimidazole trong y học và nông nghiệp.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đặc điểm cấu tạo Dị vòng benzimidazole là dị vòng ngưng tụ có chứa một vòng benzene kết hợp với một vòng imidazole. H H 4 3 N N 5 H 2 N 6 H N H 7 H H 1 N N H Các nhà hóa học nghiên cứu về benzimidazole đã khám phá ra 5,6- dimethylbenzimidazole nằm trong thành phần cấu trúc của vitamin B12. Trong lịch sử, dị vòng benzimidazole được tìm ra năm 1872 bởi Hoebrecker [10]. Ông đã thu được 2,5 (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole bằng phản ứng khử 4-methyl-2-nitroacetanilide.

Một vài năm sau đó, Ladenburg [10] cũng thu được một hợp chất tương tự qua phản ứng ngưng tụ của 3,4-diaminotoluen với acid acetic. Trần Thị Cẩm Đức – K37.017 1 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công H3C NH2 H3C H NH2 H3C N + CH3COOH -H2O -H2O CH3 NH2 NHCOCH3 N Những hợp chất loại này được hình thành từ sự mất nước nên được gọi là những base khan nước. Benzimidazole được biết đến là như là benzoglyoxaline.

Chúng cũng được đặt tên từ những dẫn xuất của o-phenylenediamine. Khi đó 2-methylbenzimidazole sẽ được gọi là ethenyl-o-phenylenediamine. Chúng cũng được đặt tên như dẫn xuất của nhóm chức trong vòng imidazole. Ví dụ: Benzimidazole cũng được gọi là o- phenylformamidine.

2(3H)-Benzimidazolone (1) và 2(3H)-benzimidazolethione (2) lần lượt được gọi là o-phenyleneurea và o- phenylenethiourea.2 Hiện tượng tautomer hóa ở dị vòng benzimidazole Benzimidazole chứa nguyên tử hydrogen liên kết với nitrogen ở vị trí số 1 dễ bị tautomer hóa. Điều này được miêu tả như sau [10]: H N N N N H Sự tautomer hóa này tương tự như trong imidazole và amidine. Mặc dù, có 2 công thức được viết ra nhưng đó chỉ là một chất. Điều này cũng đúng và đã được chứng tỏ với 5-methylbenzimidazole (hoặc 6-methylbenzimidazole).

H3C H3C H 4 N 7 N 5 3 6 1 2 2 6 1 5 3 7 N 4 N H (3) (4) Trần Thị Cẩm Đức – K37.017 2 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công 5-Methylbenzimidazole (3) đã được chứng minh là một dạng tautomer của 6- methylbenzimidazole (4) và cả 2 cấu trúc (3 và 4) là của cùng 1 hợp chất. Giới thiệu chung về 2-methylbenzimidazole 1. Đặc điểm cấu tạo Cấu trúc phân tử của 2- methylbenzimidazole được mô tả như sau [28]: N (1) CH3 N (3) H Trong công thức trên có thể xem vòng thơm như là một nhóm thế lớn ở vòng imidazole gây hiệu ứng kỵ nước.

Trong khi đó, phân tử lại có sự tồn tại của hai nhóm nitrogen ưa nước (1) và (3). Các yếu tố này có ảnh hưởng mạnh mẽ đến khả năng hòa tan của chất. Tính tan còn phụ thuộc vào khả năng hình thành liên kết hydro giữa các phân tử 2-methylbenzimidazole (N–H…N) với nhau và giữa 2-methylbenzimidazole với dung môi. Xu hướng hình thành liên kết hydro trên được quan tâm trong các quá trình hóa học và dược lý.

Phương pháp tổng hợp 2- methylbenzimidazole a. Từ o-phenylenediamine và anhydric acid Phản ứng của anhydride acid và o-phenylenediamine sẽ tạo thành benzimidazole. Không phải tất cả các anhydride acid đều tham gia phản ứng này. Thực nghiệm đã chứng minh chỉ có anhydride acetic là tổng hợp được benzimidazole.

O- phenylenediamine khi đun hồi lưu vài giờ với anhydride acetic sẽ chuyển hoàn toàn thành 2-methylbenzimidazole [23]. Từ o-phenylenediamine và aldehyde Trong điều kiện thích hợp, aldehyde có thể phản ứng với o-phenylenediamine tạo thành benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2. Trần Thị Cẩm Đức – K37.017 3 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công H NH2 N=CHR N -H2 + RCHO R NH2 NH2 N Phản ứng này tốt nhất nên thực hiện khi có mặt tác nhân oxi hóa.

Quá trình oxi hóa này có thể thực hiện ngoài không khí hoặc thuận lợi hơn là sử dụng các tác nhân oxi hóa khác như đồng acetate. Phản ứng này được thực hiện đầu tiên bởi Weidenhagen [14]. Từ o-phenylenediamine và nitrile Nitrile khi được đun nóng với o-phenylene diamine hydrochloride tạo thành 2- alkylbenzimidazole theo sơ đồ sau [23]: NH2 NH2 NH HCl + RCN + RCCl NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 HCl N NH4Cl R + N NHCR H NH Phản ứng được thực hiện thường ở khoảng 200oC, ở nhiệt độ này amoni clorua sẽ phân hủy để tạo thêm hydro chloride. Thực nghiệm cho thấy, phản ứng sẽ đạt hiệu suất cao hơn trong điều kiện khan.

Giới thiệu chung về 1,3,4-oxadiazole 1. Đặc điểm cấu tạo Dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dị vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và hai nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như sau: Trần Thị Cẩm Đức – K37.017 4 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công N N O Về mặt cấu trúc, góc và độ dài liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole được mô tả như ở bảng 1. Độ dài liên kết và góc liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole a 4 N N 3 E A e b D 5 B 2 C d c O 1 Độ dài liên kết Góc liên kết Liên kết Góc (pm) (o) a 139,9 A 105,6 b 129,7 B 113,4 c 134,8 C 102,0 d 134,8 D 113,4 e 129,7 E 105,6 1,3,4-Oxadiazole là một phân tử khá bền nhiệt do các nguyên tố trong dị vòng oxadiazole tương tác với nhau tạo thành hệ thơm.

Dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được báo cáo đầu tiên vào năm 1955 bởi hai phòng thí nghiệm độc lập [26]. Từ đó, 1,3,4- oxadiazole đã thu hút được sự quan tâm đáng kể của nhiều nhà khoa học bởi ứng dụng da dạng của chúng trong sinh học và trong hóa dược như: chống viêm [20], kháng khuẩn [7], chống lao phổi [30]…. Gần đây, có nghiên cứu đề cập đến việc sử dụng dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole để thay thế các thuốc có gốc nucleoside nhằm ức chế sự phát triển của khối u và virus HIV-I [4]. Trần Thị Cẩm Đức – K37.017 5 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Công 1. Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole Năm 1965, Ainsworth đã thu được 1,3,4-oxadiazole khi nhiệt phân ethyl formate hydrazine ở áp suất khí quyển [26]. Các hợp chất 2,5-disubstituted-1,3,4-oxadiazole có thể được tổng hợp bằng cách oxy hóa tạo vòng các hợp chất N-acylpyrazolylaldehyde hydrazone khi có mặt của xúc tác iodobenzene diacetate ở nhiệt độ phòng [26]. Ar Ar Ph O N N PhI(OAc)2, CH2Cl2 N N N N O Stirring at room Ar' N temprature NH Ar' Ph Phản ứng của hydrazide với arylisothiocyanate tạo thành thiosemicarbazide.

Đây có thể xem là sản phẩm trung gian trong tổng hợp dị vòng oxadiazole. Theo tài liệu [26], N-4-(4-flourophenyl)thiosemicarbazide đã được chuyển hóa thành dị vòng 1,3,4-oxadiazole qua phản ứng với (a) Thủy ngân oxit (HgO) trong ethanol hoặc (b) I2/KI trong NaOH. Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole thuận tiện nhất là vòng hoá các dẫn xuất hydrazin với sự tách loại phân tử H2O khi có mặt tác nhân dehydrat hóa. Trần Thị Cẩm Đức – K37.017 6 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Công Chẳng hạn, tương tác của diacyl hydrazin với POCl3 hay SOCl2 hoặc H2SO4 khi đun nóng, dẫn tới sự tạo vòng 1,3,4-oxadiazole [5]. Gần đây, các dẫn xuất 2,5-dialkyl-1,3,4-oxadiazole được tổng hợp theo phương pháp “một giai đoạn” bằng cách đun nóng acid carboxylic và hydrazine chlohydrat với POCl3; tiếp theo chưng cất phân đoạn hỗn hợp phản ứng. Tuy nhiên, phương pháp này rất khó đạt được hiệu suất tốt [5].2HCl R R O Quá trình này có lẽ đã diễn ra qua giai đoạn tạo thành chloride acid của acid carboxylic, rồi acyl hóa hydrazin chlohydrat đến dẫn xuất diacylhidrazine. Sau đó phản ứng trở lại như được mô tả ở phương pháp trên.

2-Hydroxybenzohydrazide khi đun nóng với carbon disulfide trong môi trường KOH/C2H5OH tạo thành 5-(2-hydroxyphenyl)-2-mercapto-1,3,4-oxadiazole [17]. OH OH N N CONHNH2 CS2 SH O EtOH Năm 2012, Rahul V. Patel đã tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole và chức amide theo sơ đồ sau [22]: Trần Thị Cẩm Đức – K37.017 7 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công NH2 N N 90% HCOOH ClCH2COOOC2H5 NH2 N H N CH2COOC2H5 N NH2NH2.H2O N N CS2/KOH O N SH N CH2CONHNH2 N R NHCOCl N N O R S CH2CONH N N Những hợp chất amide tạo thành có khả năng kháng khuẩn cao cụ thể như kháng lại 8 loại vi khuẩn (Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiell pneumoniae, Salmonella typhi, Proteus vulgaris, Shigella flexneri) và 4 loại nấm (Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus, Aspergillus clavatus, Candida albicans) [22].

Do carbon disulfide là một tác nhân dễ gây cháy nổ, độc hại và gây ô nhiễm môi trường, hơn nữa phản ứng lại phải qua hai giai đoạn, vì vậy, Lưu Văn Bôi và cộng sự [1] đã tiến hành tổng hợp 5-(5-acetamido-2hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole bằng phản ứng thiocarbamoyl hóa 5-acetamido-2-hidroxybenzoyl hydrazide với tác nhân tetramethylthiuram disulfide: OH OH N N CONHNH2 SH 3-4h O + (CH3)2NCSSCN(CH3)2 S S -H2S, -S NHCOCH3 NHCOCH3 Trần Thị Cẩm Đức – K37.017 8 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Chất trên được tiếp tục chuyển hóa thành một số dẫn xuất. Khi cho 5-(5- acetamidophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol phản ứng với N-α-chloroacetanilit trong môi trường NaOH 10%, ở nhiệt độ 800C và thời gian 2 giờ thì thu được sản phẩm 2- arylamino-5-(5-acetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole: Theo tài liệu [1], do các yếu tố trong quá trình phản ứng như nồng độ kiềm, nhiệt độ, thời gian phản ứng, tỉ lệ chất tham gia phản ứng mà phản ứng cũng có thể xảy ra theo sơ đồ sau: Nhóm tác giả [1] cũng đã thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định theo phương pháp của Vanden Berghen và Vlliet Linh (1994) tiến hành trên bản vi lượng 96 giếng có so sánh với các chất kháng sinh chuẩn: Amphoterilin B, Nystatin, Ampicyline, Teracyline. Các chủng vi sinh vật kiểm định bao gồm đại diện các nhóm: vi khuẩn Gram (-): E.aereuginosa; vi khuẩn Gram (+): B.aureus; nấm mốc: A&P, niger, F.oxysprum và nấm men: C.

Kết quả thử nghiệm cho thấy, phần lớn các chất điều chế được đều có hoạt tính chống vi khuẩn Gram (+) ở nồng độ 12,5 g/ml. Trần Thị Cẩm Đức – K37.017 9 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Năm 2013, tác giả Adel A.H Abdel-Rahman [6] và cộng sự đã tổng hợp theo quy trình sau: Các cấu trúc của sản phẩm đều được xác định bởi các phương pháp phân tích quang phổ khác nhau và một số hợp chất tổng hợp được cho thấy khả năng kháng khuẩn tốt trên các chủng vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) cũng như khả năng kháng nấm trên một số loại nấm như sau: Chất S.niger 1 - + - - - 2 - + - - - 3 + + + - - 4 ++ + + +++ +++ 6 - +++ +++ + - 7 + - - + - Ghi chú: + Đường kính vô khuẩn 10 mm; ++ Đường kính vô khuẩn 20 mm; +++ Đường kính vô khuẩn 20-25 mm; - Không có sự kháng khuẩn.