Sử Dụng Ketoxime Ester Làm Nguyên Liệu Để Tổng Hợp β-Ketosulfone và Furocoumarin

Luận văn thạc sĩ kỹ thuật nghiên cứu kỹ thuật hóa học utilization of ketoxime esters as building blocks for the sythesis of b, khảo sát thực trạng, phân tích nguyên nhân, đề xuất

• Tác giả: Tô Anh Tường
• Người hướng dẫn: GS. TS. Phan Thanh Sơn Nam
• Trường học: Bach Khoa University
• Chuyên ngành: Chemical Engineering
• Đề tài: Sử Dụng Ketoxime Ester Trong Tổng Hợp β-Ketosulfone Và Furocoumarin
• Loại tài liệu: master thesis
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Ho Chi Minh City

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• TÓM TẮT
• DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
• DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
• DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ
• 1. CHƯƠNG 1: KETOXIME ESTER - KHỐI LIÊN KẾT ĐA NĂNG TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ
• 1.1. Ketoxime ester dưới xúc tác đồng
• 1.2. Phản ứng đóng vòng của oxime ester dưới xúc tác đồng
• 1.3. α-Chức hóa của ketoxime ester dưới xúc tác đồng
• 2. CHƯƠNG 2: PHƯƠNG PHÁP HIỆU QUẢ TỔNG HỢP β-KETOSULFONE THÔNG QUA KETOXIME ESTER
• 2.1. Phương pháp tiếp cận và mục tiêu
• 2.2. Nguyên vật liệu và thiết bị
• 2.3. Điều chế và đặc trưng Cu2(OBA)2BPY
• 2.4. Kết quả và thảo luận
• 2.4.1. Điều chế và đặc trưng Cu2(OBA)2BPY
• 3. CHƯƠNG 3: CON ĐƯỜNG MỚI TỔNG HỢP FURO[3,2,c]COUMARIN THÔNG QUA KETOXIME ESTER
• 3.1. Phương pháp tiếp cận và mục tiêu
• 3.2. Nguyên vật liệu và thiết bị
• 3.3. Kết quả và thảo luận
• 3.3.1. Khảo sát điều kiện phản ứng
• 3.3.2. Đề xuất cơ chế phản ứng
• 3.3.3. Mở rộng phạm vi cơ chất

Tóm tắt

I. Tổng Quan Khám Phá Tiềm Năng Của Ketoxime Ester 55 ký tự

Ketoxime ester, một dẫn xuất oxime, đã thu hút sự chú ý đáng kể trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ hiện đại. Chúng đóng vai trò là các nguyên liệu xây dựng linh hoạt nhờ khả năng tham gia vào nhiều loại phản ứng hóa học, đặc biệt là dưới sự xúc tác của các kim loại chuyển tiếp như đồng (Cu). Ứng dụng ban đầu của oxime có từ thế kỷ 19, nổi tiếng với các phản ứng như Beckmann rearrangement và Semmler–Wolff reaction. Tuy nhiên, trong thập kỷ qua, ketoxime ester đã mở ra những chân trời mới, đặc biệt trong việc tạo ra các dị vòng chứa nitơ. Điểm mấu chốt nằm ở sự hình thành các gốc imino hoạt tính cao thông qua quá trình oxy hóa đơn điện tử, mở đường cho các phản ứng đa dạng. Sự linh hoạt của ketoxime ester xuất phát từ liên kết N-O yếu của chúng, với năng lượng thấp hơn đáng kể so với các liên kết σC–X khác. Điều này tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình cắt liên kết N-O, khởi đầu cho nhiều biến đổi hóa học. Tài liệu nghiên cứu cho thấy hiệu quả cao trong điều kiện phản ứng nhẹ nhàng và khả năng tương thích với nhiều nhóm chức.

1.1. Lịch Sử Phát Triển và Ứng Dụng của Ketoxime

Oxime, đặc biệt là O-acyl oxime (Ketoxime ester), đã trở nên phổ biến và được áp dụng rộng rãi như là các khối xây dựng linh hoạt dưới nhiều loại xúc tác kim loại chuyển tiếp (Pd, Cu, Rh, Ru,...). Chúng đặc biệt quan trọng trong việc xây dựng các dị vòng chứa nitơ cũng như các nhóm chức chứa nitơ. Từ đó, thúc đẩy sự phát triển của hóa học hữu cơ.

1.2. Cơ Chế Phản Ứng và Hoạt Hóa Liên Kết N O của Ketoxime Ester

Trong cơ chế phản ứng, các gốc imino hoạt tính cao được tạo ra thông qua quá trình oxy hóa đơn điện tử của một kim loại chuyển tiếp với liên kết N-O σ. Sự cộng oxy hóa của một kim loại hóa trị thấp với liên kết N-O σ tạo ra các phức imino-kim loại cũng là một con đường được đề xuất để hoạt hóa ketoxime ester. Các chất trung gian phản ứng này có thể được sử dụng thêm để tổng hợp nhiều sản phẩm có giá trị.

II. Thách Thức và Giải Pháp Sử Dụng Ketoxime Ester Hiệu Quả 59 ký tự

Mặc dù có tiềm năng lớn, việc sử dụng ketoxime ester trong tổng hợp hữu cơ cũng đặt ra những thách thức nhất định. Các phản ứng C–H trực tiếp đòi hỏi chất xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền và độc hại, cũng như lượng chất oxy hóa tương đương. Giải pháp là thay thế các chất oxy hóa này bằng các chất oxy hóa thân thiện với môi trường như O2 hoặc chất oxy hóa nội tại. Hơn nữa, việc tối ưu hóa hiệu suất phản ứng và tính chọn lọc là rất quan trọng để đảm bảo các sản phẩm mong muốn được tạo ra với số lượng lớn và độ tinh khiết cao. Nghiên cứu gần đây tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp tiết kiệm chi phí và thân thiện với môi trường, sử dụng chất xúc tác có sẵn và điều kiện phản ứng nhẹ nhàng.

2.1. Vấn Đề về Chất Xúc Tác và Chất Oxy Hóa Truyền Thống

Chất xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền và độc hại, cũng như số lượng chất oxy hóa cần thiết theo tỷ lệ đo lường, đang là một thách thức lớn. Việc thay thế chúng bằng các chất oxy hóa thân thiện với môi trường (O2) hoặc chất oxy hóa nội tại đang được nghiên cứu để khắc phục những hạn chế này. Việc sử dụng oxime có thể vừa là chất phản ứng vừa là chất oxy hóa.

2.2. Tối Ưu Hóa Hiệu Suất Phản Ứng và Tính Chọn Lọc trong Tổng Hợp

Một vấn đề quan trọng khác là tối ưu hóa hiệu suất phản ứng và tính chọn lọc để đảm bảo các sản phẩm mong muốn được tạo ra với số lượng lớn và độ tinh khiết cao. Cần phát triển các phương pháp tổng hợp tiết kiệm chi phí và thân thiện với môi trường. Điều này liên quan đến việc điều chỉnh các điều kiện phản ứng và sử dụng các chất xúc tác có sẵn để đạt được kết quả tối ưu.

III. Phương Pháp Mới Tổng Hợp β Ketosulfone Từ Ketoxime Ester 59 ký tự

Một lĩnh vực nghiên cứu đầy hứa hẹn là tổng hợp β-ketosulfone từ ketoxime ester. Các β-ketosulfone là các phân tử hữu cơ quan trọng, được sử dụng rộng rãi trong hóa học và dược phẩm. Phương pháp truyền thống thường đòi hỏi nhiều bước và điều kiện khắc nghiệt. Tuy nhiên, việc sử dụng ketoxime ester làm nguyên liệu ban đầu mở ra con đường tổng hợp hiệu quả hơn. Các nhà nghiên cứu đã phát triển các giao thức mới dựa trên phản ứng ghép đôi oxy hóa của ketoxime ester với sulfinate, tiếp theo là thủy phân để thu được β-ketosulfone. Các chất xúc tác như MOF Cu2(OBA)2BPY đã cho thấy hoạt tính xúc tác cao và khả năng tái sử dụng nhiều lần, mang lại một lựa chọn bền vững và kinh tế. Nghiên cứu nhấn mạnh tiềm năng của ketoxime ester trong việc tạo ra các β-ketosulfone phức tạp một cách hiệu quả và có tính chọn lọc cao.

3.1. Phản Ứng Ghép Đôi Oxy Hóa và Thủy Phân

Các nhà nghiên cứu đã phát triển các giao thức mới dựa trên phản ứng ghép đôi oxy hóa của ketoxime ester với sulfinate, tiếp theo là thủy phân để thu được β-ketosulfone. Các giao thức này cung cấp một phương pháp hiệu quả và có tính chọn lọc cao để tạo ra các phân tử hữu cơ quan trọng này.

3.2. Vai Trò của Chất Xúc Tác MOF Cu2 OBA 2BPY

Các chất xúc tác như MOF Cu2(OBA)2BPY đã cho thấy hoạt tính xúc tác cao và khả năng tái sử dụng nhiều lần, mang lại một lựa chọn bền vững và kinh tế. MOF Cu2(OBA)2BPY là một metal-organic framework có cấu trúc đặc biệt, mang lại hiệu quả xúc tác cao.

IV. Tiếp Cận Mới Tổng Hợp Furocoumarin Từ Ketoxime Ester 58 ký tự

Một ứng dụng khác đầy hứa hẹn của ketoxime ester là trong tổng hợp furocoumarin. Furocoumarin là một lớp các hợp chất dị vòng tự nhiên quan trọng với nhiều hoạt tính sinh học. Các phương pháp tổng hợp truyền thống thường gặp khó khăn do các bước phản ứng phức tạp và hiệu suất thấp. Tuy nhiên, nghiên cứu gần đây đã khám phá ra một con đường mới sử dụng ketoxime ester và chất xúc tác đồng để tạo thành liên kết Cα-O trực tiếp, tiếp theo là phản ứng đóng vòng để thu được furocoumarin. Phương pháp này mang lại nhiều lợi thế, bao gồm việc sử dụng các vật liệu có sẵn và chất xúc tác CuBr2 rẻ tiền, đồng thời giải quyết các vấn đề của các phương pháp trước đây. Giao thức mới cho phép tổng hợp một loạt các khung bicyclic với hiệu suất tốt, mở ra các cơ hội mới cho việc phát triển các ứng dụng dược phẩm.

4.1. Lợi Ích Của Phản Ứng Tạo Liên Kết Cα O Trực Tiếp

Con đường mới sử dụng ketoxime ester và chất xúc tác đồng để tạo thành liên kết Cα-O trực tiếp, tiếp theo là phản ứng đóng vòng để thu được furocoumarin. Cách tiếp cận này mang lại nhiều lợi thế so với các phương pháp truyền thống.

4.2. Ưu Điểm của Chất Xúc Tác CuBr2 Giá Rẻ

Phương pháp mới sử dụng các vật liệu có sẵn và chất xúc tác CuBr2 rẻ tiền, đồng thời giải quyết các vấn đề của các phương pháp trước đây. Điều này làm cho quá trình tổng hợp trở nên kinh tế và dễ tiếp cận hơn.

V. Nghiên Cứu Điển Hình Xúc Tác MOF Cho Tổng Hợp β Ketosulfone 57 ký tự

Trong nghiên cứu cụ thể này, MOF Cu2(OBA)2BPY đã được tổng hợp thành công và sử dụng làm chất xúc tác dị thể hiệu quả cho phản ứng ghép đôi oxy hóa của ketoxime ester để tạo thành β-sulfonylvinylamine, sau đó được thủy phân để thu được β-ketosulfone. MOF Cu2(OBA)2BPY cho thấy hoạt tính xúc tác cao và có thể được tái sử dụng nhiều lần mà không bị suy giảm đáng kể hiệu suất xúc tác. Nghiên cứu này cung cấp một ví dụ điển hình về sự kết hợp đầy hứa hẹn giữa MOF dựa trên đồng làm chất xúc tác dị thể và ketoxime ester hoạt tính. Phân tích FT-IR và XRD xác nhận tính toàn vẹn cấu trúc của chất xúc tác sau khi sử dụng lại.

5.1. Kết Quả và Đánh Giá Hoạt Tính Xúc Tác của Cu2 OBA 2BPY

Cu2(OBA)2BPY MOF đã được tổng hợp thành công và được sử dụng làm chất xúc tác dị thể hiệu quả cho quá trình ghép cặp oxy hóa ketoxime ester để tạo thành β-sulfonylvinylamine, sau đó được thủy phân để thu được β-ketosulfone. Quan trọng nhất là MOF Cu2(OBA)2BPY cho thấy hoạt tính xúc tác cao và có thể được tái sử dụng nhiều lần mà không bị suy giảm đáng kể hiệu suất xúc tác.

5.2. Kiểm Tra Rò Rỉ và Tái Sử Dụng Chất Xúc Tác

Nghiên cứu này cung cấp một ví dụ điển hình về sự kết hợp đầy hứa hẹn giữa MOF dựa trên đồng làm chất xúc tác dị thể và ketoxime ester hoạt tính. Kiểm tra rò rỉ cho thấy Cu2(OBA)2BPY ổn định trong các điều kiện phản ứng và cho thấy có thể tái sử dụng một cách bền vững.

VI. Triển Vọng Tương Lai Ketoxime Ester và Hóa Học Xanh 53 ký tự

Việc sử dụng ketoxime ester trong tổng hợp hữu cơ đại diện cho một bước tiến quan trọng trong hóa học xanh. Khả năng sử dụng các nguyên liệu ban đầu dễ kiếm, giảm thiểu việc sử dụng các chất xúc tác và dung môi độc hại, đồng thời tăng cường hiệu suất phản ứng và tính chọn lọc làm cho ketoxime ester trở thành một công cụ mạnh mẽ cho các nhà hóa học. Nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc khám phá các ứng dụng mới của ketoxime ester trong tổng hợp các hợp chất phức tạp khác, chẳng hạn như các phân tử tự nhiên và dược phẩm. Ngoài ra, việc phát triển các chất xúc tác và phương pháp phản ứng sáng tạo có thể mở rộng phạm vi và hiệu quả của các phản ứng dựa trên ketoxime ester. Điều này hứa hẹn một tương lai bền vững và hiệu quả hơn cho tổng hợp hữu cơ.

6.1. Tiềm Năng trong Tổng Hợp Các Hợp Chất Dị Vòng Phức Tạp

Nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc khám phá các ứng dụng mới của ketoxime ester trong tổng hợp các hợp chất phức tạp khác, chẳng hạn như các phân tử tự nhiên và dược phẩm. Điều này cho phép sử dụng tiềm năng của chúng trong các ngành công nghiệp đa dạng.

6.2. Phát Triển Chất Xúc Tác và Phương Pháp Phản Ứng Sáng Tạo

Việc phát triển các chất xúc tác và phương pháp phản ứng sáng tạo có thể mở rộng phạm vi và hiệu quả của các phản ứng dựa trên ketoxime ester. Điều này sẽ nâng cao hơn nữa giá trị của ketoxime ester trong hóa học hữu cơ.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong hóa học hữu cơ hiện đại, việc kích hoạt có chọn lọc các liên kết hóa học đóng vai trò then chốt nhằm tối ưu hóa hiệu suất nguyên tử và hạn chế chất thải độc hại. Năng lượng phân ly của liên kết N-O trong các dẫn xuất oxime chỉ đạt khoảng 57 kcal/mol, thấp hơn đáng kể so với năng lượng của các liên kết đơn C-X thông thường dao động từ 69 đến 91 kcal/mol. Đặc tính này biến ketoxime ester thành nguồn nguyên liệu trung gian linh hoạt, vừa đóng vai trò chất phản ứng vừa là chất oxy hóa nội phân tử hiệu quả cao.

Đề tài luận văn thạc sĩ chuyên ngành Kỹ thuật Hóa học của học viên Tô Anh Tường, dưới sự hướng dẫn khoa học của Giáo sư Tiến sĩ Phan Thanh Sơn Nam tại Trường Đại học Bách Khoa – Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh, tập trung nghiên cứu khai thác tiềm năng của ketoxime ester trong hai hướng tổng hợp quan trọng. Đề tài được triển khai từ ngày 15/01/2018 đến ngày 15/06/2018 và bảo vệ thành công vào tháng 08/2018.

Mục tiêu cốt lõi của công trình gồm hai nhiệm vụ chính:

• Khảo sát và ứng dụng vật liệu khung hữu cơ-kim loại Cu2(OBA)2BPY làm xúc tác dị thể cho phản ứng ghép đôi C-S trực tiếp giữa ketoxime ester và sodium sulfinate nhằm tạo ra β-sulfonylvinylamine, sau đó thủy phân thu hồi β-ketosulfone với hiệu suất cao trên 88%.
• Phát triển phương pháp mới xúc tác bởi muối đồng CuBr2 để tạo liên kết Cα-O và đóng vòng trực tiếp giữa ketoxime ester và 4-hydroxycoumarin, kiến tạo khung dị vòng furo[3,2-c]coumarin có hoạt tính sinh học quý giá.

Công trình giải quyết triệt để nhược điểm của các phương pháp đồng thể truyền thống, mở ra hướng ứng dụng xúc tác dị thể tái sử dụng nhiều chu kỳ, đáp ứng đầy đủ 12 nguyên tắc của hóa học xanh trong tổng hợp dược phẩm và hóa chất tinh khiết.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng dựa trên nền tảng lý thuyết hoạt hóa liên kết hóa học thông qua xúc tác kim loại chuyển tiếp và lý thuyết hóa học xanh. Cơ chế hoạt hóa liên kết N-O của ketoxime ester diễn ra theo hai con đường chính: cơ chế chuyển điện tử đơn (SET) tạo gốc tự do imino hoạt động và cơ chế cộng oxy hóa của kim loại hóa trị thấp vào liên kết N-O tạo phức trung gian imino-kim loại. Với năng lượng liên kết thấp khoảng 57 kcal/mol, ketoxime ester hoạt động như một chất oxy hóa nội phân tử lý tưởng, loại bỏ hoàn toàn việc phải bổ sung các chất oxy hóa ngoài độc hại.

Bên cạnh đó, lý thuyết vật liệu khung hữu cơ-kim loại (Metal-Organic Frameworks - MOFs) được ứng dụng sâu rộng. Cấu trúc Cu2(OBA)2BPY thuộc hệ tinh thể ba chiều dạng trụ-lớp (3D pillared-layer) kết hợp các kênh xoắn ốc (helical channels). Trung tâm Cu(II) có cấu trúc hình chóp tam giác phối trí với 4 nguyên tử oxy từ phối tử 4,4'-oxybis(benzoate) (OBA) và 1 nguyên tử nitơ từ phối tử 4,4'-bipyridine (BPY). Độ dài liên kết Cu-O dao động quanh mức 1,172 Å và liên kết Cu-N đạt giá trị khoảng 1,200 Å, tạo nên các tâm kim loại mở có hoạt tính xúc tác mạnh mẽ và độ bền cấu trúc vượt trội.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng phương pháp tổng hợp nhiệt dung môi (solvothermal) để điều chế vật liệu Cu2(OBA)2BPY từ Cu(NO3)2.3H2O (1 mmol), H2OBA (1 mmol) và BPY (0,5 mmol) trong 11 mL hỗn hợp DMF và nước cất (tỷ lệ thể tích 11:3) ở nhiệt độ 85 °C trong 48 giờ. Tinh thể sau đó được trao đổi dung môi với methanol trong 3 ngày và hoạt hóa nhiệt chân không ở 150 °C trong 6 giờ.

Cỡ mẫu nghiên cứu bao gồm hơn 25 dẫn xuất ketoxime ester, sodium sulfinate và 4-hydroxycoumarin khác nhau mang các nhóm thế hút điện tử (nitro, halogen) và nhóm thế đẩy điện tử (methyl, methoxy). Phương pháp chọn mẫu phân tầng có chủ đích được áp dụng nhằm đánh giá toàn diện độ tương thích nhóm chức và giới hạn phản ứng của hệ xúc tác.

Hệ thống phân tích hiện đại được lựa chọn nhằm đảm bảo tính chính xác tuyệt đối:

• Giản đồ nhiễu xạ tia X dạng bột (PXRD) trên máy D8 Advance Bruker sử dụng bức xạ Cu-Kα để xác định độ kết tinh.
• Kính hiển vi điện tử quét SEM S4800 và kính hiển vi điện tử truyền qua TEM JEOL JEM 1400 ở điện thế 100 kV đánh giá hình thái hạt.
• Phép đo hấp phụ đẳng nhiệt N2 (BET) trên thiết bị Micrometrics 2020 và phân tích nhiệt trọng lượng TGA (tốc độ gia nhiệt 10 °C/phút) kiểm tra diện tích bề mặt và độ bền nhiệt.
• Định lượng hiệu suất phản ứng bằng sắc ký khí GC-FID Shimadzu 2010-Plus với cột SPB-5 dài 30 m sử dụng n-dodecane làm chất chuẩn nội.
• Cấu trúc sản phẩm được giải mã bằng sắc ký khí ghép khối phổ GC-MS Shimadzu QP2010Ultra và phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H/13C NMR trên thiết bị Bruker AV-500 ở tần số 500 MHz.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình thực nghiệm đã ghi nhận bốn phát hiện quan trọng có giá trị khoa học cao:

• Tổng hợp thành công tinh thể MOF Cu2(OBA)2BPY màu xanh lục đậm với độ tinh khiết cao. Giản đồ PXRD của mẫu hoạt hóa xuất hiện pic nhiễu xạ rất sắc nét tại góc 2θ = 8 độ, hoàn toàn trùng khớp với giản đồ mô phỏng lý thuyết từ dữ liệu đơn tinh thể. Cấu trúc vật liệu duy trì độ bền nhiệt ổn định lên đến hơn 250 °C theo kết quả phân tích TGA.
• Xác lập điều kiện tối ưu cho phản ứng tổng hợp β-ketosulfone: sử dụng 10 mol% Cu2(OBA)2BPY trong dung môi chlorobenzene ở nhiệt độ 100 °C trong thời gian 3 giờ dưới khí quyển argon. Sau giai đoạn ghép đôi C-S tạo dẫn xuất enamine, quá trình thủy phân bằng dung dịch HCl 1M ở 80 °C trong 3 giờ cho hiệu suất chuyển hóa β-ketosulfone đạt mức cao từ 85% đến 93%.
• Kiểm chứng tính chất dị thể và khả năng tái sử dụng xuất sắc của Cu2(OBA)2BPY. Thử nghiệm rửa trôi (leaching test) khẳng định khi tách bỏ xúc tác rắn sau 3 giờ phản ứng, dung dịch lọc không tạo thêm sản phẩm khi tiếp tục khuấy nhiệt. Xúc tác sau khi thu hồi bằng ly tâm và rửa sạch bằng DMF/methanol có thể tái sử dụng qua 4 chu kỳ liên tiếp mà hiệu suất chỉ suy giảm nhẹ dưới 4%, giản đồ PXRD và phổ FT-IR của xúc tác sau phản ứng giữ nguyên vẹn cấu trúc ban đầu.
• Phát triển thành công phản ứng đóng vòng tạo dẫn xuất furo[3,2-c]coumarin từ ketoxime ester và 4-hydroxycoumarin với xúc tác muối CuBr2 rẻ tiền, mang lại hiệu suất phân lập ấn tượng từ 70% đến 88% trên phạm vi cơ chất rộng lớn.

Thảo luận kết quả

Hiệu năng xúc tác vượt trội của Cu2(OBA)2BPY bắt nguồn từ mạng lưới không gian ba chiều xốp có các kênh dẫn xoắn ốc, cho phép các phân tử chất phản ứng dễ dàng khuếch tán đến các tâm phối trí Cu(II) chưa bão hòa. Việc ketoxime ester hoạt động như một chất nhận điện tử nội phân tử giúp phản ứng ghép đôi C-S diễn ra trơn tru mà không cần bổ sung các chất oxy hóa ngoài như K2S2O8 hay kim loại độc hại khác.

Khi so sánh với các hệ xúc tác đồng thể trong các công bố trước đây (thường sử dụng muối CuCl2 hoặc phức đồng hòa tan), quy trình sử dụng Cu2(OBA)2BPY loại bỏ hoàn toàn hiện tượng tồn dư ion kim loại nặng trong sản phẩm hữu cơ, giảm hàm lượng vết đồng xuống dưới 1 ppm.

Dữ liệu khảo sát động học và tối ưu hóa phản ứng được thể hiện trực quan thông qua các đồ thị tương quan nhiệt độ (từ 60 °C đến 120 °C) và nồng độ xúc tác (từ 2,5 mol% đến 15 mol%) với hiệu suất thu hồi sản phẩm. Sự ổn định của vật liệu được minh chứng qua các biểu đồ xếp chồng phổ PXRD và FT-IR trước và sau phản ứng, khẳng định các liên kết phối trí Cu-O và Cu-N không bị phá hủy trong môi trường phản ứng hữu cơ.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên các kết quả đạt được, luận văn đưa ra bốn khuyến nghị cụ thể nhằm thúc đẩy ứng dụng công nghệ vào thực tiễn:

• Mở rộng quy mô tổng hợp vật liệu: Nhóm nghiên cứu vật liệu tại các phòng thí nghiệm trọng điểm cần nâng quy mô mẻ tổng hợp Cu2(OBA)2BPY từ mức 0,5 g trong phòng thí nghiệm lên mức 50 - 100 g mỗi mẻ bằng phương pháp nhiệt dung môi có hỗ trợ khuấy cơ học trong vòng 6 đến 12 tháng tới.
• Thiết lập hệ thống phản ứng dòng chảy liên tục (continuous flow reactor): Các kỹ sư công nghệ hóa học cần nghiên cứu cố định xúc tác Cu2(OBA)2BPY vào cột phản ứng dòng chảy nhằm rút ngắn thời gian tiếp xúc xuống dưới 30 phút, nâng công suất tổng hợp β-ketosulfone lên hơn 95% trong giai đoạn 2024 - 2025.
• Mở rộng thư viện cấu trúc hoạt tính sinh học: Bộ phận R&D hóa dược tại các viện nghiên cứu cần ứng dụng quy trình đóng vòng furocoumarin để tổng hợp trên 30 dẫn xuất mới chứa dị vòng coumarin gắn nhóm thế kháng khuẩn, kháng ung thư nhằm thử nghiệm hoạt tính in vitro trong thời gian 18 tháng.
• Chuẩn hóa quy trình kiểm soát kim loại vết: Doanh nghiệp sản xuất hóa dược cần áp dụng quy trình phân tích quang phổ phát xạ nguyên tử plasma cảm ứng (ICP-OES) để định lượng hàm lượng đồng rò rỉ, đảm bảo tiêu chuẩn tinh khiết dược dụng dưới 0,5 ppm trước khi đưa vào sản xuất quy mô công nghiệp.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Công trình luận văn là nguồn tư liệu học thuật và thực tiễn giá trị cho bốn nhóm đối tượng chuyên môn:

• Học viên cao học và nghiên cứu sinh chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa xúc tác và Kỹ thuật Hóa học: Tài liệu cung cấp quy trình chi tiết từ khâu thiết kế, tổng hợp, mô tả đặc trưng vật liệu MOFs đến việc ứng dụng xúc tác dị thể hoạt hóa liên kết C-H/N-O, giúp xây dựng phương pháp luận nghiên cứu thực nghiệm chuẩn mực.
• Các nhà khoa học và chuyên viên R&D tại các công ty dược phẩm: Luận văn cung cấp con đường tổng hợp ngắn gọn, hiệu suất cao để kiến tạo khung sườn β-ketosulfone và furocoumarin – hai cấu trúc then chốt trong nhiều loại thuốc kháng nấm, kháng viêm và ức chế virus không nucleoside.
• Kỹ sư công nghệ hóa chất và nhà sản xuất hóa chất tinh khiết: Nắm bắt giải pháp thay thế xúc tác đồng thể bằng xúc tác dị thể tái sử dụng, giúp cắt giảm hơn 30% chi phí dung môi và xử lý chất thải kim loại trong dây chuyền sản xuất.
• Giảng viên đại học giảng dạy chuyên đề Hóa học xanh và Vật liệu tiên tiến: Sử dụng các số liệu thực nghiệm, cơ chế phản ứng và giản đồ phân tích trong luận văn làm học liệu giảng dạy sinh động cho sinh viên đại học và sau đại học.

Câu hỏi thường gặp

Tại sao liên kết N-O trong ketoxime ester lại dễ bị bẻ gãy trong phản ứng xúc tác?

Liên kết N-O trong ketoxime ester có năng lượng phân ly liên kết chỉ khoảng 57 kcal/mol, yếu hơn nhiều so với các liên kết C-C hay C-O (69-91 kcal/mol). Dưới tác dụng của xúc tác đồng, liên kết này dễ dàng nhận điện tử đơn để tạo thành gốc tự do imino hoạt động hoặc trải qua phản ứng cộng oxy hóa, kích hoạt chu trình phản ứng mà không cần chất oxy hóa phụ trợ.

Xúc tác Cu2(OBA)2BPY mang lại lợi thế gì vượt trội so với các muối đồng truyền thống?

Cu2(OBA)2BPY là khung hữu cơ-kim loại dị thể có cấu trúc 3D xốp và diện tích bề mặt lớn, giúp phân tán đều các tâm xúc tác Cu(II). Khác với muối đồng đồng thể (như CuCl2, Cu(OAc)2) khó thu hồi và gây nhiễm bẩn sản phẩm, Cu2(OBA)2BPY dễ dàng tách ra bằng phương pháp lọc đơn giản và tái sử dụng qua ít nhất 4 chu kỳ với độ suy giảm hoạt tính dưới 4%.

Phản ứng tổng hợp β-ketosulfone trong nghiên cứu trải qua các giai đoạn nào?

Quy trình gồm hai giai đoạn liên tiếp: đầu tiên là phản ứng ghép đôi oxy hóa C-S trực tiếp giữa ketoxime ester và sodium sulfinate dưới sự hiện diện của 10 mol% Cu2(OBA)2BPY ở 100 °C trong 3 giờ để tạo thành trung gian β-sulfonylvinylamine; tiếp theo là bước thủy phân bằng dung dịch axit HCl 1M ở 80 °C trong 3 giờ để thu hồi sản phẩm β-ketosulfone tinh khiết.

Làm thế nào để chứng minh phản ứng diễn ra theo cơ chế xúc tác dị thể thực sự?

Nghiên cứu tiến hành thử nghiệm lọc tách xúc tác nóng (leaching test) sau 3 giờ phản ứng. Khi loại bỏ pha rắn Cu2(OBA)2BPY, phần dung dịch lọc trong suốt được tiếp tục gia nhiệt ở 100 °C trong 3 giờ tiếp theo nhưng không ghi nhận sự gia tăng hiệu suất sản phẩm trên sắc ký khí GC, chứng minh các ion đồng hòa tan trong dung dịch không đóng vai trò xúc tác chính.

Khung cấu trúc furo[3,2-c]coumarin tổng hợp được có tiềm năng ứng dụng gì?

Furo[3,2-c]coumarin là khung dị vòng ngưng tụ xuất hiện phổ biến trong nhiều hợp chất tự nhiên và dược phẩm. Các phân tử mang khung này thể hiện hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn, kháng nấm, chống đông máu, ức chế tế bào ung thư và kháng virus. Phương pháp tổng hợp sử dụng CuBr2 trong luận văn giúp tạo ra các dẫn xuất này với hiệu suất phân lập cao từ 70% đến 88%.

Kết luận

• Luận văn đã tổng hợp thành công vật liệu MOF Cu2(OBA)2BPY dạng tinh thể ba chiều với cấu trúc xốp đặc trưng và độ bền nhiệt cao trên 250 °C.
• Ứng dụng xuất sắc Cu2(OBA)2BPY làm xúc tác dị thể cho phản ứng ghép đôi C-S tổng hợp β-ketosulfone với hiệu suất đạt trên 88%, tái sử dụng ổn định qua 4 chu kỳ phản ứng.
• Phát triển thành công quy trình một nồi xúc tác bởi CuBr2 tổng hợp hiệu quả hệ dị vòng furo[3,2-c]coumarin từ ketoxime ester và 4-hydroxycoumarin với hiệu suất đạt tới 88%.
• Khẳng định vai trò đa năng của ketoxime ester như một hợp chất trung gian và chất oxy hóa nội phân tử theo định hướng phát triển hóa học xanh bền vững.
• Đề xuất lộ trình nghiên cứu tiếp theo nhằm mở rộng quy mô phản ứng dòng chảy liên tục và kiểm nghiệm hoạt tính dược lý chuyên sâu cho các dẫn xuất tổng hợp được.

Hãy ứng dụng ngay quy trình xúc tác dị thể MOF tiên tiến này vào các dự án nghiên cứu hóa dược và tổng hợp hữu cơ của bạn để nâng cao hiệu suất phản ứng và tối ưu hóa chi phí sản xuất xanh!

Trích đoạn nội dung tài liệu

VIETNAM NATIONAL UNIVERSITY - HO CHI MINH CITY BACH KHOA UNIVERSITY --------------- TO ANH TUONG UTILIZATION OF KETOXIME ESTERS AS BUILDING BLOCKS FOR THE SYNTHESIS OF β-KETOSULFONES AND FUROCOUMARINS Major: Chemical Engineering Number: 60.75 MASTER THESIS HO CHI MINH CITY, AUGUST 2018 ` CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA –ĐHQG -HCM Cán bộ hướng dẫn khoa học 1: GS. TS Phan Thanh Sơn Nam Cán bộ chấm nhận xét 1: PGS. Trần Ngọc Quyển Cán bộ chấm nhận xét 2: PGS. Nguyễn Thị Phương Phong Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG Tp.

HCM ngày 04 tháng 08 năm 2018 Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm: 1. Chủ tịch: PGS. Phạm Thành Quân 2. Phản biện 1: PGS.

Trần Ngọc Quyển 3. Phản biện 2: PGS. Nguyễn Thị Phương Phong 4. Ủy viên: PGS.

Nguyễn Đình Thành 5. Lê Vũ Hà Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có). CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA KTHH ii ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA Độc lập – Tự do – Hạnh phúc NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên học viên: Tô Anh Tường MSHV: 1770013 Ngày sinh: 02/07/1994 Nơi sinh: TP.HCM Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học Mã số: 60. Tên đề tài Utilization of ketoxime esters as building blocks for the synthesis of β-ketosulfones and furocoumarins (Sử dụng ketoxime ester làm nguyên liệu để tổng hợp các dẫn xuất β- ketosulfone và furocoumarin) Nhiệm vụ và nội dung: 1.

Khảo sát hoạt tính xúc tác của MOF Cu2(OBA)2BPY cho phản ứng tổng hợp các dẫn xuất β –ketosulfone từ các ketoxime ester. Phát triển phương pháp mới sử dụng ketoxime ester để tổng hợp khung furo[3,2,c]coumarin II. Ngày giao nhiệm vụ: 15/01/2018 III. Ngày hoàn thành nhiệm vụ: 15/06/2018 IV.

Cán bộ hướng dẫn: GS. Phan Thanh Sơn Nam TP.HCM, ngày 16 tháng 06 năm 2018 CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC iii ACKNOWLEDMENTS I would like to thank: Advisor Prof. Phan Thanh Son Nam Co-workers Vo Hoang Yen Nguyen Thai Anh Nguyen Thi Hong Ngoc Nguyen Huynh Thanh Hai Lab members Ha Quang Hiep Duong Ngoc Tan Xuan Nguyen Dang Hieu Le Van Thanh And my family. iv ABSTRACT In this master thesis, I would like to present two new protocols that exploited the potential of reactive ketoxime esters in organic synthesis.

Our studies also overcame some of the remaining limitations of this research field. In the first work, Cu2(OBA)2BPY MOF was successfully synthesized and employed to be an efficient heterogeneous catalyst for the oxidative coupling of ketoxime esters to form β-sulfonylvinylamines, which were then hydrolyzed to obtain β-ketosulfones. The Cu2(OBA)2BPY showed high catalytic activity and could be reused many times without a significant deterioration in the catalytic performance. This work provided a typical example for the promising combination of copper-based MOFs as heterogeneous catalysts and reactive ketoxime esters.

In the second study, a novel copper-catalyzed direct Cα-O bond formation of ketoxime esters followed by cyclization to obtain furo[3,2,c]coumarins was explored. The new approach featured a facile synthesis of wide range of these bicyclic skeletons in good yields form readily available materials and cheap CuBr2 catalyst, addressing the issues of previous methods. v TABLE OF CONTENTS ACKNOWLEDMENTS .v TABLE OF CONTENTS .vi LIST OF ABBREVIATIONS. viii LIST OF SCHEMES .x LIST OF FIGURES.

xiii LIST OF TABLES .xv LIST OF PUBLICATIONS .xvi Chapter 1 - Ketoxime esters as versatile building blocks in organic synthesis. Ketoxime esters under copper catalysis .2 Annulations of oxime esters under copper catalysis .3 α-functionalization of ketoxime esters under copper catalysis .11 Chapter 2 - An efficient access to β-ketosulfones via ketoxime esters .13 Our approach and objectives. 29 Materials and instrumentations .29 Preparation and characterization of Cu2(OBA)2BPY. Results and discussion.

33 Preparation and characterization of Cu2(OBA)2BPY .52 Chapter 3 - A novel pathway to furo[3,2,c]coumarins via ketoxime esters .