Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu
Trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và hóa dược, việc tìm kiếm và tổng hợp các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học cao là một hướng nghiên cứu trọng tâm nhằm phục vụ nhu cầu phòng ngừa và điều trị các bệnh lý nguy hiểm. Khung phân tử coumarin ($2H$-chromen-2-one) và dị vòng thiazole là hai cấu trúc dị vòng quan trọng, xuất hiện phổ biến trong tự nhiên cũng như trong các hợp chất nhân tạo mang dược tính đa dạng.
Các nghiên cứu y dược học đã chứng minh các dẫn xuất coumarin và thiazole có nhiều hoạt tính sinh học giá trị như kháng khuẩn, kháng nấm, chống virus HIV, chống co giật, chống tăng huyết áp, ngăn chặn chuyển đổi canxi, chống đông máu, giảm đau và chống ung thư. Đặc biệt, hướng lai ghép cấu trúc (hybridization) gắn kết dị vòng thiazole vào vị trí C3 của khung coumarin mang nhóm thế halogen (iodo) mở ra triển vọng tạo ra các phân tử có hoạt tính sinh học vượt trội và ứng dụng trong sản xuất thuốc thử, thuốc nhuộm hoặc chất phụ gia làm bền polymer.
Đề tài "Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6-iodocoumarin" được thực hiện nhằm giải quyết các nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể:
- Tổng hợp chất trung gian 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) từ nguyên liệu ban đầu là salicylaldehyde qua phản ứng thế electrophile nhân thơm ($S_E\text{Ar}$).
- Tiến hành phản ứng ngưng tụ vòng hóa tạo 3-acetyl-6-iodo-$2H$-chromen-2-one (B), sau đó brom hóa chọn lọc nhóm acetyl để thu được 3-(2-bromoacetyl)-6-iodo-$2H$-chromen-2-one (C).
- Tổng hợp 3-(2-aminothiazol-4-yl)-6-iodo-$2H$-chromen-2-one (D) và dãy 4 dẫn xuất thiazolyl-coumarin (D1–D4) qua phản ứng ngưng tụ Hantzsch giữa hợp chất (C) với thioure hoặc các dẫn xuất thiosemicarbazone (F1–F4).
- Xác định cấu trúc, độ tinh khiết và tính chất vật lý của các hợp chất tổng hợp được thông qua nhiệt độ nóng chảy, quang phổ hồng ngoại (FT-IR) và quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$).
- Đối tượng nghiên cứu: Các hợp chất dị vòng lai ghép coumarin–thiazole chứa nhóm thế iodo tại vị trí số 6 của vòng coumarin và các nhóm thế biến đổi trên nhân thơm của nhánh thiosemicarbazone ($o\text{-OH}, m\text{-Br}; o\text{-NO}_2; p\text{-Cl}; p\text{-OCH}_3$).
- Phạm vi nghiên cứu: Thực nghiệm tổng hợp hóa học hữu cơ trong phòng thí nghiệm, tinh chế và phân tích cấu trúc quang phổ của các sản phẩm tạo thành.
Cơ sở lý thuyết và phương pháp
Khung lý thuyết và phản ứng hóa học sử dụng
Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng hóa học dị vòng và các phương pháp tổng hợp hữu cơ kinh điển:
- Cấu trúc dị vòng Thiazole: Dị vòng 5 cạnh phẳng chứa 1 dị tố nitơ và 1 dị tố lưu huỳnh ở vị trí 1,3, có hệ liên hợp 6 electron $\pi$ thơm. Nguyên tử nitơ còn một cặp electron tự do không tham gia thơm hóa vòng, tạo nên tính bazơ và khả năng tham gia phản ứng với các tác nhân ái điện tử.
- Tổng hợp vòng Coumarin: Tổng quan hóa học ghi nhận các phương pháp ngưng tụ Perkin, ngưng tụ Pechmann và phản ứng Wittig. Trong nghiên cứu này, tác giả sử dụng phản ứng ngưng tụ Pechmann trong môi trường bazơ (xúc tác piperidine) kết hợp chiếu xạ vi sóng giữa 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde và ethyl acetoacetate.
- Tổng hợp dị vòng Thiazole theo Hantzsch: Phản ứng giữa hợp chất $\alpha$-halocarbonyl (cụ thể là $\alpha$-bromoceton C) với các hợp chất chứa nhóm thioamid hoặc thioure/thiosemicarbazone để tạo nhân 2-aminothiazole hoặc thiazolyl hydrazone.
Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm
- Phương pháp tổng hợp hữu cơ: Thực hiện các phản ứng thế electrophile ở nhiệt độ thấp ($0–5^\circ\text{C}$), phản ứng ngưng tụ hỗ trợ vi sóng công suất 450W (50% công suất), phản ứng brom hóa chọn lọc và phản ứng đun hồi lưu đóng vòng dị vòng trong dung môi hữu cơ (methanol, dioxan, ethanol, DMF).
- Phương pháp tách và tinh chế: Sử dụng kỹ thuật kết tinh lại phân đoạn trong các hệ dung môi hỗn hợp như rượu:nước, dioxan:nước và DMF:nước.
- Phương pháp phân tích cấu trúc:
- Xác định nhiệt độ nóng chảy ($t^o_{nc}$) trên thiết bị đo điểm nóng chảy chuyên dụng.
- Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) ghi nhận các dao động hóa trị đặc trưng của các nhóm chức (C=O lacton, C=O ceton, C=N, C=C thơm, O-H, N-H, C-I, C-Br).
- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$) phân tích độ chuyển dịch hóa học ($\delta$, ppm), độ bội tín hiệu (singlet, doublet, doublet-doublet) và hằng số tương tác spin-spin ($J$, Hz).
Nội dung chính theo từng chương
Chương I: Mở đầu
Chương này nêu bối cảnh phát triển của hóa học hữu cơ trong việc tổng hợp các phân tử có cấu trúc tinh vi phục vụ y dược học. Tác giả phân tích tiềm năng ứng dụng của hai dị vòng coumarin và thiazole trong điều trị bệnh (kháng khuẩn, ức chế enzyme, chống co giật, hạ huyết áp). Từ đó xác định mục tiêu và lộ trình thực nghiệm 4 bước để tổng hợp các dẫn xuất 3-(thiazol-4-yl)-6-iodocoumarin mới.
Chương II: Tổng quan
Chương tổng quan gồm 3 phần nội dung chính:
- Khái niệm và cấu tạo dị vòng thiazole: Phân tích cấu trúc điện tử, độ dài liên kết, mật độ electron và tính bazơ do cặp electron tự do trên nguyên tử N của dị vòng 1,3-thiazole và đồng phân 1,2-isothiazole.
- Các phương pháp tổng hợp coumarin và thiazole:
- Khung coumarin: Trình bày phương pháp Perkin (salicylaldehyde + anhydrit axetic/natri axetat), Pechmann (phenol/resorcinol + $\beta$-ketoester/axit sunfuric) và Wittig.
- Dị vòng thiazole: Trình bày 4 phương pháp gồm phản ứng Hantzsch ($\alpha$-halogenoceton + thioamid/thioure), phương pháp Cook-Heilbron ($\alpha$-aminonitril + $\text{CS}_2$), phương pháp qua trung gian $\alpha$-thiocyanatceton và phương pháp đóng vòng 1,4-dicarbonyl bằng $\text{P}_2\text{S}_5$.
- Tổng quan hoạt tính sinh học: Trích dẫn các công trình quốc tế về hoạt tính kháng khuẩn, diệt nấm, chống ung thư, chống lao, hạ lipid máu và chống co giật của các dẫn xuất lai ghép giữa coumarin và thiazole.
Chương III: Thực nghiệm
Chương III mô tả chi tiết sơ đồ phản ứng, tỷ lệ mol, khối lượng hóa chất, điều kiện nhiệt độ và cách tiến hành tổng hợp cho từng hợp chất:
- Tổng hợp (A): Salicylaldehyde (14 ml) tác dụng với KI (22,24 g) và $\text{NaClO}$ trong $\text{CH}3\text{OH}$ ở $0–5^\circ\text{C}$, acid hóa bằng $\text{HCl}$ 2N, thu được 14,95 g chất rắn màu vàng nhạt ($t^o{nc} = 98,2^\circ\text{C}$, hiệu suất 45%).
- Tổng hợp (B): Chất (A) (6,2 g; 0,025 mol) phản ứng với ethyl acetoacetate (3,19 ml) và piperidine (2,47 ml), chiếu xạ vi sóng 450W (công suất 50%) trong 90 giây, thu được 6,2 g tinh thể màu vàng nâu ($t^o_{nc} = 203,2^\circ\text{C}$, hiệu suất 78,98%).
- Tổng hợp (C): Brom hóa chất (B) (3,14 g) bằng brom lỏng (1,6 g) trong dioxan ở nhiệt độ phòng qua đêm, thu được 1,82 g chất rắn màu vàng rơm ($t^o_{nc} = 189,4^\circ\text{C}$, hiệu suất 46,32%).
- Tổng hợp (D): Đun hồi lưu chất (C) (0,393 g) với thioure (0,076 g) và natri axetat (0,082 g) trong dioxan 1 giờ, thu được 0,14 g chất (D) màu vàng rơm ($t^o_{nc} = 183,4^\circ\text{C}$, hiệu suất 37,83%).
- Tổng hợp các dẫn xuất thiosemicarbazone (F1–F4): Phản ứng ngưng tụ giữa các anđehit tương ứng với thiosemicarbazide trong ethanol hồi lưu 1 giờ.
- Tổng hợp các hợp chất (D1–D4): Phản ứng giữa chất (C) (0,001 mol) và các dẫn xuất thiosemicarbazone (0,001 mol) với xúc tác $\text{CH}_3\text{COONa}$ trong dioxan, đun hồi lưu 1 giờ và kết tinh trong DMF:nước.
Chương IV: Kết quả và thảo luận
Tác giả đi sâu phân tích cơ chế phản ứng và minh chứng cấu trúc cho từng phân tử:
- Hợp chất (A): Cơ chế $S_E\text{Ar}$ vào vị trí para so với nhóm -OH. $\text{NaClO}$ đóng vai trò oxy hóa tạo $\text{I}_2$ và $\text{NaOH}$ 5N giúp chuyển hóa -OH thành $-O^-$, tăng hoạt tính vòng thơm. Phổ IR xuất hiện vân $\text{O-H}$ ($3100–3350\text{ cm}^{-1}$), $\text{C=O}$ ($1668\text{ cm}^{-1}$), $\text{C-I}$ ($557\text{ cm}^{-1}$). Phổ $^1\text{H-NMR}$ ghi nhận tín hiệu $\text{H}_3$ ($\delta = 6,850\text{ ppm}, d, J = 9\text{ Hz}$), $\text{H}_6$ ($\delta = 7,576\text{ ppm}, d, J = 2,5\text{ Hz}$), $\text{H}_4$ ($\delta = 7,771\text{ ppm}, dd, J_1 = 2,5\text{ Hz}, J_2 = 9\text{ Hz}$), proton nhóm $-\text{CHO}$ ($\delta = 9,160\text{ ppm}, s$) và $-\text{OH}$ ($\delta = 10,926\text{ ppm}, s$).
- Hợp chất (B): Phản ứng Pechmann xảy ra qua sự tấn công nucleophile của nhóm -OH vào nhóm ester, tiếp theo piperidine bứt proton tạo carbanion đóng vòng vào nhóm -CHO và tách loại $\text{H}2\text{O}$. Phổ IR mất vân -OH, xuất hiện 2 dải $\text{C=O}$ mạnh ($\nu{\text{C=O lacton}} = 1728\text{ cm}^{-1}$, $\nu_{\text{COCH}_3} = 1686\text{ cm}^{-1}$). Phổ $^1\text{H-NMR}$ có singlet của $-\text{CH}_3$ ($\delta = 2,580\text{ ppm}, 3\text{H}$) và singlet của proton $\text{H}_1$ tại C4 coumarin ($\delta = 8,583\text{ ppm}, 1\text{H}$).
- Hợp chất (C): Phản ứng brom hóa nhóm acetyl qua dạng enol trung gian. Phổ $^1\text{H-NMR}$ chứng minh sự tạo thành nhóm $-\text{COCH}_2\text{Br}$ qua tín hiệu singlet dịch chuyển về phía trường yếu ($\delta = 4,878\text{ ppm}, 2\text{H}$). Phổ IR xuất hiện dải dao động $\text{C-Br}$ tại $684\text{ cm}^{-1}$.
- Hợp chất (D): Cơ chế Hantzsch gồm 2 giai đoạn: tách $\text{HBr}$ tạo liên kết $\text{C-S}$ và đóng vòng nucleophile kèm tách nước để thơm hóa dị vòng. Phổ IR có vân đôi $-\text{NH}_2$ ($3300–3500\text{ cm}^{-1}$), mất vân ceton $1676\text{ cm}^{-1}$. Phổ $^1\text{H-NMR}$ xác nhận 7 proton gồm nhóm $-\text{NH}_2$ ($\delta = 7,168\text{ ppm}, s, 2\text{H}$) và proton $\text{H}_5$ trên dị vòng thiazole ($\delta = 7,531\text{ ppm}, s, 1\text{H}$).
- Dãy hợp chất (D1–D4): Tác giả chia phân tử thành Hợp phần A (khung iodocoumarin–thiazole) và Hợp phần B (nhánh benzylidenehydrazinyl thế X) để giải đoán phổ. Phổ IR cho thấy vân đôi $-\text{NH}_2$ biến mất, thay bằng vân đơn $-\text{NH}-$ ($3400–3600\text{ cm}^{-1}$), dải $\text{C=O lacton}$ ở $1717–1730\text{ cm}^{-1}$. Phổ $^1\text{H-NMR}$ của D1 chứng minh tín hiệu proton $-\text{NH}-$ ở vùng trường rất yếu ($\delta = 12,283\text{ ppm}$) và proton $-\text{OH}$ tại $\delta = 10,390\text{ ppm}$.
Chương V: Kết luận và đề xuất
Khẳng định đã tổng hợp thành công 8 hợp chất hữu cơ (gồm 4 chất trung gian và 4 dẫn xuất thiazolyl-coumarin mới), tối ưu hóa được quy trình thực nghiệm và xác định đầy đủ cấu trúc phân tử qua dữ liệu phổ nghiệm.
Kết quả và đóng góp
Bảng tổng hợp tính chất lý hóa của các hợp chất tổng hợp
| Ký hiệu | Tên hợp chất | Công thức phân tử | Khối lượng mol (g/mol) | Màu sắc | Điểm nóng chảy ($^\circ\text{C}$) | Hiệu suất (%) | Dung môi kết tinh |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| (A) | 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde | $\text{C}_7\text{H}_5\text{IO}_2$ | 248,0 | Vàng nhạt | 98,2 | 45,00 | Rượu : Nước |
| (B) | 3-acetyl-6-iodo-$2H$-chromen-2-one | $\text{C}_{11}\text{H}_7\text{IO}_3$ | 314,0 | Vàng nâu | 203,2 | 78,98 | Dioxan : Nước |
| (C) | 3-(2-bromoacetyl)-6-iodo-$2H$-chromen-2-one | $\text{C}_{11}\text{H}_6\text{BrIO}_3$ | 393,0 | Vàng rơm | 189,4 | 46,32 | Dioxan : Nước |
| (D) | 3-(2-aminothiazol-4-yl)-6-iodo-$2H$-chromen-2-one | $\text{C}_{12}\text{H}_7\text{IN}_2\text{O}_2\text{S}$ | 370,0 | Vàng rơm | 183,4 | 37,83 | Rượu : Nước |
| (D1) | Dẫn xuất thế ($o\text{-OH}, m\text{-Br}$) | $\text{C}{19}\text{H}{11}\text{BrIN}_3\text{O}_3\text{S}$ | 568,0 | Nâu | 306,7 | 70,25 | DMF : Nước |
| (D2) | Dẫn xuất thế ($o\text{-NO}_2$) | $\text{C}{19}\text{H}{11}\text{IN}_4\text{O}_4\text{S}$ | 518,0 | Đỏ cam | 302,2 | 58,69 | DMF : Nước |
| (D3) | Dẫn xuất thế ($p\text{-Cl}$) | $\text{C}{19}\text{H}{11}\text{ClIN}_3\text{O}_2\text{S}$ | 507,5 | Vàng nhạt | 283,1 | 52,07 | DMF : Nước |
| (D4) | Dẫn xuất thế ($p\text{-OCH}_3$) | $\text{C}{20}\text{H}{14}\text{IN}_3\text{O}_3\text{S}$ | 503,0 | Vàng nâu | 247,0 | 49,90 | DMF : Nước |
Bảng đặc trưng hấp thụ hồng ngoại (FT-IR) của dãy hợp chất D và D1–D4
| Hợp chất | Nhóm thế X | $\nu_{\text{NH}_2}$ ($\text{cm}^{-1}$) | $\nu_{\text{OH}}$ ($\text{cm}^{-1}$) | $\nu_{\text{NH}}$ ($\text{cm}^{-1}$) | $\nu_{\text{C}_{sp2}\text{-H}}$ ($\text{cm}^{-1}$) | $\nu_{\text{C=O lacton}}$ ($\text{cm}^{-1}$) | $\nu_{\text{C=C, C=N}}$ ($\text{cm}^{-1}$) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| D | — | 3300–3400 | — | — | 3138, 3202 | 1712 | 1614, 1471 |
| D1 | $o\text{-OH}, m\text{-Br}$ | — | 3400–3600 | 3400–3600 | 3000–3100 | 1717 | 1618, 1477 |
| D2 | $o\text{-NO}_2$ | — | — | 3360–3620 | 3200 | 1730 | 1573, 1478 |
| D3 | $p\text{-Cl}$ | — | — | 3360–3600 | 3100–3250 | 1717 | 1597, 1489 |
| D4 | $p\text{-OCH}_3$ | — | — | 3400–3600 | 3160 | 1724 | 1605, 1512 |
Đóng góp học thuật
- Thiết lập quy trình tổng hợp hoàn chỉnh từ salicylaldehyde qua 4 giai đoạn phản ứng để thu được các hợp chất dị vòng lai ghép mới chứa khung 6-iodocoumarin và 1,3-thiazole.
- Ứng dụng thành công kỹ thuật hỗ trợ vi sóng giúp rút ngắn thời gian đóng vòng Pechmann tạo dẫn xuất 3-acetylcoumarin (B) xuống còn 90 giây với hiệu suất cao (78,98%).
- Cung cấp bộ dữ liệu phổ thực nghiệm đầy đủ (FT-IR, $^1\text{H-NMR}$) làm cơ sở khoa học để nhận dạng và định danh cấu trúc của các hợp chất dị vòng chứa iod và thiazolyl hydrazone.
Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp
- Hạn chế: Nghiên cứu chỉ dừng lại ở phạm vi tổng hợp hóa học, tinh chế và xác định cấu trúc lý hóa qua phổ FT-IR và $^1\text{H-NMR}$. Văn bản chưa thực hiện các thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro (kháng khuẩn, kháng nấm, ức chế enzyme hay độc tính tế bào) trên các hợp chất D và D1–D4 đã tổng hợp. Chưa có dữ liệu phân tích phổ khối lượng (MS) hay phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon ($^{13}\text{C-NMR}$).
- Hướng nghiên cứu tiếp:
- Tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học (kháng sinh, kháng nấm, chống đông máu, chống ung thư) trên các dãy chất D, D1–D4 để đánh giá mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính (SAR).
- Khảo sát mở rộng các nhóm thế khác trên nhân thơm của dẫn xuất thiosemicarbazone nhằm tối ưu hóa hiệu suất tổng hợp và tìm kiếm các phân tử có dược tính cao hơn.
Giá trị tham khảo
Tài liệu là nguồn tham khảo hữu ích cho:
- Sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu sinh ngành Hóa học hữu cơ, Hóa dược, Sư phạm Hóa học và Công nghệ Hóa học quan tâm đến tổng hợp dị vòng coumarin và thiazole.
- Các nhà nghiên cứu đang tìm kiếm quy trình tổng hợp thực nghiệm chi tiết cho phản ứng iod hóa chọn lọc salicylaldehyde, phản ứng ngưng tụ Pechmann có chiếu xạ vi sóng và phản ứng đóng vòng Hantzsch tạo dẫn xuất 2-aminothiazole.
- Cung cấp phương pháp luận mẫu mực trong việc phân tích, quy kết và giải đoán tín hiệu phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ proton cho các hợp chất dị vòng phức tạp.
Câu hỏi thường gặp
1. Phản ứng tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) từ salicylaldehyde diễn ra theo cơ chế nào và vai trò của NaClO là gì?
Phản ứng diễn ra theo cơ chế thế electrophile vào nhân thơm ($S_E\text{Ar}$). Do iod phân tử phản ứng kém và cân bằng dễ chuyển dịch ngược lại, $\text{NaClO}$ được sử dụng để đóng hai vai trò: vừa là chất oxy hóa phản ứng với $\text{KI}$ để tạo $\text{I}_2$ dạng hoạt động, vừa loại bỏ $\text{HI}$ sinh ra giúp cân bằng phản ứng chuyển dịch hoàn toàn về phía tạo sản phẩm.
2. Kỹ thuật chiếu xạ vi sóng được áp dụng ở giai đoạn nào trong khóa luận và mang lại hiệu quả gì?
Chiếu xạ vi sóng được áp dụng trong giai đoạn tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-$2H$-chromen-2-one (B) từ chất (A) và ethyl acetoacetate với xúc tác piperidine. Việc sử dụng lò vi sóng ở công suất 450W (50% công suất) trong thời gian 90 giây giúp phản ứng ngưng tụ Pechmann xảy ra nhanh chóng, đạt hiệu suất 78,98% và giảm thiểu tiêu tốn năng lượng so với đun hồi lưu nhiệt truyền thống.
3. Dựa vào dữ liệu phổ $^1\text{H-NMR}$, làm thế nào để chứng minh chất (B) đã chuyển hóa thành chất (C)?
Trên phổ $^1\text{H-NMR}$ của chất (B), nhóm acetyl cho tín hiệu singlet tích phân 3 proton tại $\delta = 2,580\text{ ppm}$ ($-\text{COCH}_3$). Khi chuyển hóa thành chất (C) qua phản ứng brom hóa, tín hiệu này biến mất và thay thế bằng tín hiệu singlet tích phân 2 proton tại $\delta = 4,878\text{ ppm}$ tương ứng với nhóm $-\text{COCH}_2\text{Br}$. Sự dịch chuyển về phía trường yếu này là do ảnh hưởng rút electron mạnh của nguyên tử brom.
4. Dấu hiệu phổ IR nào chứng minh phản ứng đóng vòng Hantzsch tạo thành chất (D) và các dẫn xuất (D1–D4) thành công?
- Đối với chất (D): Trên phổ IR xuất hiện vân đôi đặc trưng của nhóm $-\text{NH}_2$ ở vùng $3300–3500\text{ cm}^{-1}$, đồng thời đỉnh hấp thụ của nhóm ceton $-\text{COCH}_2-$ tại $1676\text{ cm}^{-1}$ hoàn toàn biến mất.
- Đối với dãy (D1–D4): Vân đôi của nhóm $-\text{NH}_2$ biến mất, thay thế bằng một vân đơn hấp thụ trong vùng $3400–3600\text{ cm}^{-1}$ đặc trưng cho liên kết $-\text{NH}-$, cùng với sự xuất hiện của các dải dao động $\text{C=N}$ và $\text{C=C}$ thơm trong khoảng $1471–1618\text{ cm}^{-1}$.
Kết luận
Khóa luận đã hoàn thành việc nghiên cứu tổng hợp một dãy các hợp chất dị vòng lai ghép mới chứa khung 6-iodocoumarin liên kết với dị vòng 1,3-thiazole và các dẫn xuất thiosemicarbazone qua quy trình 4 giai đoạn phản ứng. Các phản ứng ngưng tụ Pechmann hỗ trợ vi sóng, brom hóa và đóng vòng Hantzsch đều đạt hiệu suất thực nghiệm ổn định từ 37,83% đến 78,98%. Cấu trúc của tất cả các sản phẩm trung gian và sản phẩm đích (A, B, C, D, D1–D4) đã được phân tích và chứng minh sáng tỏ thông qua nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại (FT-IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$).