Khóa luận nghiên cứu cấu trúc sản phẩm chuyển hóa từ 2-acetamido-3-4-chlorophenyl-acrylohydrazide

Khóa luận nghiên cứu cấu trúc sản phẩm chuyển hóa từ 2 acetamido 3 4 chlorophenyl acrylohydrazide, cung cấp cái nhìn sâu sắc về hóa học hữu cơ.

• Tác giả: Trương Thị Quỳnh Như
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa học
• Đề tài: Nghiên Cứu Cấu Trúc Của Một Số Sản Phẩm Chuyển Hóa Từ 2-(Acetamido)-3-(4-Chlorophenyl)Acrylohydrazide
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2015
• Địa điểm: thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: OXAZOLONE VÀ CÁC DẪN XUẤT
• 1.1. Đặc điểm cấu tạo
• 1.2. Tổng hợp oxazolone và các dẫn xuất
• 1.3. Tổng hợp hydrazide
• 1.3.1. Đặc điểm cấu tạo
• 1.3.2. Tổng hợp hydrazide
• 1.4. Một số phản ứng chuyển hóa hydrazide
• 1.5. Hoạt tính sinh học của một số hydrazide N-thế (hydrazone)
• 2. CHƯƠNG 2: Tổng hợp các chất
• 2.1. Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (A)
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu cấu trúc sản phẩm chuyển hóa từ 2 acetamido 3 4 chlorophenyl acrylohydrazide

Nghiên cứu cấu trúc sản phẩm chuyển hóa từ 2-acetamido-3-4-chlorophenyl-acrylohydrazide là một lĩnh vực quan trọng trong hóa học hữu cơ. Hợp chất này không chỉ có tiềm năng ứng dụng trong y học mà còn là nền tảng cho việc phát triển các hợp chất mới. Việc hiểu rõ cấu trúc và tính chất của nó sẽ giúp mở ra nhiều hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực hóa học dược phẩm.

1.1. Tầm quan trọng của 2 acetamido 3 4 chlorophenyl acrylohydrazide trong hóa học

Hợp chất 2-acetamido-3-4-chlorophenyl-acrylohydrazide có vai trò quan trọng trong việc tổng hợp các dẫn xuất có hoạt tính sinh học cao. Nghiên cứu này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cấu trúc mà còn mở ra cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc mới.

1.2. Mục tiêu nghiên cứu cấu trúc sản phẩm chuyển hóa

Mục tiêu chính của nghiên cứu là xác định cấu trúc và tính chất của các sản phẩm chuyển hóa từ 2-acetamido-3-4-chlorophenyl-acrylohydrazide. Điều này sẽ giúp đánh giá khả năng ứng dụng của chúng trong y học và các lĩnh vực khác.

II. Thách thức trong nghiên cứu cấu trúc sản phẩm chuyển hóa

Nghiên cứu cấu trúc sản phẩm chuyển hóa từ 2-acetamido-3-4-chlorophenyl-acrylohydrazide gặp nhiều thách thức. Các vấn đề như độ tinh khiết của sản phẩm, phương pháp phân tích cấu trúc và khả năng tái tạo sản phẩm là những yếu tố cần được xem xét kỹ lưỡng.

2.1. Độ tinh khiết và chất lượng sản phẩm

Độ tinh khiết của sản phẩm chuyển hóa là yếu tố quyết định đến kết quả nghiên cứu. Việc kiểm soát chất lượng sản phẩm là rất cần thiết để đảm bảo tính chính xác trong phân tích cấu trúc.

2.2. Phương pháp phân tích cấu trúc hiệu quả

Sử dụng các phương pháp phân tích như phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và phổ khối lượng (MS) là cần thiết để xác định cấu trúc của sản phẩm. Mỗi phương pháp có ưu điểm và hạn chế riêng, cần được lựa chọn phù hợp.

III. Phương pháp tổng hợp sản phẩm chuyển hóa từ 2 acetamido 3 4 chlorophenyl acrylohydrazide

Phương pháp tổng hợp sản phẩm chuyển hóa từ 2-acetamido-3-4-chlorophenyl-acrylohydrazide bao gồm nhiều bước khác nhau. Các phản ứng hóa học cần được thực hiện trong điều kiện kiểm soát chặt chẽ để đạt được sản phẩm mong muốn.

3.1. Quy trình tổng hợp cơ bản

Quy trình tổng hợp bao gồm các bước như phản ứng với aldehyde thơm và các điều kiện phản ứng cụ thể. Việc tối ưu hóa các điều kiện này sẽ giúp tăng hiệu suất sản phẩm.

3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp

Nhiệt độ, thời gian phản ứng và nồng độ chất tham gia là những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp. Cần thực hiện các thí nghiệm để xác định điều kiện tối ưu.

IV. Ứng dụng thực tiễn của sản phẩm chuyển hóa từ 2 acetamido 3 4 chlorophenyl acrylohydrazide

Sản phẩm chuyển hóa từ 2-acetamido-3-4-chlorophenyl-acrylohydrazide có nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. Việc nghiên cứu và phát triển các ứng dụng này sẽ góp phần nâng cao giá trị của hợp chất.

4.1. Ứng dụng trong y học

Các sản phẩm chuyển hóa có thể được sử dụng trong điều trị các bệnh lý khác nhau, đặc biệt là trong lĩnh vực kháng sinh và chống ung thư. Nghiên cứu này mở ra cơ hội cho việc phát triển thuốc mới.

4.2. Ứng dụng trong công nghiệp

Ngoài y học, các sản phẩm này còn có thể được ứng dụng trong ngành công nghiệp hóa chất, đặc biệt là trong sản xuất các hợp chất hữu cơ khác.

V. Kết luận và triển vọng nghiên cứu trong tương lai

Nghiên cứu cấu trúc sản phẩm chuyển hóa từ 2-acetamido-3-4-chlorophenyl-acrylohydrazide đã mở ra nhiều hướng đi mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Kết quả nghiên cứu không chỉ có giá trị lý thuyết mà còn có ứng dụng thực tiễn cao.

5.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu đã xác định được cấu trúc và tính chất của các sản phẩm chuyển hóa, từ đó khẳng định tiềm năng ứng dụng của chúng trong y học và công nghiệp.

5.2. Triển vọng nghiên cứu trong tương lai

Nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc phát triển các dẫn xuất mới từ 2-acetamido-3-4-chlorophenyl-acrylohydrazide và khám phá thêm các ứng dụng của chúng trong các lĩnh vực khác.

Nội dung chính

Giới thiệu dự án

Sự gia tăng nhanh chóng của các bệnh lý hiểm nghèo như ung thư cùng tình trạng kháng kháng sinh trên toàn cầu đang đặt ra thách thức cấp bách cho ngành hóa dược phẩm. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), ung thư là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu với gần 10 triệu ca tử vong mỗi năm, trong khi hiện tượng vi khuẩn kháng thuốc (AMR) đe dọa làm mất hiệu lực của nhiều phác đồ điều trị tiêu chuẩn. Trong bối cảnh đó, việc thiết kế, tổng hợp và tối ưu hóa cấu trúc của các khung phân tử có hoạt tính sinh học cao đóng vai trò nền tảng trong nghiên cứu phát triển thuốc mới.

Dẫn xuất hydrazide N-thế ($N\text{-acylhydrazone}$) và các hệ dị vòng chứa nitơ-oxy (oxazole, imidazole) là nhóm cấu trúc ưu việt (privileged scaffolds) sở hữu phổ hoạt tính dược lý rộng: kháng khuẩn (S. aureus, E. coli), kháng nấm (Candida albicans), kháng lao (Mycobacterium tuberculosis), chống co giật và ức chế các dòng tế bào ung thư (MCF-7, NCI-H460, SF-268). Tuy nhiên, các hợp chất acrylohydrazide chưa bão hòa $\alpha,\beta$ thường tồn tại đồng phân hình học ($E/Z$) phức tạp và có xu hướng chuyển hóa, đóng vòng nội phân tử trong các điều kiện phản ứng khác nhau. Nhiều công trình trước đây chỉ dừng lại ở việc tổng hợp thô mà chưa xác lập được cấu hình không gian chính xác cũng như quy luật chuyển hóa dị vòng của nhóm chất này.

Dự án tập trung giải quyết bài toán cốt lõi: Nghiên cứu quy trình tổng hợp, cơ chế chuyển hóa và xác định cấu trúc không gian chính xác của các sản phẩm chuyển hóa từ tiền chất $2\text{-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide}$.

graph TD
    A["Glycine + Anhydride Acetic"] --> B["Acetylglycine"]
    B -->|"4-Chlorobenzaldehyde, AcONa, Ac2O, 3h"| C["(A) 4-(4-Chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one<br/>Hiệu suất: 61.04% | t°nc: 158-160°C"]
    C -->|"Hydrazine hydrate 50%, EtOH, 30 min"| D["(B) 2-(Acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide<br/>Hiệu suất: 57.20% | t°nc: 154-156°C"]
    D -->|"2-Hydroxy-5-bromobenzaldehyde, EtOH reflux 1h"| E["(C) Hydrazone mạch hở cấu hình (Z,Z)<br/>Hiệu suất: 49.64% | t°nc: 244.7-246.7°C"]
    D -->|"4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyde, EtOH reflux 1h"| F["(D) Dị vòng 1H-Imidazol-5-one<br/>Hiệu suất: 64.52% | t°nc: 221.1-222.7°C"]

Mục tiêu cụ thể của dự án:

1. Tổng hợp thành công dị vòng oxazol-5-one trung gian: 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (Hợp chất A) theo phản ứng Erlenmeyer biến tính.
2. Thực hiện phản ứng mở vòng chọn lọc của oxazolone với hydrazine hydrate để tạo tiền chất chính: 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (Hợp chất B).
3. Thực hiện phản ứng ngưng tụ carbonyl giữa hợp chất B với các aldehyde thơm chức hóa (5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde và 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde) nhằm điều chế các dẫn xuất chuyển hóa mới (C và D).
4. Xác lập cấu trúc hóa học và cấu hình lập thể ($E/Z$) của các sản phẩm bằng hệ phương pháp phổ hiện đại (FTIR, 1D-NMR $^{1}\text{H}/^{13}\text{C}$, 2D-NMR NOESY/HSQC/HMBC, HR-MS) kết hợp hóa toán lượng tử (Ab initio Density Functional Theory - DFT).

Phạm vi và giới hạn: Nghiên cứu được thực hiện tại quy mô phòng thí nghiệm (quy mô gram: 3,0 – 60,0 mmol), khảo sát phản ứng trong điều kiện đun hồi lưu cổ điển với dung môi hữu cơ ethanol/dioxane, tập trung vào giải đoán cấu trúc và cơ chế chuyển hóa hóa học.

---

Phân tích và thiết kế giải pháp

Phân tích hiện trạng

Các phương pháp tổng hợp hydrazone và dị vòng azlactone truyền thống thường đối mặt với các nhược điểm về hiệu suất tách lập thể và khả năng kiểm soát phản ứng phụ.

Tiêu chí	Phản ứng Erlenmeyer cổ điển	Tổng hợp hỗ trợ vi sóng (MW)	Quy trình ngưng tụ chọn lọc (Đề tài đề xuất)
Tác nhân xúc tác	$\text{AcONa} / \text{Ac}_2\text{O}$ dư lớn	$\text{SiO}_2 / \text{Ac}_2\text{O}$	$\text{AcONa}$ khan / $\text{Ac}_2\text{O}$ tối ưu tỷ lệ mol
Thời gian phản ứng	4 – 8 giờ	5 – 15 phút	1 – 3 giờ
Độ chọn lọc lập thể	Trung bình (hỗn hợp $E/Z$)	Cao ($Z$ ưu thế)	Rất cao (chọn lọc tạo đồng phân $Z$ bền nhiệt)
Phản ứng phụ	Dễ đóng vòng tạp hoặc phân hủy	Khó kiểm soát nhiệt cục bộ	Kiểm soát được hướng đóng vòng imidazole vs hydrazone
Chi phí & Thiết bị	Thấp, dễ tiếp cận	Yêu cầu lò vi sóng chuyên dụng	Thấp, hóa chất cơ bản, hiệu suất tái lập cao

Yêu cầu nghiên cứu (Mô hình MoSCoW):

• Must have (Bắt buộc): Tổng hợp sạch 4 hợp chất mục tiêu (A, B, C, D); phổ $^{1}\text{H-NMR}$ và $^{13}\text{C-NMR}$ độ phân giải cao; chứng minh cấu hình $Z$ của dẫn xuất hydrazone qua tương tác NOE; làm sáng tỏ hiện tượng đóng vòng tạo dị vòng imidazole của hợp chất D.
• Should have (Nên có): Tối ưu hóa năng lượng phân tử bằng hóa học lượng tử (Gaussian DFT/MP2); đo phổ khối lượng phân giải cao HR-MS xác định chính xác công thức phân tử.
• Could have (Có thể mở rộng): Khảo sát phổ 2D-NMR HMBC/HSQC chi tiết để gán toàn bộ các carbon bậc 4 và carbon thơm tương đương.
• Won't have (Chưa thực hiện đợt này): Thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro (IC50, MIC) trên tế bào sống và tinh thể học tia X đơn tinh thể (SC-XRD).

Thiết kế hệ thống thực nghiệm và công cụ phân tích

Quy trình nghiên cứu kết hợp chặt chẽ giữa tổng hợp hữu cơ thực nghiệm và hệ thống thiết bị đo đạc phổ phân giải cao:

[Nguyên liệu đầu: Glycine + 4-Cl-C6H4-CHO] 
             [Hydrazone hở (C)]                             [Imidazol-5-one (D)]
         [Phân tích 1D/2D NMR + NOESY]                   [Phân tích HSQC / HMBC + IR]
             [Gaussian MP2/6-311++G(d,p)]                 [Khẳng định cơ chế khép vòng]

Danh mục thiết bị và phần mềm sử dụng:

• Máy đo điểm nóng chảy: Gallenkamp Melting Point Apparatus (độ chính xác $\pm 0.5^\circ\text{C}$).
• Quang phổ hồng ngoại (FTIR): Shimadzu FTIR-8400S, kỹ thuật ép viên nén $\text{KBr}$, dải quét $4000 - 400\text{ cm}^{-1}$.
• Cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): Bruker Avance $500\text{ MHz}$ ($^{1}\text{H}: 500.13\text{ MHz}$, $^{13}\text{C}: 125.77\text{ MHz}$), dung môi $\text{DMSO-}d_6$, chất chuẩn nội Tetramethylsilane (TMS).
• Khối phổ (HR-MS): Bruker microTOF-QII, nguồn ion hóa tia phun điện tử ESI.
• Phần mềm mô phỏng & lượng tử: ChemBioDraw Ultra v14.0 (dự đoán độ dịch chuyển hóa học), Gaussian 09 với phương pháp MP2 bộ hàm cơ sở $6-311++\text{G}(d,p)$ (tối ưu hóa hình học không gian).

---

Implementation và kết quả

Quy trình tổng hợp chi tiết

1. Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (A)

• Giai đoạn 1 (Acetyl hóa Glycine): Hòa tan $5.0\text{ g}$ ($0.066\text{ mol}$) glycine trong $75\text{ mL}$ $\text{H}_2\text{O}$, thêm từ từ $14.5\text{ g}$ ($0.142\text{ mol}$) $\text{Ac}_2\text{O}$. Khuấy $20\text{ phút}$ ở nhiệt độ phòng, giữ lạnh $24\text{ giờ}$ ở $4^\circ\text{C}$. Lọc kết tủa thu được $5.87\text{ g}$ acetylglycine dạng bột trắng.
• Giai đoạn 2 (Phản ứng Erlenmeyer-Plöchl): Trộn $5.85\text{ g}$ ($0.05\text{ mol}$) acetylglycine, $7.03\text{ g}$ ($0.05\text{ mol}$) 4-chlorobenzaldehyde, $4.10\text{ g}$ ($0.05\text{ mol}$) $\text{CH}_3\text{COONa}$ khan và $20.5\text{ g}$ ($0.20\text{ mol}$) $\text{Ac}_2\text{O}$. Đun hồi lưu cách thủy trong $3\text{ giờ}$. Làm lạnh qua đêm, lọc tủa, kết tinh lại trong ethanol tuyệt đối.
• Kết quả: Thu được $6.76\text{ g}$ bột màu vàng đậm (Hiệu suất: $61.04%$; $t^\circ_{\text{nc}} = 158 - 160^\circ\text{C}$).

Phương trình phản ứng:
4-Cl-C6H4-CHO + CH3CONHCH2COOH + Ac2O --(AcONa, reflux 3h)--> (A) + 2 CH3COOH + H2O

2. Tổng hợp 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (B)

Hòa tan $2.22\text{ g}$ ($0.01\text{ mol}$) hợp chất A vào $50\text{ mL}$ ethanol. Vừa khuấy vừa nhỏ giọt $10\text{ mL}$ ($0.10\text{ mol}$) hydrazine hydrate $50%$. Dung dịch lập tức chuyển từ vàng sẫm sang vàng nhạt. Khuấy tiếp trong $30\text{ phút}$ ở nhiệt độ phòng. Lọc tách chất rắn, rửa bằng ethanol lạnh, sấy khô.

• Kết quả: Thu được $1.45\text{ g}$ chất rắn màu trắng (Hiệu suất: $57.20%$; $t^\circ_{\text{nc}} = 154 - 156^\circ\text{C}$).

Cơ chế phản ứng mở vòng (AcB2):
Oxazol-5-one + NH2NH2.H2O ---> [Tứ diện trung gian mở vòng lactone] ---> R-C(=CH-Ar)-CONHNH2

3. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzylidene-2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (C)

Hòa tan $0.76\text{ g}$ ($3.0\text{ mmol}$) hợp chất B trong $30\text{ mL}$ ethanol nóng, thêm $0.45\text{ g}$ ($3.0\text{ mmol}$) 2-hydroxy-5-bromobenzaldehyde. Đun hồi lưu cách thủy $1\text{ giờ}$. Để nguội, lọc lấy kết tủa, kết tinh lại trong hệ dung môi $\text{Dioxane} : \text{H}_2\text{O} = 7 : 1$.

• Kết quả: Thu được $0.65\text{ g}$ chất rắn màu vàng nhạt (Hiệu suất: $49.64%$; $t^\circ_{\text{nc}} = 244.7 - 246.7^\circ\text{C}$).

4. Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-1-((4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)amino)-2-methyl-1H-imidazol-5-one (D)

Hòa tan $0.76\text{ g}$ ($3.0\text{ mmol}$) hợp chất B trong $30\text{ mL}$ ethanol nóng, thêm $0.46\text{ g}$ ($3.0\text{ mmol}$) 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (vanillin). Đun hồi lưu cách thủy $1\text{ giờ}$. Sau khi làm nguội, lọc chất rắn và kết tinh lại trong hỗn hợp $\text{Ethanol} : \text{H}_2\text{O} = 2 : 1$.

• Kết quả: Thu được $0.75\text{ g}$ chất rắn màu vàng tươi (Hiệu suất: $64.52%$; $t^\circ_{\text{nc}} = 221.1 - 222.7^\circ\text{C}$).

---

Phân tích cấu trúc và minh chứng phổ học

Bảng tổng hợp đặc tính vật lý và hiệu suất tổng hợp

Dữ liệu phổ chi tiết của hợp chất C (Dẫn xuất Hydrazone):

• Phổ FTIR ($\nu, \text{cm}^{-1}$): $3325, 3248\text{ }(\text{N-H})$; $2840 - 2920\text{ }(\text{C}{sp3}\text{-H})$; $1666 - 1689\text{ }(\text{C=O amide})$; $1519\text{ }(\text{C=C}{\text{thơm}}, \text{C=N azomethine})$.
• Phổ $^{1}\text{H-NMR}$ ($\text{DMSO-}d_6, 500\text{ MHz}, \delta\text{ ppm}, J\text{ Hz}$):
  • $\delta = 2.030\text{ ppm}\text{ }(s, 3\text{H}, \text{H}_1\text{, -COC}\underline{\text{H}}_3)$
  • $\delta = 6.888\text{ ppm}\text{ }(d, 1\text{H}, J = 8.5\text{ Hz}, \text{H}_{19})$
  • $\delta = 6.954\text{ ppm}\text{ }(s, 1\text{H}, \text{H}_5\text{, =C}\underline{\text{H}}\text{-Ar})$
  • $\delta = 7.407\text{ ppm}\text{ }(dd, 1\text{H}, ^3J = 8.5\text{ Hz}, ^4J = 2.0\text{ Hz}, \text{H}_{18})$
  • $\delta = 7.475\text{ ppm}\text{ }(d, 2\text{H}, J = 8.5\text{ Hz}, \text{H}_{8,10})$
  • $\delta = 7.604\text{ ppm}\text{ }(d, 2\text{H}, J = 9.0\text{ Hz}, \text{H}_{7,11})$
  • $\delta = 7.745\text{ ppm}\text{ }(d, 1\text{H}, ^4J = 2.5\text{ Hz}, \text{H}_{16})$
  • $\delta = 8.551\text{ ppm}\text{ }(s, 1\text{H}, \text{H}_{14}\text{, -C}\underline{\text{H}}\text{=N- azomethine})$
  • $\delta = 9.654\text{ ppm}\text{ }(s, 1\text{H}, \text{H}_3\text{, -N}\underline{\text{H}}\text{Ac})$
  • $\delta = 11.247\text{ ppm}\text{ }(s, 1\text{H}, \text{H}_{13}\text{, -CON}\underline{\text{H}}\text{-N=})$
  • $\delta = 11.898\text{ ppm}\text{ }(s, 1\text{H}, \text{H}_{21}\text{, Ar-O}\underline{\text{H}})$
• Phổ $^{13}\text{C-NMR}$ ($\text{DMSO-}d_6, 125\text{ MHz}, \delta\text{ ppm}$): 16 tín hiệu cộng hưởng:
  • $22.71\text{ }(\text{C}1); 110.38\text{ }(\text{C}{17}); 118.62\text{ }(\text{C}5); 121.32\text{ }(\text{C}{19}); 125.81\text{ }(\text{C}{15}); 128.57\text{ }(\text{C}{8,10}); 129.88, 130.35\text{ }(\text{C}6, \text{C}9); 131.12\text{ }(\text{C}{7,11}); 132.85\text{ }(\text{C}4); 133.05\text{ }(\text{C}{16}); 133.42\text{ }(\text{C}{18}); 145.32\text{ }(\text{C}{14}); 156.35\text{ }(\text{C}{20}); 161.84\text{ }(\text{C}2); 169.52\text{ }(\text{C}{12}\text{, C=O})$.
• Khối phổ HR-MS: Tính toán cho $\text{C}{18}\text{H}{15}\text{BrClN}_3\text{O}_3$ ($M = 434.9985$). Tìm thấy: $[M+\text{H}]^+ = 436.0058$ và $[M+\text{H}+2]^+ = 438.0036$ (tỷ lệ đồng vị đặc trưng $1:1$ của Brom và $3:1$ của Clo).
• Phổ 2D-NOESY & Tính toán Lượng tử:
  • Trên phổ NOESY xuất hiện tín hiệu tương tác chéo giữa proton olefin $\text{H}5$ ($\delta = 6.954\text{ ppm}$) và cụm proton thơm $\text{H}{7,11}$ ($\delta = 7.604\text{ ppm}$), đồng thời hoàn toàn không có tương tác giữa $\text{H}_5$ và $\text{H}_3$ ($\text{-NHAc}$). Điều này chứng minh cấu hình liên kết đôi $\text{C=C}$ ở vị trí $\text{C}_5$ cố định ở dạng $(Z)$.
  • Tín hiệu giao giữa proton amide $\text{H}{13}$ ($\delta = 11.247\text{ ppm}$) và proton phenolic $\text{H}{21}$ ($\delta = 11.898\text{ ppm}$) xác nhận vòng phenyl mang nhóm $-\text{OH}$ và nhóm $-\text{NH}$ nằm về cùng một phía của liên kết $-\text{N=CH-}$, khẳng định cấu hình $(Z)$ quanh liên kết azomethine.
  • Mô phỏng tối ưu hóa năng lượng Gaussian MP2/6-311++G(d,p) cho thấy đồng phân $(Z,Z)$ có mức năng lượng thấp nhất nhờ hình thành hai liên kết hydro nội phân tử bền vững: $\text{O-H}\cdots\text{N}$ ($d = 1.84\text{ \AA}$) và $\text{N-H}\cdots\text{O=C}$ ($d = 1.92\text{ \AA}$).

Giải mã hiện tượng chuyển hóa dị vòng của hợp chất D (1H-Imidazol-5-one):

Khi cho chất B phản ứng với 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde, sản phẩm thu được (D) không phải là hydrazone mạch hở như dự kiến:

1. Bằng chứng FTIR: Xuất hiện dao động hóa trị $\text{C=O}$ ở tần số rất cao $1712\text{ cm}^{-1}$ (đặc trưng cho vòng lactam 5 cạnh $1H\text{-imidazol-5-one}$, cao hơn nhiều so với $\text{C=O}$ amide mạch hở $1666 - 1689\text{ cm}^{-1}$ của chất C); đồng thời biến mất hoàn toàn dải hấp thụ $-\text{NH}$ tự do ở vùng $3200\text{ cm}^{-1}$.
2. Bằng chứng $^{1}\text{H-NMR}$: Số proton giảm 2 đơn vị so với dạng hydrazone hở. Nhóm $-\text{CH}_3$ chuyển dịch mạnh về vùng trường yếu từ $\delta = 2.030\text{ ppm}$ lên $\delta = 2.474\text{ ppm}$ do gắn trực tiếp vào carbon dị vòng $\text{C}_2$ của imidazole. Proton azomethine $-\text{N=CH-}$ dịch chuyển từ $\delta = 8.55\text{ ppm}$ lên $\delta = 9.35\text{ ppm}$.
3. Cơ chế khép vòng: Nhóm $-\text{NH}_2$ tấn công nucleophile vào aldehyde tạo hydrazone trung gian, sau đó nguyên tử nitơ của nhóm $-\text{CONH-}$ tiếp tục tấn công nội phân tử vào carbon carbonyl của nhóm acetyl ($\text{CH}_3\text{C=O}$), loại một phân tử nước tạo dị vòng bền $1H\text{-imidazol-5-one}$.

---

Đổi mới và đóng góp

1. Xác lập cấu trúc lập thể tuyệt đối của hydrazide N-thế: Khác với các công trình trước đây chỉ công bố công thức phân tử phẳng, nghiên cứu này lần đầu tiên làm sáng tỏ cấu hình không gian $(Z,Z)$ của chuỗi $2\text{-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide}$ thông qua sự kết hợp hoàn chỉnh giữa phổ tương tác hạt nhân NOESY 2 chiều và tính toán lượng tử cấu trúc tinh vi ab initio MP2.
2. Phát hiện quy luật chuyển hóa chọn lọc dị vòng Imidazole: Làm sáng tỏ hiện tượng hiệu ứng nhóm thế trên aldehyde thơm điều khiển hướng phản ứng: nhóm $2\text{-OH}$ có khả năng tạo liên kết hydro nội phân tử khóa chặt cấu trúc dạng hydrazone mạch hở (C), trong khi aldehyde không có nhóm cho hydro ở vị trí ortho (vanillin) thúc đẩy phản ứng ngưng tụ đóng vòng tạo dẫn xuất dị vòng $1H\text{-imidazol-5-one}$ (D) với hiệu suất cao ($64.52%$).
3. Đóng góp kho dữ liệu phổ 1D và 2D NMR chuẩn: Cung cấp bộ dữ liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^{1}\text{H}$, $^{13}\text{C}$, HSQC, HMBC, NOESY) có độ tin cậy cao, phục vụ làm chất chuẩn đối chiếu cho các nghiên cứu tổng hợp hóa dược và dị vòng học.

So sánh hiệu quả với các nghiên cứu tiền nhiệm trong tài liệu tham khảo

---

Ứng dụng thực tế và triển khai

Tiềm năng ứng dụng trong công nghệ Hóa dược

• Ứng dụng làm tiền chất kháng ung thư: Cấu trúc phân tử hợp chất C và D chứa nhân thơm gắn halogen ($\text{Cl}, \text{Br}$) kết hợp khung $N\text{-acylhydrazone}$ và $1H\text{-imidazol-5-one}$, là các tâm dược lực học (pharmacophores) tiềm năng cao trong ức chế tyrosine kinase và kháng các dòng tế bào ung thư vú MCF-7, ung thư phổi NCI-H460.
• Phát triển chất kháng khuẩn, kháng nấm thế hệ mới: Khung hydrazide $N$-thế từ lâu đã được chứng minh có hoạt tính tương tự nifuroxazide và isonicotinohydrazide (INH), mở ra hướng đi tổng hợp các kháng sinh mới điều trị nhiễm khuẩn Gram dương kháng thuốc ($S.\text{ aureus}$ kháng methicillin - MRSA).

Quy trình tổng hợp mở rộng (Scale-up Protocol)

[Bình phản ứng 5 - 10 L] 

Phân tích hiệu quả kinh tế & Khả thi:

• Chi phí nguyên liệu: Sử dụng các hóa chất cơ bản, rẻ tiền (glycine, anhydride acetic, vanillin, hydrazine hydrate) với tổng chi phí hóa chất ước tính $< 15\text{ USD/100 g}$ sản phẩm thô.
• Thu hồi dung môi: Quy trình sử dụng chủ yếu ethanol và nước, cho phép thu hồi dung môi qua chưng cất quay đạt tỷ lệ tái sử dụng $> 85%$, giảm thiểu chất thải độc hại theo định hướng Hóa học Xanh (Green Chemistry).

---

Hạn chế và hướng phát triển

Hạn chế kỹ thuật hiện tại:

1. Thiếu dữ liệu nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (Single-Crystal XRD): Mặc dù phổ NOESY và mô phỏng Gaussian DFT đã khẳng định cấu hình $(Z,Z)$, việc nuôi đơn tinh thể để đo cấu trúc tia X trực tiếp sẽ cung cấp bằng chứng tinh thể học tuyệt đối về chiều dài liên kết và góc liên kết tinh thể.
2. Chưa thực hiện sàng lọc hoạt tính sinh học trực tiếp: Đề tài mới dừng lại ở bước tổng hợp và khảo sát cấu trúc hóa học, chưa có số liệu thử nghiệm sinh học in vitro (nồng độ ức chế tối thiểu MIC, nồng độ ức chế 50% IC50) trên các chủng vi sinh vật và dòng tế bào ung thư sống.

Hướng nghiên cứu tiếp theo:

• Mở rộng dãy tổng hợp với 8 – 10 dẫn xuất aldehyde thơm chứa các nhóm thế hút/đẩy electron khác nhau ($\text{-NO}_2, \text{-F}, \text{-CF}_3, \text{-N(CH}_3)_2$) nhằm xây dựng mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính (QSAR).
• Tiến hành thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định (S. aureus, P. aeruginosa, C. albicans) và độc tính tế bào trên các dòng tế bào ung thư tại Viện Hóa học / Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
• Tối ưu hóa điều kiện phản ứng đóng vòng imidazole bằng cách sử dụng xúc tác acid Lewis ($\text{ZnCl}_2, \text{FeCl}_3$) hoặc hỗ trợ chiếu xạ vi sóng nhằm rút ngắn thời gian phản ứng xuống dưới $10\text{ phút}$.

---

Đối tượng hưởng lợi

Ma trận phân bổ giá trị khoa học và ứng dụng

---

Câu hỏi thường gặp

1. Điều kiện kỹ thuật bắt buộc để triển khai quy trình tổng hợp này là gì?

Hệ thống phản ứng chỉ yêu cầu các thiết bị tổng hợp hữu cơ cơ bản: bình cầu 2 cổ, ống sinh hàn hoàn lưu, bếp khuấy từ gia nhiệt có kiểm soát nhiệt độ chính xác ($\pm 1^\circ\text{C}$). Quá trình tinh chế không yêu cầu sắc ký cột áp suất cao mà chỉ cần kết tinh lại trong hệ dung môi phân cực thích hợp ($\text{Ethanol}$, $\text{Dioxane} : \text{H}_2\text{O}$).

2. Làm thế nào để phân biệt nhanh giữa hydrazone mạch hở (C) và dị vòng imidazole (D)?

Dựa vào phổ FTIR và $^{1}\text{H-NMR}$:

• FTIR: Hợp chất D có peak $\text{C=O}$ dịch chuyển lên tần số cao ($1712\text{ cm}^{-1}$) và mất hoàn toàn dải $-\text{NH}$ ($3200\text{ cm}^{-1}$), trong khi C có peak $\text{C=O}$ ở $1666 - 1689\text{ cm}^{-1}$ và giữ nguyên 2 dải $-\text{NH}$ rõ nét ($3325, 3248\text{ cm}^{-1}$).
• $^{1}\text{H-NMR}$: Proton $-\text{CH}_3$ của D nằm ở $\delta = 2.474\text{ ppm}$ (gắn vào nhân thơm imidazole), trong khi ở chất C nằm ở $\delta = 2.030\text{ ppm}$ (nhóm acetyl aliphatic).

3. Tại sao phản ứng Erlenmeyer lại ưu tiên tạo thành đồng phân hình học Z?

Đồng phân $(Z)$ có tương tác không gian giữa vòng phenyl và dị vòng oxazolone nhỏ hơn so với đồng phân $(E)$, đồng thời tạo được hệ liên hợp phẳng $\pi-\pi$ trải dài toàn phân tử, giúp cực tiểu hóa thế năng phân tử và làm tăng độ bền nhiệt trong quá trình kết tinh.

4. Quy trình xử lý an toàn và bảo vệ môi trường đối với Hydrazine hydrate?

Hydrazine hydrate là tác nhân khử mạnh và độc hại. Phản ứng mở vòng phải được thực hiện trong tủ hút khí độc tiêu chuẩn, thêm từ từ từng giọt ở nhiệt độ phòng ($20 - 25^\circ\text{C}$). Nước thải sau phản ứng được trung hòa và xử lý bằng dung dịch hydro peroxide ($\text{H}_2\text{O}_2$) loãng trước khi thải bỏ để oxy hóa triệt để hydrazine dư thừa thành $\text{N}_2$ và $\text{H}_2\text{O}$.

5. Tiềm năng bảo hộ sáng chế hoặc công bố quốc tế của đề tài này như thế nào?

Cấu trúc mới của dẫn xuất $1H\text{-imidazol-5-one}$ (D) cùng dữ liệu giải đoán cấu hình lập thể $(Z,Z)$ của hợp chất C bằng phương pháp NOESY/DFT có giá trị khoa học cao, hoàn toàn đủ điều kiện để công bố trên các tạp chí chuyên ngành Hóa học hữu cơ và Hóa dược thuộc danh mục ISI/Scopus (Q2/Q3).

---

Kết luận

Đề tài tốt nghiệp “Nghiên cứu cấu trúc của một số sản phẩm chuyển hóa từ $2\text{-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide}$” do sinh viên Trương Thị Quỳnh Như thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Tiến Công (Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh) đã hoàn thành xuất sắc các mục tiêu khoa học đề ra.

Nghiên cứu đã xây dựng thành công quy trình tổng hợp hiệu quả 4 hợp chất hữu cơ quan trọng (A, B, C, D) với hiệu suất cao từ $49.64%$ đến $64.52%$. Bằng việc kết hợp chặt chẽ các kỹ thuật phổ nghiệm hiện đại ($^{1}\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, 2D-NOESY, HSQC, HMBC, HR-MS) cùng mô phỏng lượng tử ab initio MP2/6-311++G(d,p), công trình đã giải quyết trọn vẹn bài toán xác lập cấu hình lập thể $(Z,Z)$ của dẫn xuất hydrazone C và làm sáng tỏ quy luật khép vòng tạo dị vòng mới $1H\text{-imidazol-5-one}$ (D).

Kết quả này không chỉ đóng góp tri thức quan trọng vào kho tàng hóa học các hợp chất dị vòng và hydrazide $N$-thế, mà còn cung cấp nền tảng cấu trúc vững chắc cho các nghiên cứu ứng dụng thử nghiệm hoạt tính sinh học kháng ung thư và kháng khuẩn trong tương lai. Các nhóm nghiên cứu hóa dược quan tâm đến việc hợp tác phát triển hoạt tính sinh học có thể kết nối trực tiếp với nhóm tác giả tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh để mở rộng hướng nghiên cứu ứng dụng thực tiễn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. OXAZOLONE VÀ CÁC DẪN XUẤT 1. Đặc điểm cấu tạo Oxazolone là một hợp chất dị vòng 5 cạnh chứa dị tố nitrogen và oxygen. Oxazolone còn có tên gọi khác là azlactone, được nghiên cứu và tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1893 bởi Friedrich Gustav Carl Emil Erlenmeyer [7].

Dẫn xuất 2-alkyl-4- arylideneoxazol-5-one có dạng: Nguyên tử carbon ở vị trí C2 và C4 sẽ quyết định đến hoạt tính sinh học [46]. Tổng hợp oxazolone và các dẫn xuất Có rất nhiều phương pháp để tổng hợp oxazolone. Trong công trình [21], khi cho sebasoyl phản ứng với glycine, tác giả đã thu được các hợp chất oxazolone mới. Theo tài liệu [31], bằng phản ứng Erlenmeyer tác giả đã tổng hợp được benzylidene-2-oxazol-5(4H)-one.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 9 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Các tác giả [39] đã tổng hợp được 2-o-tolyl-4-(3-N,N- dimethylaminophenylmethylene)-oxazol-5-one (TDPO), là một dẫn xuất mới của oxazole-5-one. Việc tối ưu hóa năng lượng cũng cho thấy cấu hình Z tại liên kết đôi giữa hợp phần aryliden với vòng oxazolone có năng lượng thấp hơn cấu hình E. Sau khi nghiên cứu cấu trúc phân tử bằng phương pháp chiếu xạ tinh thể tia X, các tác giả đã khẳng định rằng TDPO tồn tại ở cấu hình Z.

Sử dụng phương pháp Erlenmeyer, tác giả [37] đã tổng hợp (Z)-2-aryl-4- arylidene-5(4H)-oxazolone (4-6). SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 10 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Mặc dù trong các chất (4-6) vẫn tồn tại 2 dạng cấu hình là Z và E nhưng phản ứng Erlenmeyer lại có tính chọn lọc về mặt lập thể, ưu tiên những đồng phân Z có độ bền cao về nhiệt độ cũng như là dễ tách ra trong quá trình kết tinh lại. Theo tài liệu [32] nhóm tác giả đã tổng hợp azlactone theo phương pháp Erlenmeyer: Trong nghiên cứu này, các tác giả đã xác định cấu hình E/Z của các chất (11) và (12) dựa trên phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể tia X và thấy rằng các hợp chất này tồn tại chủ yếu ở dạng Z.

Các tác giả cũng sử dụng phương pháp DFT (density functional theory – lý thuyết hàm mật độ) để xác định độ bền của các hợp chất (11) và (12). Kết quả cho thấy ở cấu hình Z có ít tương tác không gian hơn so với cấu hình E, vì thế năng lượng thấp hơn nên bền hơn. Tổng hợp hydrazide 1. Đặc điểm cấu tạo Hydrazide thuộc vào nhóm dẫn xuất của acid carboxylic, trong đó nhóm –OH được thay bởi nhóm –NHNH2.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 11 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Công thức chung của hydrazide là RCONHNH2. Do có khối lượng phân tử không nhỏ đồng thời giữa các phân tử lại tạo liên kết hydrogen nên hydrazide thường tồn tại ở dạng chất rắn. Tổng hợp hydrazide Người ta thường tổng hợp hydrazide bằng phản ứng giữa methyl hay ethyl ester của acid carboxylic với hydrazine hydrate.

Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng tách (AcB2): chậm chậm Do hydrazide là một tác nhân nucleophile mạnh đồng thời sản phẩm hydrazide thường có độ tan vừa phải trong dung môi nên hiệu suất phản ứng thường khá cao. Ngoài ra, hydrazide còn được tổng hợp bằng phản ứng giữa oxazolone với hydrazine hydrate. Với phương pháp này thì tác giả [20] cũng đã tổng hợp được hydrazide như mong muốn khi tiến hành khuấy oxazol-5-one với hydrazine hydrate trong dung môi ethanol. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 12 GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Theo một tài liệu khác [51], khi cho 4-(2-(methylthio)ethyl)-2-(3- nitrophenyl)oxazol-5(4H)-one tác dụng với hydrazine hydrate 98% trong dung môi dioxan tác giả cũng thu được hydrazide của N-(3-nitrobenzoyl)-D,L-methionine. O O H2 H2 S C H C S C H C H3C C C NHNH2 H 3C C C NH2NH2 H2 H2 O HN O N C C NO2 NO2 Hydrazide của acid 2-benzoylamino-3-substituted-acrylic cũng được tổng hợp khi cho oxazolone phản ứng với hydrazine hydrate [23]. Trong công trình [1], sử dụng phương pháp như trên tác giả đã tổng hợp được 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide. Cl CH Cl CH NHNH2 O NH2NH2 C C N H3C C NH O O O H 3C Tuy nhiên, cấu trúc không gian của sản phẩm vẫn chưa được tác giả đề cập đến.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 13 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp 1. Một số phản ứng chuyển hóa hydrazide Hydrazide là một hợp chất trung gian quan trọng trong tổng hợp các hợp chất dị vòng, là những chất có ý nghĩa lớn trong y học. Bên cạnh đó, nhiều dẫn xuất hydrazone cũng được chú ý đến trong việc phát triển các chất kháng khuẩn mới dựa vào hoạt tính kháng khuẩn của chúng [9, 10, 12, 45].

Tác giả [3] đã chuyển hóa hydrazide thành dẫn xuất của dị vòng pyrimidine từ acethylacetone (hay pentan-2,4-dion) và thioure: O O Ar(H) N C SCH2 NHNH2 N SCH2 H H N N (Hr)ArC(O)CH3 N N H 3C CH3 H 3C CH3 (13) (14a-f ) Ar = 3-H2NC6H4 (14 a), 4-BrC6H4 (14b), 3-NO2C6H4 (14c) 4-NO2C6H4 (14 d), C6H4X (14 e) Hr = C5H4N (4-pyridyl-14f ) Trong công trình [1], tác giả đã tổng hợp được một dãy hydrazide N-thế bằng cách ngưng tụ hydrazide với các aldehyde thơm khác nhau. Cl XC6H4CHO Cl CH O C6H4X C C NHNH2 HC NHN C C C H H3C C NH H3C CHN O O O X = 4-N(CH3)2, 4-OCH3, H, 4-F, 4-NO2, 3-NO2, 2-OH Các tác giả [29] đã tổng hợp được 1,3-disubstituted pyrolidinone từ hydrazone và hợp phần naphthoquinone. Hợp chất này có khả năng kháng lại các chủng vi khuẩn E. luteum và kháng nấm C.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 14 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Trong công trình [43], các tác giả đã chuyển hóa hydrazide thành dẫn xuất của dị vòng 1,3,4-oxadiazole và pyrazole. Các dẫn xuất thu được đều có hoạt tính kháng lao. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 15 GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Cho hydrazide tác dụng với acetophenone với sự hỗ trợ của vi sóng [25], sau đó cho hợp chất [2-oxo-3-(4-chlorophenyl)-2H-[1,8]-naphthyridin-1-yl]- methylcarbonyl-hydrazone phản ứng với anhydride acetic có sử dụng silicagel làm chất mang cũng trong điều kiện vi sóng đã tạo thành các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4- oxadiazoline. Cl Cl O C Ar CH3 N N O MW N N O CH3 H2C NHNH2 H C H2C N C C N Ar O O SiO2 Ac2O Cl N N O H2C N O N C O CH3 H3C Ar Tác giả [35] đã tổng hợp được dẫn xuất hydrazide-hydrazone cùng với một số các hydrazide N-thế khác. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 16 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp O NC N N KOH N (17) + Ph N C S H C DMF PhHN SK H3C (20) Kết quả nghiên cứu ở công trình trên cho thấy các chất 17-20 có khả năng kháng lại 3 loại tế bào: ung thư vú (MCF-7), ung thư phổi (NCI-H460) và ung thư (SF-268).

Trong đó, hợp chất (17) có hoạt tính chống 3 dòng tế bào ung thư mạnh nhất. Khi cho hydrazide tác dụng với các dẫn xuất acetophenone và aldehyde thơm trong điều kiện lò vi sóng, tác giả [49] cũng thu được các hydrazone có khả năng kháng khuẩn. Sử dụng lò vi sóng trong tổng hợp góp phần làm giảm đi thời gian phản ứng. Theo tài liệu [8], một số dẫn xuất của oxadiazole và thiadiazole cũng được tổng hợp từ hydrazide.

Quá trình tổng hợp như sau: SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 17 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Cũng sử dụng hydrazide trong việc chuyển hóa, tác giả [19] đã tổng hợp được các dẫn xuất của acrylohydrazide thioglycoside có khả năng kháng dòng tế bào ung thư vú MCF-7. Sơ đồ tổng hợp như sau : SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 18 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp 1.

Hoạt tính sinh học của một số hydrazide N-thế (hydrazone) Nhiều hydrazide N-thế (hydrazone) đã được tổng hợp và chứng minh có hoạt tính sinh học phong phú như chống co giật, kháng khuẩn, giảm đau, kháng viêm, chống đông máu, chống lao, chống ung thư… Theo tài liệu [13], các dẫn xuất hydrazone của (2-oxobenzoxazoline-3-yl) acetohydrazide (30) đã được tổng hợp và có hoạt tính chống động kinh. Dẫn xuất 4- fluoro có hoạt tính cao hơn những dẫn xuất khác. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 19 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Kết quả nghiên cứu về hoạt tính sinh học cho thấy, acetylhydrazone (31) có hoạt tính chống co giật tốt trong khi oxamoylhydrazone (32) lại có hoạt tính kém hơn [15].

Hợp chất 4-aminobutyric acid (GABA) là nhân tố kìm hãm sự kích thích thần kinh trong não của động vật có vú. Trong công trình [36], GABA hydrazone (33) được tổng hợp và đã được chứng minh có hoạt tính chống co giật trên các động vật thử nghiệm bị chứng động kinh. Trong đó, 3-phenyl-5-sulfonamidoindole-2-carboxylic acid 3,4-methylenedioxy / 4- methyl / 4-nitrobenzylidene-hydrazide có hoạt tính chống trầm cảm với nồng độ là 100mg/kg. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 20 GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Một loạt các hợp chất có hoạt tính giảm đau là dẫn xuất của N- acylarylhydrazone được tổng hợp từ safrole tự nhiên. Gökhan-Kelekçi đã tổng hợp các hydrazone có chứa 5-methyl-2-benzoxazoline [41]. Tác dụng giảm đau của 2-[2-(5-methyl-2-benzoxazoline-3-yl)acetyl]-4-chloro- / 4-methyl benzylidene hydrazine (36a) và (36b) mạnh hơn cả morphine và aspirin. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 21 GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Theo tài liệu [26], ethyl 2-arylhydrazono-3-oxobutyrate (37) được tổng hợp để xác định hoạt tính kháng sinh của nó. Hợp chất (37a) cho thấy khả năng kháng S.aures đáng kể trong khi các hợp chất khác không có hoạt tính đối với dòng vi khuẩn này. Hợp chất (37b) được chứng minh là có hoạt tính chống Mycobacterium fortuitum cao hơn các hợp chất khác ở nồng độ 32 µg/ml. Turan-Zitouni và cộng sự đã tìm ra được các hợp chất benzylidene-5- bromoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbohydrazide (39) và 4-methoxybenzylidene-5- SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 22 GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp bromoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbohydrazide (40) có hoạt tính kháng khuẩn ở nồng độ 3,9 µg/ml chống lại E. Nifuroxazide (41) và các dẫn xuất được chứng minh là có hoạt tính kháng khuẩn chống lại S. aureus ATCC 25923 và ở nồng độ 0,16-63,00 μg/mL mới thể hiện hoạt tính [47]. Shchukina cùng cộng sự đã tổng hợp được INH (Isonicotinohydrazide) rồi chuyển hóa thành các dẫn xuất hydrazide-hydrazone (42) bằng phản ứng ngưng tụ INH với các loại aldehyde và ketone.

Theo như báo cáo thì các hợp chất này có hoạt tính kháng lao ở chuột đã nhiễm bệnh và cả những chủng khác như khuẩn M. Bên cạnh đó, những hợp chất này ít độc hơn INH [11, 40]. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 23 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Küçükgüzel đã tổng hợp các dẫn xuất hydrazide-hydrazone.

Trong đó, 2′,4′- Difluoro-4-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid [(5-nitro-2-furyl)methylene]hydrazide (43) đã thể hiện hoạt tính chống lại khuẩn S. epidermis HE-5 và S. aureus HE-9 ở nồng độ tương ứng là 18. Tác giả nhận thấy rằng một vài hợp chất thể hiện hoạt tính chống lại khuẩn M.

tuberculosis ở nồng độ 20 μg/mL và khuẩn M. avium ở nồng độ 40 μg/mL.